血栓形成与血栓栓塞性疾病诊疗规范2023版.docx

《血栓形成与血栓栓塞性疾病诊疗规范2023版.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《血栓形成与血栓栓塞性疾病诊疗规范2023版.docx（12页珍藏版）》请在课桌文档上搜索。

1、血栓形成与血栓栓塞性疾病诊疗规范2023版血栓是血液成分在血管或心脏内膜表面形成的凝块或沉积物。血栓栓塞性疾病指由于先天遗传性或后天获得性原因，导致患者止血和抗血栓机制失衡，引起血凝块阻塞血管的疾病。高凝状态包括一系列引起病理性血栓形成倾向和血栓形成风险的遗传或获得性病变,亦称为前血栓形成状态。血栓并非一种永久的结构，它经历延伸和滋长、溶解、机化、再通和钙化、栓塞不同的病理过程，该组疾病是当今世界上致病、致畸、致死的主要原因。【血栓形成机制】早在1845年德国病理学家VirChoW就提出血栓形成机制三要素学说,即血管壁的损伤，血流的紊乱和血液成分的异常。在此基础上,经过多年的临床和实验研究，并

2、随着近年来分子生物学、免疫学和生物化学的发展，对其发病机制有更丰富的认识。(-)血管壁的损伤引起血管损伤的原因包括机械因素(血液流动产生的切变应力、血管内压力及机械性损伤)；化学物和代谢产物;感染因素(细菌、病毒及内毒素血症的作用)及免疫因素。1 .血管内皮细胞的抗血栓形成作用生成和释放促进血管松弛的物质：主要包括内皮衍生松弛因子(endothe1.ia1.-derivedre1.axingfactor,EDRF)和前列环素1.(prostacyc1.inh,PG1.)0EDRF实质是内皮衍生的一氧化氮(No),它激活血小板鸟昔酸环化酶，使CGMP增加;PGb是内皮细胞磷脂代谢产物，它与血小板

3、膜上相应受体结合,激活腺昔酸环化酶，使CAMP增加。CGMP和CAMP协同可发挥舒张血管及抑制血小板聚集作用。血管内皮细胞结构和功能完整时，血小板对管壁是排斥而被动进入循环的,PG.和NO作为强烈的血管扩张剂在局部起到了对血小板的抑制作用。但在血管损伤处，这些活性物质减少,为血小板的黏附聚集提供了基础。生成和释放抑制血小板黏附和聚集的物质:除EDRF和PG.夕卜，血管内皮细胞上ADP酶能水解血小板诱聚剂ADP,生成AMP和腺昔，后者具有抑制血小板聚集的作用。生成抗凝类物质：血管内皮细胞膜表面结合的大量硫酸乙酰肝素；分泌抗凝血酶(antithrombin,AT);合成分泌凝血酶调节蛋白(thro

4、mbomodu1.in,TM)；产生组织因子途径抑制物(tissuefactorpathwayinhibitor,TFPI)及细胞表面分布蛋白C(ProteinC,PC)受体。上述物质均抑制血栓形成。(4)释放促进纤溶活性的物质：血管内皮细胞合成和分泌组织型纤溶酶原激活剂(tissuep1.asminogenactivator,t-PA)和尿激酶型纤溶酶原激活剂(urokinasetypep1.asminogenactivator,u-PA),完整的血管内皮细胞表面存在t-PA和纤溶酶原受体，两者能促进纤溶活性。(5)血管内皮细胞可摄取或破坏促进血小板聚集的物质，如5-轻色胺。2 .血管壁的促

5、血栓形成作用(1)内皮细胞产生内皮素-Kendothe1.in-1.ET-I):ET-I是目前所知最强烈的缩血管物质。(2)血管内皮细胞合成和分泌黏附分子:包括VOnWi1.1.ebrand因子(VWF),DhV、V型胶原及凝血酶敏感蛋白(thrombospondin,TSP),纤维连接蛋白(fibronec1.in,Fn)OVWF是参与血小板与血管基底膜黏附的主要蛋白。(3) 内皮细胞产生血小板活化因子(P1.ate1.etaCtiVatingfaCtOr,PAF):PAF是迄今所知最强的血小板诱聚剂。(4) 血管内皮细胞表达组织因子(tissuefactor,TF):TF是跨膜糖蛋白，在血

6、管外层的平滑肌细胞、成纤维细胞、星形细胞和树突状细胞可恒定表达，以备止血。而正常情况下，血管内皮细胞、单核细胞、中性粒细胞及巨噬细胞不表达TF活性，在病理因素(缺氯、内毒素、I1.-1、TNF等)作用下，可启动血管内皮细胞和单核细胞TF诱导性表达，导致血液凝固。(5) 血管内皮细胞表达XIXIa活性,并结合活化的X(Xa)加速内皮细胞表面凝血酶原的激活。(6) 血管内皮细胞合成分泌纤溶酶原激活物抑制剂-1(p1.asminogenactivatorinhibitor-1,PAI-1)o血管壁的损伤主要导致其抗栓和促栓机制失衡，如促进血小板的黏附聚集和活化(vWF、Fn、PAF释放增多)；血管壁

7、的痉挛(ET-I增多,PG和EDRF减少)；促凝活性增强(TF表达)；抗凝活性下降;纤溶机制异常。(-)血流的紊乱血液是一种非牛顿流体，即血流缓慢(低切变应力)导致血黏度升高,而黏度升高加重血流缓慢。凝血因子局部的堆积，单核巨噬细胞系统清除作用受限，易形成静脉血栓。当血流速很快(高切变应力)，在血管分叉处易形成湍流，造成血管壁损伤、内皮下胶原的暴露、红细胞内ADP的释放及血小板的活化，易形成动脉血栓。()血液成分的改变1 .血小板的变化血小板膜表面糖蛋白(GP)Ib在血小板静息的状态下即可与VWF结合而发生黏附反应，而血小板聚集必须依靠血小板的活化才能实现,GPHb/BIa的表达是血小板活化的

8、基础。血小板激活方式有三种：释放5-HT或ADP。血小板受ADP刺激后,GPHb/血a的表达;接触产物生成活性（CFPA）和胶原诱导的凝血活性（C1.CA）从血小板膜磷脂成分释放,分别激活因子XII和因子XI,参与凝血反应。依赖于花生四烯酸代谢过程中TXAz的产生。TXAz激活的血小板磷脂酰丝氨酸由膜内向外翻转，形成PF3,启动凝血过程。胶原和凝血酶刺激血小板释放PAF,促进纤维蛋白原和GPDbZHa的结合。活化的血小板胞质中Ca2+浓度升高后，其促凝作用体现在以下几个方面:磷脂酰丝氨酸通过磷脂翻转酶的作用从膜内侧转移到膜表面，与凝血因子X、IXa、Vi1.1.a,V相互作用形成凝血酶原酶,从

9、而启动血小板表面的凝血反应。GPD1.a上的纤维蛋白原受体在静息血小板上是通过凝血酶原上的RGD与凝血酶原结合，在血小板活化时,结合在GPDIa土的凝血酶原迅速被纤维蛋白原取代后，快速形成凝血酶。活化血小板表面存在的效应细胞蛋白酶受体-1（effectorce1.1.proteasereceptor-1）能与FXa结合，参与凝血反应。活化的GPIb可激活FX1.血小板由诱导剂和血流切变应力两个方面引起聚集。诱导剂可分为:弱作用：ADP、儿茶酚胺、血管升压素;中等作用:TXA?;强作用：凝血酶、胶原、PAFo切变应力引起血小板聚集包括以下两种情况:在低切变应力（18mNmm3）下，GPHbZDI

10、a,纤维蛋白原、Ca”参与聚集过程;在高切变应力（108mNmm3）下，除GPHb/U1.a、纤维蛋白原、CaW1.尚有GP1.b和VWF参与。血小板功能亢进是引起血栓形成的常见原因，具体表现在:血小板对诱导剂的敏感性升高；释放反应增强（TXA2,PF4,P-TG的作用）；血小板抗纤溶活性增强（血小板合成释放PAI-1,TGFP加强内皮细胞合成PAI-Do凡是血管内皮损伤、血流切变应力改变、某些药物和各种疾病（S1.E、TTP、DIC.HUS和冠心病等）都可导致血小板活化而形成血栓。血小板膜糖蛋白基因变异与血栓形成也有一定的关系,GP基因的P1.“多态性与血栓形成之间相关;GP/o基因的a2多

11、态性及GPJba的Ko多态性、可变数目串联重复序列（VNTR）.Kozak多态性均与血栓形成有关。2 .凝血因子异常研究表明，纤维蛋白原增加（肥胖、糖尿病、高脂血症等）、因子施活性增高（吸烟、口服避孕药、饮酒）是动脉粥样硬化血栓形成的两大独立危险因素。纤维蛋白原及因子Vn结构异常,手术和创伤使凝血因子vn、ix、X升高均有利于血栓形成。先天性凝血因子v、Vm增高患者常伴有自发性血栓形成倾向。3 .抗凝系统减弱先天性AT减少或缺乏、获得性AT消耗过多、蛋白C和S缺乏症以及肝素辅因子n（HC-2）缺乏，均有利于血栓形成。4 .纤溶活性过低先天性因子XH缺乏症导致患者纤维蛋白溶解系统的内激活途径缺陷

12、;广泛的内皮细胞损伤导致1.PA释放耗竭;大手术和严重创伤时纤溶抑制物（a?巨球蛋白）增多；异常纤维蛋白原对凝血酶反应差，形成纤维蛋白缓慢，但形成的异常纤维蛋白对纤溶酶不敏感等因素均易造成血栓性疾病。5-白细胞因素白细胞在正常情况下对血管内皮黏附作用轻微，在病理情况下明显增加。粒细胞和单核细胞表面都有黏附受体，可增加白细胞对内皮的黏附作用，黏附后又释放一系列血管毒性物质（如中性弹力酶、白三烯、氧化物质、I1.1、TNF.胶原酶等），降低了内皮细胞抗栓功能;病理情况下单核细胞表面可诱导性表达TF,启动凝血反应。急性早幼粒细胞白血病，病态的早幼粒细胞释放促凝物质，诱发DICo1 .副凝现象指体内非

13、凝血酶依赖性的类纤维蛋白沉积过程。在体内血流较快部位，虽然有凝血酶的产生及纤维蛋白单体的形成,但由于稀释作用,纤维蛋白稳定因子浓度较低,纤维蛋白单体可与纤维蛋白原或纤维蛋白较大的降解产物形成可溶性纤维蛋白单体复合物。这些复合物可以被单核巨噬细胞系统吞噬，在微循环中沉淀下来。P%、中性粒细胞释放的某些蛋白质均可使纤维蛋白单体从可溶性纤维蛋白单体复合物中解离出来，并通过氢键而聚合沉淀,形成微血栓。【分类】血栓的主要构成为血小板、白细胞、红细胞和纤维蛋白。按性质与组成可分六类:血小板血栓、白色血栓、红色血栓、混合性血栓、微血栓、感染性血栓。仅以血小板聚集而成的栓子常发生于微血管;血小板栓子伴有纤维蛋

14、白构成白色血栓,见于动脉粥样硬化斑块;红色血栓多发生于静脉,局部血流缓慢为先决条件;混吞血栓最常见，包含所有四种成分，可见于动脉、静脉，或心脏部位;微血栓有紧密的纤维蛋白束组成，主要见于DIC感染性血栓以内皮损伤为基础，血栓中有白细胞或细菌的聚集。临床上将血栓分为动脉血栓、静脉血栓、动静脉血栓和微血管血栓，一般而言，血小板活化是动脉血栓形成的基础，凝血-抗凝异常/血流缓慢易造成静脉血栓。血栓形成的过程基本可以分两个阶段，一为血栓形成前状态（高凝状态）和血栓形成初期，二为血栓形成期。后者造成脏器缺血坏死,临床表现突出，诊断较容易；而前者有血栓形成倾向或血栓尚不足以影响脏器血液供应，临床表现轻微,

15、诊断困难。因此,预示血栓形成前的高凝状态实验诊断尤为重要。（一）实验室检查血栓性疾病常用实验诊断项目见扩展阅读16-7-14-2。血栓性血浆D二聚体作为交联纤维蛋白的特异性降解产物之一，是继发性纤溶特有的代谢产物。目前临床上使用的D二聚体检测方法局限于低特异性和低阳性预测值，对可疑的静脉血栓形成有很大的局限性，通常对急性深静脉血栓形成灵敏度较高,E1.ISA法D二聚体500g1.有重要的参考价值;而D二聚体g(kgmin)的速率维持滴注，维持持续36小时。(-)抗凝治疗1 .肝素广泛的抗凝活性是通过与AT的结合，放大AT的作用而实现，对凝血酶的抑制作用强，同时抗Xa、XBa,并具有t-PA释放

16、效应,其适应证主要为预防和治疗各种动静脉血栓栓塞性疾病、D1.C及血栓前期的高凝状态;急性缺血性脑血管综合征、心绞痛及周围血管疾病。一般分三种剂量:小剂量,24小时成人用量为6OOO-12OOOU,每812小时分次应用，不必血液学监测。多用于冠心病心绞痛、高凝状态及预防性给药。中剂量,24小时总量为20OOOU左右，持续静脉滴注或每46小时分次给药，适用于血栓栓塞性疾病和DICO大剂量，比中剂量增加一倍左右，需监测凝血功能，以ApTT延长不超过正常的1.5-2.5倍为宜，此时兼顾了良好的抗凝效果和较少的出血风险，适用于肺栓塞。肝素的疗程一般不超过10天。肝素无效时应考虑以下原因:病因未去除。大

17、量血栓已形成如DIC晚期。血中AT.HC-H缺乏或耗竭。严重酸中毒、缺氧时肝素灭活。大量血小板破坏释出PF4和TSP拮抗肝素的作用;肝素主要副作用是出血、血小板减少、过敏反应,长期用药可引起注射部位皮肤坏死和骨质疏松。肝素所致的血小板减少症发生率约5%,轻型为肝素对血小板的直接作用所致,用药24天内发生,停用后很快恢复;重型因肝素依赖性抗血小板抗体所致，初用者4-15天内发生，再次用药在29天出现，常伴有血栓栓塞和出血，预后不佳。2 .低分子量肝素（1.MWH）指分子量低于12000的肝素，其特点有:通过AT抑制Xa的作用较强,无t-PA释放效应，所以临床出血倾向较小;皮下注射吸收完全，生物利

18、用度高，半寿期较长（约4小时），抗血栓能力强;与PF的亲和力低而不发生中和反应。其适用于不稳定心绞痛、急性脑梗死、DIC.血液透析及防治深部静脉血栓和肺栓塞。3 .磺达肝素为完全人工合成的戊糖，其设计基础是普通肝素和低分子肝素均包含的天然戊糖结构,通过结构改良，加速Xa复合物的形成，导致Xa的快速抑制。与1.MWH相比，磺达肝素半衰期更长（约17小时），生物利用度100%,无肝素诱导血小板减少/血栓形成作用。ACCP2008年推出的静脉血栓防治指南和欧洲心脏病协会2008年推出的急性肺栓塞诊治指南均将该药列为A类推荐药物。预防用药25吨,每日1次;治疗剂量75mg,每日1次。由于其通过肾脏代谢

19、，当内生肌酹清除率GOmVmin时慎用,30m1.min时禁用。4 .维生素K拮抗剂主要是香豆素类衍生物和苗二酮衍生物。前者包括华法林（节丙酮香豆素）、双香豆素、新抗凝等，其中华法林应用最广，该类药物抑制维生素K还原酶的活性而影响维生素K的再利用，在体内影响n、vn、ix、X因子的竣基化而起抗凝作用；后者在结构上类似维生素K,起竞争性拮抗作用。M服抗凝药优点是口服有效，作用时间长，但奏效慢,不易控制，多数用于预防。华法林的首剂剂量为7510mgd,5天后可获得稳定的抗凝作用，其后，以每天2.5-5md,使INR维持在2.03O左右。鉴于抗凝因子PC、PS亦为维生素K依赖，且华法林对PC、PS的

20、影响先于凝血因子，所以华法林治疗早期可能有血栓形成倾向，应合用肝素35天，以起到抗凝效应。口服抗凝剂的主要副作用是出血，可补充维生素K”必要时输注凝血酶原复合物或新鲜血浆;偶有皮肤坏死和胆汁滞留性黄疸。使口服抗凝药的敏感性增高的因素:老年人;肝功能损害;发热、甲状腺功能亢进;服用广谱抗生素、磺胺药、眄I嗥美辛、保泰松、水杨酸、氯唾、西咪替丁、别瞟醇、奎尼丁、利血平、甲状腺素、胰高糖素、磺毗酮等。以下原因可影响该药的疗效:肠道吸收差;黏液性水肿;服用巴比妥类、肾上腺皮质激素、雌激素、灰黄霉素、利福平、苯妥英钠等。口服抗凝剂主要用于高凝状态、心脏换瓣术后、房颤、急性心肌梗死、深静脉血栓形成、大手术

21、或分娩后等情况。在维生素K依赖凝血因子中,F皿半衰期最短，口服抗凝剂最先影响FVH水平,可用反映外源性凝血过程的PT、INR作为观察指标,预防性抗凝要求INR在1.5-2.5,治疗性抗凝INR为2.53.505 .新型抗凝药物(1)直接的凝血酶抑制剂:包括水蛭素类和非水蛭素类，前者无论天然或基因重组,均较肝素类药物有更高的性和有效性，尤其已被FDA批准应用于肾衰竭患者;后者主要为阿加曲班和达比加群酯。阿加曲班是合成的左旋精氨酸的衍生物，适用于严重肾功能不去和Hrr的抗凝治疗；达比加群酯口服吸收，不需要INR监测,适用于Hrr患者,2008年达比加群酷被欧盟批准用于静脉血栓的预防和治疗，同年在骨

22、关节大手术的血栓预防中，又获得加拿大的批准。该药80%以原型经肾脏排泄，所以严重肾功能不全患者禁用。Xa直接抑制剂:利伐沙班是第一个口服的Xa拮抗齐J,对Xa作用具有高度选择性，是其他凝血因子的IOooO倍，不需要辅因子，任何患者均可口服固定剂量而不需要监测，常规预防剂量IOmg,每日1次;治疗剂量2030mpd,一般维持312牛月。一般而言，重大的静脉血栓和/或肺栓塞发生后，抗凝治疗疗程至少持续6个月，此后应结合出血并发症的风险加以权衡。先天性易栓症者已有过两次血栓形成事件发生的，应终生接受预防治疗;反复发生血栓形成者,即使未检出病因,也应坚持无限期终生抗凝。先天性易栓症的长期处理见扩展阅读

23、16-7146。先天性(三)溶栓治疗目前已广泛应用于治疗急性心肌梗死、肺栓塞、深静脉血栓形成、外周动脉血栓形成等。1 第一代溶栓药物(1)链激酶(SK)：由0溶血性链球菌产生提取的一种单链蛋白，有间接的纤溶酶原激活作用，形成纤溶酶。由于SK为细菌产物，在治疗后8-9天，产生大量抗SK抗体并在体内维持4-6个月，因此部分患者接受治疗后出现血压下降或皮肤潮红等过敏现象，故主张先注射少量链激酶以观察反应并中和部分抗体，然后用足够剂量静脉滴注。急性心肌梗死以150万U静脉滴注60-90分钟；肺栓塞和新鲜静脉血栓形成，先大剂量25万U静脉滴注20分钟，继以每小时10万U速度静脉滴注24-72小时；急性四

24、肢缺血症状经动脉导管在血栓附近以每小时500OU的速度滴注，直至好转。尿激酶(UK)：由尿中提取或组织培养人肾细胞制成，直接的纤溶酶原激活剂,体内半寿期约15分钟,无抗原性及过敏反应，一半被肾脏清除，其余由肝脏分解。临床应用参考剂量:急性心肌梗死为200万300万U：肺栓塞和新鲜深静脉血栓,15万30万U在1224小时内滴注;急性四肢端缺血。可用导管介入血栓局部，每小时滴注37万75万U,后根据纤维蛋白原含量加以调整。2 .第二代溶栓药物重组组织纤溶酶原激活物(rt-PA)：t-PA于血管内皮细胞中合成,在组织器官中以子宫、卵巢、前列腺、淋巴结、肺脏含量最为丰富。rt-PA来源于黑色素瘤培养液

25、中大肠埃希菌DNA重组，选择性激活血凝块纤溶酶原,半寿期68分钟，应持续静脉滴注34小时。该药无抗原性及过敏反应，大剂量应用可出现低纤维蛋白原血症，全疗程总量应低于Ioomg。据报道,rt-PA与肝素或阿司匹林联用疗效优于单用。重组单链尿激酶(rscu-PA):有血、尿或条件培养液中提取，半衰期很短,只能静脉滴注，价格昂贵，目前仅小规模临床应用。乙酰化纤溶酶原-链激酶复合物(APSAC)：是一种经CDNA重组技术制成的链激酶-纤溶酶原复合物的改良型溶栓剂,其本质为选择性长效SK制剂，半衰期长，可一次性静脉推注给药，可提高纤溶效果的选择性，缺点是可引起过敏反应和被抗体中和活性。治疗急性心肌梗死的推荐剂量为30mg,在5分钟内一次推注。3 .第三代溶栓药物是正在开发中的新型药物，目的是提高选择性溶栓效果和延长天然型溶栓药物的半衰期以减少药物的剂量。包括改造自然型t-PA的分子结构，组建嵌合型QPA和SCU-PA)溶栓剂，单抗导向溶栓剂，葡激酶的开发等。(四)外科手术、介入治疗对于股静脉切开手术取栓、腔静脉介入下导管接触性溶栓和机械性消栓，需严格掌握适应证和禁忌证，关于临时或永久性腔静脉滤器植入治疗，更应充分评估远期并发症的风险，采取慎之又慎的态度。