阿兹夫定片（捷倍安）说明书.docx

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1、阿兹夫定片捷倍安Azvudine Tab1.ets Azifuding Pian阿兹夫定片（捷倍安）说明书【通用名称】【商品名称】【英文名称】【汉语拼音】【成份】本品主要成份为阿兹夫定。化学名称：1-（4-叠氮-2-脱氧,2叙-B-D-吠喃核糖基）胞畸咤化学结构式：分子式:C9HnFN6O4分子量：286.22【性状】本品为白色或类白色片。【适应症】与核昔逆转录酶抑制剂及非核昔逆转录酶抑制剂联用，用于治疗高病毒载量（HIV-IRNA2100000copies/m1.）的成年HIV1感染患者。【规格】（1）Img（2）3mg【用法用量】HIV-I感染患者的初始治疗应由有治疗HIV感染经验的医师进

2、行。为确保给药剂量，片剂应整片吞服，不可碾碎。本品推荐剂量为成年患者每次3mg,每日1次，于睡前空腹口服。【不良反应】本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由阿兹夫定片引起的不良反应的发生率。由于各临床试验开展条件不同，因此不同试验中的不良反应发生率无法相互进行比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。在本品的I、H期临床开发项目中一共有295名受试者（244名HIV感染受试者和51名健康受试者）至少接受了1个剂量的阿兹夫定治疗或给药。研究结果提示，阿兹夫定片在HIV感染者中1.mg5mg单次给药是安全耐受的，出现的不良反应均为轻度，主要表现为发热、头晕、恶心、腹泻等，且均为目前已上市

3、同类抗HIV药物已报道的不良反应，经过药物对症治疗或不经治疗均能恢复正常。本品安全性数据主要来自于一项在未接受过抗H1.V病毒治疗的感染者中进行的关键性I1.期临床研究，对比阿兹夫定2mg3mg4mg每日一次与拉米夫定（3TC）,四者分别联合固定剂量富马酸替诺福韦二毗吠酯（TDF）+依非韦伦（EFV）疗法。给药48周期间，发生的不良反应均为已上市抗H1.V药物常见不良反应，主要为头晕、丙氨酸氨基转移酶升高、Y-谷氨酰转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高，严重程度主要为12级，阿兹夫定各组间不良反应发生率与对照组3TC相近。在与研究药物相关的不良事件中，按首选术语水平分类，阿兹夫定2mg组、阿兹

4、夫定3mg组、阿兹夫定4mg组、3TC组中发生率最高的不良反应均为头晕（38.1%、59.5%、51.2%、53.5%）,其他常见的不良反应为丙氨酸氨基转移酶升高（35.7%、23.8%、41.9%、25.6%）、Y谷氨酰转移酶升高（14.3%、11.9%、32.6%、9.3%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（16.7%、11.9%、20.9%、14.0%）、血尿酸升高（14.3%、11.9%、16.3%14.0%）阿兹夫定三个剂量组中阿兹夫定3mg组头晕的不良反应发生率略高于3TC组，其他常见不良反应发生率略低于3TC组或与之相近。各组间不良反应发生率相近，没有明显差异。整个研究中无与阿兹夫定相

5、关的SAE,无死亡病例。发生率25%的不良反应按系统器官分类（SC）C）和首选术语（PT）汇总见表。表1发生率25%不良反应按照系统甥官分类（SOC）和首选术语（PT）汇总系统器官分类（SOe）首选术语（PT）2mg(N=42)n(%)3mg(N=43)n(%)4mg(N=42)n(%)3TC(N=43)n(%)各类检查27(64.3)27(64.3)34(79.1)27(62.8)丙氨酸氨基转移酹升高15(35.7)10(23.8)18(41.9)11(25.6)谷氨酰转移酶升高6(14.3)5(11.9)14(32.6)4(9.3)天门冬氨酸氨基转移防升高7(16.7)5(11.9)9(2

6、0.9)6(14.0)血尿酸升高6(14.3)5(11.9)7(16.3)6(14.0)血磷降低7(16.7)4(9.5)5(11.6)6(14.0)血乳酸升高8(19.0)3(7.1)7(16.3)4(9.3)低密度脂蛋白升高5(.9)4(9.5)3(7.0)3(7.0)血胆固醉升高3(7.1)4(9.5)3(7.0)2(4.7)血廿油三酯升高5(11.9)2(4.8)3(7-0)2(4.7)血肌酸磷酸激筋MB升高1(2.4)4(9.5)2(4.7)1(23)血碱性磷酸解升高O(O)5(11.9)3(7.0)0(0)血葡萄糖升高2(4.8)0(0)2(4.7)3(7.0)淀粉酶升高O(O)0

7、(0)2(4.7)3(7.0)血钾降低O(O)3(7.1)0(0)2(4.7)各类神经系统疾病17(40.5)26(61.9)22(51.2)24(55.8)头晕16(38.1)25(59.5)22(51.2)23(53.5)头痛4(9.5)0(0)2(4.7)3(7-0)胃肠系统疾病8(19.0)11(26.2)7(16.3)6(14.0)恶心4(9.5)4(9.5)3(7.0)3(7.0)腹泻4(9.5)1(24)1(23)1(2.3)呕吐0(0)5(11.9)2(4.7)0(0)皮肤及皮下组织类疾病8(19.0)9(21.4)4(9.3)10(23.3)皮疹5(11.9)2(4.8)0(

8、0)1(2.3)药疹1(2.4)4(9.5)1(2.3)2(4.7)全身性疾病及给药部位各种反应8(19.0)59)6(14.0)6(14.0)发热4(9.5)3(7.1)1(23)4(9.3)乏力4(9.5)1(24)5(11.6)2(4.7)精神病类5(.9)5(11.9)7(16.3)4(9.3)异常做梦1(2.4)2(4.8)4(9.3)3(7.0)失眠1(2.4)3(7.1)0(0)2(4.7)感染及侵染类疾病5(11.9)5(11.9)5(11.6)4(9.3)鼻咽炎5(11.9)3(7.1)2(4.7)3(7.0)呼吸系统、脚及纵隔疾病1(2.4)6(14.3)2(4.7)4(9

9、.3)耳及迷路类疾病2(4.8)1(2.4)1(23)3(7.0)眩晕1(2.4)0(0)0(0)3(7.0)神经系统疾病：本品关键性I1.期临床研究中，推荐剂量（3Omg）水平有25例（59.5%）患者发生头晕，研究中个别受试者出现头痛、困倦、嗜睡、记忆受损等不良反应，主要表现为12级，仅1例3级头晕不良反应，未发生4级神经系统不良反应。肝功能异常：本品关键性I1.期临床研究中，服用阿兹夫定后出现可能兼有肝异常的不良反应，推荐剂量（3Omg）水平有10例（23.8%）患者发生丙氨酸氨基转移前升高、5例（11.9%）患者发生Y谷氨酰转移酶升高、5例（11.9%）患者发生天门冬氨酸氨基转移酶升高

10、。肝功能异常不良反应主要为12级，仅1例3级肝功能异常不良反应，未发生4级肝功能异常不良反应。肾功能异常：在临床研究中，个别受试者出现血尿酸升高、血磷降低、血钾降低、血钠升高、钙离子减少、尿蛋白检出、蛋白尿、夜尿症等肾脏系统相关不良反应，主要表现为12级，仅1例3级不良反应（血磷降低），未发生4级肾功能异常不良反应。胃肠系统疾病：在临床研究中，服用阿兹夫定后个别受试者发生恶心、呕吐、腹泻、腹胀、腹部不适、腹痛、排便频率增加、消化不良等胃肠系统不良反应，均为级，未发生3、4级胃肠系统疾病不良反应。血液学参数异常：在临床研究中，服用阿兹夫定后，极个别受试者出现白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、血

11、小板计数降低、淋巴细胞计数降低等不良反应，均为12级，未发生3、4级血液学参数异常不良反应。血乳酸升高：在H期临床研究中，个别受试者血乳酸升高，均为1级，提示阿兹夫定可能有潜在的轻度血乳酸升高风险。【禁忌】对阿兹夫定或制剂中其他任何成份过敏者禁用。【注意事项】1、不应单独使用本品进行抗H1.V的治疗。2、接受本品或任何其他抗逆转录酶治疗的患者可能会继续发生机会性感染和其他HIV感染并发症，因此，应由有治疗相关疾病经验的医师对患者进行密切临床观察。对于CD4+T细胞计数V200个1.的患者，多并发严重的机会性感染，可能大量应用不同机制类别的抗感染药物，但目前本品与抗感染类药物的药物相互作用研究尚

12、不充分，此类患者建议慎用。3、目前的抗逆转录病毒治疗，包括本品，未获得证明能够预防HIV经性接触或血源污染传播的危险。应继续给予适当的预防。4、患有如下疾病的患者应慎用本品，建议在临床医师指导下使用：肝功能损伤患者：尚未在肝功能损伤患者中对阿兹夫定进行研究。临床研究时排除了肝功能检查异常（谷丙转氨酶和/或谷草转氨酶超过正常值上限3倍，或总胆红素超过正常值上限的2倍）的患者。中重度肝功能损伤患者应慎用阿兹夫定治疗。肾功能损伤患者：尚未在肾功能损伤患者或进行血液透析的患者中研究阿兹夫定。临床研究排除了肾功能不全（肾小球滤过率70m1.min,或肌酎超过正常值上限）的患者，中重度肾功能损伤患者应慎用

13、阿兹夫定治疗。胰腺炎：同类产品曾报告发生过胰腺炎，但尚未明确这些病例是因抗反转录病毒治疗的缘故，还是由于潜在的HIV疾病所致。曾患有胰腺炎的患者应慎用阿兹夫定治疗。合并病毒性肝炎：目前本品尚未对H1.V合并HBV或HCV感染的患者进行研究。同类产品研究提示，在有慢性乙型肝炎或丙型肝炎合并感染并使用联合抗反转录病毒治疗的患者中，发生严重的和可能致死性的肝脏不良事件的危险性升高。如果乙型肝炎或丙型肝炎的患者合并使用抗反转录病毒治疗，应查阅这些药品的相关产品信息。同时应考虑定期检查肝功能和监测HBV复制的标志物，避免用药变化可能导致的肝炎急剧恶化。其他：临床研究中，对患有严重机会性感染或机会性肿瘤、

14、较严重慢性病、代谢性疾病(如糖尿病)、神经及精神疾病等患者进行了排除，尚无相关人群使用阿兹夫定的安全性结果，此类患者临床中应谨慎使用，以免病情加重。5、对驾车和机械操作能力的影响：目前尚未研究阿兹夫定对驾车和机械操作能力的影响【孕妇及哺乳期妇女用药】尚未进行本品对孕妇及哺乳期妇女用药的研究。【儿童用药】尚未进行本品对儿童用药的研究。【老年用药】尚未进行本品对老年患者用药的研究。【药物相互作用】本品与富马酸替诺福韦二哦吠酯片(TDF)联合用药，TDF稳态下Cmax和AUC分别降低18%、6%,无显著影响，无需调整TDF的用量；阿兹夫定稳态下CmaX为单独给药的90%,AUC为单独给药的286%显

15、著增加阿兹夫定的体内暴露程度，结合I1.期临床试验数据，阿兹夫定片的给药剂量不影响临床疗效。本品与依非韦仑片(EFV)联合用药，阿兹夫定稳态下CmaX、AUC分别为单独给药的177%、189%,EFV显著提高阿兹夫定在体内的暴露程度，结合I1.期临床试验数据，阿兹夫定片的给药剂量不影响临床疗效。因临床试验样本较少，无法判断阿兹夫定对依非韦仑的药代动力学影响。【药物过量】目前对此尚无相关的研究，如果发生了药物过量，要对患者进行监护，并按要求给予常规的支持性治疗。【临床试验】阿兹夫定关键性I1.期临床研究中，采用阿兹夫定234mg+EFV+TDF或3TC300mg+EFV+TDFM172例未接受过

16、抗H1.V病毒治疗且基线HIVJRNA水平21000COPieS/m1.的HMI感染者进行了48周的治疗，各个试验组的受试者于睡前空腹口服药物，每日一次，所有受试者自我报告阿兹夫定用药依从性均在90%120%范围内。主要终点指标为治疗48周后HIV-IRNAV50CoPieS/m1.的受试者比例，符合方案集(PPS)阿兹夫定2mg组、阿兹夫定3mg组、阿兹夫定4mg组和3TC组结果分别为97.2%、Io0%、IO0%和97.5%o经卡方分析各组之间无显著统计学差异(P0.05),各个治疗组均体现出快速良好的病毒学抑制效果，但在COX回归模型中，阿兹夫定3mg组相比对照3TC组在达到终点事件(H

17、IV-IRNAV50CoPieS/m1.)的趋势更高。同时，对治疗后HIV-IRNA50copiesm1.的受试者比例进行历时性分析，治疗12、24周时，HIV-IRNA50COPieS/m1.受试者百分率阿兹夫定3mg略高于阿兹夫定2mg组、阿兹夫定4mg组和3TC组，且阿兹夫定2mg组与阿兹夫定3mg组比较差异有统计学意义(P0.05)。阿兹夫定三个剂量组中阿兹夫定3mg组的HIV-IRNA下降速度较其他组相对较快。()siOO vz.x时间(Wk)图1治疗后HIV-IRNA人外周血单个核细胞）评估阿兹夫定的体外抗HIV活性，结果显示阿兹夫定具有体外抗H1.V-I活性。毒理研究遗传毒性：阿

18、兹夫定AmeS试验、体外中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验和小鼠体内骨髓细胞微核试验结果均为阳性。生殖毒性：大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，经口给予阿兹夫定0.5、1.5、5.0mgkg天，5.0mgkg剂量下可引起孕鼠卵巢重量降低，吸收胎数、总丢失数（率）、着床后丢失率升高。雄鼠生育力的未见不良反应剂量（NoAE1.）为5.0mg/kg（以mgm2计，约相当于临床推荐剂量的16倍），雌鼠生育力及胚胎发育的NoAE1.为1.5mg/kg（以mgm2计，约相当于临床推荐剂量的4.8倍）。大鼠胚胎胎仔发育毒性试验中，大鼠妊娠第615天经口给予阿兹夫定，1.5和5.0mg/kg剂量下可引起吸收胎数、着

19、床后丢失率及总丢失率升高，胎仔体重、身长降低；5.0mg/kg剂量下可引起胎仔骨骼发育迟缓；未见致畸作用。大鼠胚胎-胎仔发育的NOAE1.为0.5mgkg（以AUC计，约相当于临床推荐剂量的243倍）。兔胚胎胎仔发育毒性试验中，兔妊娠第618天经口给予阿兹夫定，3.0mgkg剂量下产生母体毒性，包括妊娠后期体重及增重、摄食量降低，子宫、卵巢重量和/或系数，并产生胚胎及胎仔发育毒性，包括早期吸收胎和吸收胎总数、着床后丢失率和总丢失率升高，黄体数、活胎数降低，胎仔重量和身长降低，骨骼畸形率升高。兔母体和胚胎及胎仔发育的NoAE1.为1.omgkg（以AUC计，约相当于临床推荐剂量的135倍）。围产

20、期生殖毒性试验中，大鼠从妊娠第15天至分娩后第21天经口给予阿兹夫定，5.0mg/kg剂量下可致母体死亡，母体毒性包括体重、摄食量、子宫重量/系数降低，吸收胎、死胎数升高，FI子代体重、哺育成活率、阴道张开及阴茎龟头包皮裂开时间延长，翻正反射及悬崖回避阳性率及学习能力降低；1.5mg/kg剂量下母体体重、摄食量、子宫重量/系数降低，子代离乳前体重降低。母体和子代大鼠的NoAE1.分别为0.5和1.5mgkg（以AUC计，约相当于临床推荐剂量的252倍和475倍）。该试验中测定了大鼠乳汁中的药物浓度，结果显示：阿兹夫定可通过血乳屏障，经乳汁排出。【药代动力学】吸收：HIV感染患者连续7天口服阿兹

21、夫定片，2mg（BID）组达峰时间TmaX为1.19-1.94h,峰浓度（CmaX）为1.95-2.17ngm1.-1,消除半衰期t1./2为7.43-9.69h0多次给药后末次AUCo12h首次AC0-12h比值为249.55159.78%,说明在本给药方案下，HIV感染者体内阿兹夫定有一定蓄积。4mg（QD）组达峰时间TmaX为0.94-1.66h,峰浓度（Cmax）为4.41-3.48ngm1.-1,消除半衰期t1./2为9.28-11.42ho多次给药后末次AUeO24h首次AUCO-24h比值为116.4322.0%,说明在本给药方案下，H1.V感染者体内阿兹夫定基本无蓄积。SD大鼠

22、单次灌胃阿兹夫定0.26、0.52和1.04mgkg后，雌性大鼠血浆中药物的消除半衰期t1.2z为4.507.00h,达峰时间为1.50250h,Cmax和AUCo-t均随剂量增加而增加，基本符合线性动力学特征；雄性大鼠血浆中药物的消除半衰期t1.2z为2.43314h,达峰时间为1.67-2.67h,CmaX和AUeO-t均随剂量增加而增加，基本符合线性动力学特征。SD大鼠经口灌胃阿兹夫定绝对生物利用度为82.49%-90.14%o雌雄大鼠经口灌胃阿兹夫定，药代动力学参数t1.2z.CmaX和AUCO有一定差异。BeagIe犬单次灌胃阿兹夫定0.05、0.1、0.2mg/kg后，消除半衰期t

23、1.2z为3.61-4.92h,达峰时间为0.67-0.83h,药代动力学过程符合线性动力学特征，雌雄无差异。分布：大鼠单次灌胃阿兹夫定后，胸腺分布最多、脾脏其次。在心、肝、肺等其他组织分布较少。阿兹夫定与人、犬及大鼠血浆蛋白结合程度较低。排泄：大鼠单次灌胃阿兹夫定后主要以原形通过肾脏排泄。HIV感染者单次空腹口服阿兹夫定后012h排泄量占总排泄量0-24h的70%以上。随着给药剂量增加，尿中阿兹夫定总排泄量增加。单次口服2mg和5mg阿兹夫定片后，对药代动力学参数及尿排泄率进行性别t检验，结果在同一剂量组内，男女性别无统计学差异。【贮藏】不超过30C密闭保存。【包装】口服固体药用高密度聚乙烯瓶；35片/瓶。【有效期】12个月【执行标准】YBHO9612021【批准文号】【上市许可持有人】名称：河南真实生物科技有限公司【生产企业】企业名称：北京协和药厂