2023原发性醛固酮增多症：诊断和治疗（全文）.docx

《2023原发性醛固酮增多症：诊断和治疗（全文）.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2023原发性醛固酮增多症：诊断和治疗（全文）.docx（36页珍藏版）》请在课桌文档上搜索。

1、2023原发性醛固酮增多症：诊断和治疗（全文）疾病概述原发性醛固酮增多症是继发性高血压的常见原因，与心血管疾病并发症发生率过高有关。原发性醛固酮增多症诊断不足，因为多数没有特异的、易识别的特征，临床医生对该病认识不足。诊断检查是一个多步骤过程，包括：筛查、确诊/试验区分单侧和双侧形式以进行治疗管理。肾上腺静脉采血（AVS）是可靠的亚型识别的关键，但在具有特定特征的患者中可绕过该方法。对于单侧疾病，手术提供治愈可能性，完全腹腔镜单侧肾上腺切除术是多数指南推荐的治疗选择。双侧型主要采用盐皮质激素受体拮抗剂治疗。治疗目的是使血压和醛固酮分泌过多恢复正常（或阻断醛固酮的作用）,主要目标是减少相关合并症

2、，提高生活质量和降低死亡率。原发性醛固酮增多症的及时诊断和靶向治疗策略的使用可减轻醛固酮特异性靶器官损害，合理的患者管理可以优化结局。原发性醛固酮增多症是由单侧产生醛固酮的腺瘤或双侧肾上腺增生引起的一种二元分类疾病，而分子组织病理学的进展对原发性醛固酮增多症的传统概念提出挑战。在大多数腺瘤中，体细胞突变驱动自主醛固酮生成。在醛固酮生成腺瘤附近的结节性病变和双侧疾病患者中已发现许多相同的突变。此外，种系突变引起罕见的家族性醛固酮增多症(家族性醛固酮增多症1-4型)。对家族性醛固酮增多症疑似病例的遗传形式进行遗传检测，可避免对阳性患者进行繁琐的诊断检查。肾素-血管紧张素-醛固酮系统简介及概述动脉性

3、高血压是导致早发死亡的主要原因，影响全球超过14亿成年人Circu1.ation2016;134:441-50高血压导致7.0%的全球残疾调整生命年(disabi1.ity-adjusted1.ife-years)1.ancet2012;380:2224-60o肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)对血浆钠浓度、血容量和平均动脉血压的稳态至关重要。RAAS是一个分层级联反应体系(图1A):从肾的肾小球旁细胞产生肾素开始。肾灌注减少、肾小管钠浓度低以及中枢1.肾上腺素能受体介导的交感神经系统激活刺激肾素释放。肾素通过将血管紧张素原转化为血管紧张素I来调节RAAS的限速步骤血管紧张素I被肺和肾内

4、皮中的血管紧张素I转化酶激活形成血管紧张素II（血管力口压八的VaSoPreSSOroctapeptide血管紧张素II触发肾上腺皮质外区(球状带)醛固酮的释放，并作用于肾单位，增加钠和水的重吸收。RAAS抑制是血压管理的基石,其中血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARBS)和盐皮质激素受体拮抗剂在RAAS级联的不同水平上阻断RAASCircRes2015;116:960-75o原发性醛固酮增多症最早由JerOmeConn在1954年描述)J1.abC1.inMed1955;45:3-17,是由于不依赖于肾素和血管紧张素II的醛固酮过度产生，并导致肾小管钠重吸收增加和容量

5、扩张，从而导致高血压和低钾血症(图1b)。氯化钠输送至肾小球旁器以及血压的升高导致肾素被抑制。因此，醛固酮与肾素的比值(ARR)升高。即使肾素被抑制，原发性醛固酮增多症中的醛固酮分泌仍保持升高、自主性，且与血容量和血压不相称的高水平。醛固酮过量与心血管并发症发生率和死亡率过高有关【Physio1.Rev2016;96:1327-84o原发性醛固酮增多症是继发性高血压中最常见的可能治愈的形式，推荐用于筛查的各类患者约占高血压人群的50%o然而，目前估计只有不到1%的原发性醛固酮增多症患者在其一生中接受了筛查和治疗JHypertens2016;34:2253-57;JAMASurg2021;156

6、:541-49;AnnInternMed2021;174:289-97JC1.inEndocrino1.Metab2021;106:e3603-10.生理调节(A)。原发性醛固酮增多症调节异常(B)。ACE=血管紧张素转换酶。ARR=醛固酮-肾素比值。以下概述原发性醛固酮增多症及其特征，以及如何进行筛查、确诊和分型。在没有明确可行且获益的进展之前，本文仍主要介绍当前治疗标准，但会反映有争议的领域和不确定性领域。原发性醛固酮增多症的流行病学更详细的内容可参阅：临床实践I2021原醛症的诊治：现实和挑战之一公共卫生问题?*原发性醛固酮增多症一度被认为是罕见的，但现在被认为是高血压最常见的继发性形式

7、或内分泌高血压。ARR作为一种筛查试验的引入及其在越来越多的高血压患者中应用，使得原发性醛固酮增多症的检出率显著增加ArchInternMed1981;141:1589-93o尤其是在血钾正常的患者中。大多数研究报告高血压患者中原发性醛固酮增多症的患病率在5%-15%之间，其中大多数患者为正常血钾JC1.inEndocrino1.Metab2004;89:1045-50;JAmCo1.1.Cardio1.2006;48:2293-300o然而，研究表明原发性醛固酮增多症或醛固酮生成失调可能比高血压患者中目前所认为的患病率更为常见【AnnInternMed2020;173:10-20;JC1.i

8、nEndocrino1.Metab2015;100:2857-64o但由于使用不同的诊断方法和切点以及所检查队列存在选择性，不同研究报告的患病率差异较大(表Do数据为n/N(%)、中位值(范围)或中位值(95%CI)原发性醛固酮增多症的患病率随着高血压的严重程度而增加。在难治性高血压患者中，患病率在113%至291%之间（表1）。在这些研究中有时因临床需要而继续服用影响醛固酮和肾素浓度的降压药物，这使人们对每种个体情况下的诊断准确性产生一些怀疑，有可能存在潜在的原醛症检测过度或检测不足。然而，据报道盐皮质激素受体拮抗剂（如螺内酯/依普利酮）在降低难治性高血压患者队列中的血压方面尤其有效JC1.

9、inEndocrino1.Metab2020;105:dgz293,这从侧面支持此类难治性高血压中原醛症的高患病率。值得注意的是原醛症的高患病率在另两类人群也有报告（表1）：高血压伴房颤JHypertens2020;38:332-39高血压伴糖尿病患者EndocrJ2013;60:967-76;JC1.inEndocrino1.Metab2020;105:dgz293在FraminghamOffspringStudy（弗雷明汉心脏研究的后代队列研究）中血压正常个体，随访4年期间的血压升高和高血压的意外发生与醛固酮和ARR升高呈正相关，与肾素呈负相关，正如在醛固酮分泌自主的情况下所预期的那样【H

10、ypertension2007;49:846-56o原醛症的合并症原醛症中的醛固酮过量与心脏、血管、脑和肾脏上的有害效应有关，其作用部分独立于由过度醛固酮增多症所决定的血压升高。这些效应与高血压不同，器官损伤程度不成比例，可导致：左心室肥大、纤维化和舒张功能障碍【Hypertension2008;52:529-34;Hypertension2016;67:1309-20;JAmHeartAssoc2019;8:e013263;1.ancetDiabetesEndocrino1.2018;6:41-50动脉内膜-中膜增厚增加、动脉硬化、动脉壁炎症和内皮功能障碍JHypertens2008;26:

11、2399-405;JC1.inHypertens(Greenwich)2019;21:932-41;IntJMo1.Sci2019;20:5214;JC1.inEndocrino1.Metab2020;105:e1.967-80肾超滤、蛋白尿，以及肾小球硬化JAMA2006;295:2638-45;JHypertens2020;38:3-12o从病理生理上，醛固酮过量还可能有如下联系：与胰岛素敏感性和分泌减少有关JC1.inEndocrino1.Metab2019;104:3192-202;Hypertension2020;75:1251-59与代谢综合征和2型糖尿病的较高发生率有关【1.an

12、cetDiabetesEndocrino1.2018;6:41-50o脂肪细胞衍生因子可刺激醛固酮的产生，这为肥胖、代谢改变和醛固酮增多症之间的恶性循环提供基础Circu1.ation2015;132:2134-45o肥胖也可能是原醛症和阻塞性睡眠呼吸暂停之间的常见病理生理联系:睡眠呼吸暂停的严重程度可能因醛固酮介导的液体潴留而恶化，并通过原醛症治疗而改善JHumHypertens2017;31:561-67Jo因此，与血压相似的原发性高血压患者相比，原醛症患者的卒中、心肌梗死、心力衰竭、房颤和肾功能恶化的发生率要高得多【1.ancetDiabetesEndocrino1.2018;6:41-

13、50;JHypertens2020;38:3-12;Hypertension2018;71:530-37o通过肾上腺切除术对单侧原醛症进行特异性治疗，以及通过盐皮质激素受体拮抗剂治疗对双侧原醛症进行特异性治疗，可以成功逆转心血管、脑血管和肾脏并发症的过度风险【1.ancetDiabetesEndocrino1.2018;6:51-59hypertension2018;72:658-66JAMACardio1.2018;3:768-74o当肾素在普通成人人群中受到抑制时，醛固酮浓度升高与全因死亡率增加相关Hypertension2020;76:113-20在心血管系统外，醛固酮过量还与血清钙较低

14、和尿钙排泄较高相关，从而导致甲状旁腺激素的产生增加【Metabo1.ism2014;63:20-31f导致骨质疏松症患病率和骨折风险增加JBoneMinerRes2017;32:743-52o这些观察结果强调了早期和系统检测原醛症患者、以实施有效手术或药物治疗的重要性，从而有机会预防或逆转这一特定的继发性高血压患者群体中的过度血管事件和死亡率【Hypertension2012;60:618-24o原醛症筛查更详细的信息可见链接：临床实践I2021原醛症的诊治：现实和挑战之四筛查和确诊？*谁应该接受筛查？现有指南所推荐的筛查对象包括JC1.inEndocrino1.Metab2016;101:1

15、889-916;JHypertens2020;38:1919-28:中度至重度高血压患者高血压伴自发性或利尿剂诱导的低钾血症肾上腺意外瘤无结构性心脏病时的房颤早发性高血压或年轻时（40岁）中风家族史的患者原醛症患者的所有一级高血压亲属均可作为筛查对象一些研究人员鉴于这种疾病的高患病率和报告的特定手术或药物治疗的获益，建议对所有高血压患者进行筛查【NatC1.inPractNephro1.2007;3:582-83o起始降压药物治疗前的筛查，避免了这些药物对肾素和醛固酮浓度的潜在混杂效应，并允许更早开始特定治疗，这已被证明是实现获益的主要决定因素AnnSurg2008;247:511-18】（C

16、K注：我国近期的共识也基于国内的研究有类似的推荐）。应如何对患者进行筛查？血浆ARR测定是目前最流行的原醛症筛查方法。各种药理学和生理学因素均可导致ARR的假阳性和假阴性Hypertension2002;40:897-902;HormMetabRes2012;44:170-76oB-阻断剂、可乐定、-甲基多巴和非苗体抗炎药容易引起假阳性。如果使用直接肾素浓度（而非血浆肾素活性）计算ARR,含有雌激素和激素治疗的口服避孕药也可能导致假阳性。利尿剂（包括保钾利尿剂）、ACE抑制剂、ARB和选择性5-羟色胺受体抑制剂可能导致假阴性。在疑似原醛症的患者中，如果高血压未得到控制，可在特定患者中进行筛查，

17、无需停用任何药物。在这种情况下，检测阳性患者将避免洗脱（药物影响）所需的潜在不安全时期。在较轻的高血压病例中，降压药可能会干扰检测，应在筛选前停用（利尿剂的停用时间最好4周，其他药物的停用时间最好2周）。在ARR上具有较小效应的降压药，可用于在原醛症的诊断研究期间控制高血压，包括HormMetabRes2012;44:170-76:维拉帕米、阴屈嗪（与维拉帕米联合使用以避免反射性心动过速）、哌嘤嗪、多沙嘤嗪莫索尼定（moxonidine）当患者仍在服用干扰药物时，ARR检测仍可提供信息。例如，在单独使用ACE抑制剂、ARB或包含盐皮质激素受体拮抗剂的利尿剂治疗期间，ARR升高伴肾素抑制，这将高

18、度提示原醛症，而使用-受体阻滞剂的患者ARR正常将使原醛症不太可能。假阳性可能发生在绝经前妇女月经周期的黄体期，以及高龄、慢性肾病、高盐饮食摄入或Gordon综合征（即家族性高钾血症性高血压）患者。假阴性也可能发生在妊娠期间、饮食限盐、呕吐或腹泻、未纠正的低钾血症以及恶性高血压或合并肾血管性高血压的患者中HormMetabRes2012;44:170-76o如果在清晨以非卧位（如坐着）姿势检测,ARR的敏感性更高JC1.inEndocrino1.Metab2018;103:4113-24】。有关高血压不停药/不换药筛查的细节内容可见：临床实践I2022原醛：高血压患者不停/换（降压）药筛查（全

19、）*在选择患者进行进一步诊断检查时，对上述这些因素进行控制，或至少将其考虑在内，可增强ARR检测的有效性。在这种情况下，ARR还显示出良好的患者个人重复性/再现性【Hypertension2010;55:83-89o如果通过免疫测定以ng/d1.检测醛固酮，且血浆肾素活性以ng/m1./h检测则ARR切点值主要在20-30(如果以PmO1./1.检测醛固酮则为55-83)范围内。如果免疫分析法测定的醛固酮浓度为pmo1./1.,直接肾素浓度为mU/1.,则ARR主要在55-100之间。如果通过串联质谱检测醛固酮,则这些切点值较低。在肾素水平极低的情况下，即使血浆醛固酮水平也很低，并且显然不符合

20、原醛症时,ARR(因是比值)也可能升高。一些研究者已建议将ARR升高者的最低血浆醛固酮浓度(如416pmo1./1.或15ngd1.)纳入筛选标准以克服这一问题，但其另有报道，该切点可能以下仍可能随后被确诊为原醛症【Physio1.Rev2016;96:1327-84。醛固酮浓度低于抑制试验切点(如166pmo1./1.或6ngd1.)的正常血钾患者几乎肯定没有原醛症,且浓度低于277pmo1./1.Jc10ng/d1.的患者不太可能出现单侧醛固酮增多症。ARR应仅视为一项筛选、筛查试验，在决定是否继续进行原醛症的确证试验之前,可进行多次检测。由于醛固酮浓度波动，在临界但阴性ARR的情况下,重

21、复ARR检测以确保不遗漏原醛症很重要。在广泛使用ARR进行筛选缩小人群范围后，原醛症的诊断显著增加，双侧原醛症覆盖了大部分新诊断的患者【JC1.inEndocrino1.Metab2004;89:1045-50o双侧原醛症的检测主要由确诊试验的切点值确定，并没有诊断的组织学确认，不能排除假阳性诊断。而推荐在确诊试验后使用此切点以最大限度地检测单侧形式。与原发性高血压相比，双侧原醛症与较高的心血管风险相关1.ancetDiabetesEndocrino1.2018;6:41-50;1.ancetDiabetesEndocrino1.2018;6:51-59，低肾素原发性高血压患者对低剂量盐皮质激

22、素拮抗剂有反应。确诊试验更多与确诊试验相关的内容细节可见链接：临床实践I2021原醛症的诊治：现实和挑战之四筛查和确诊？*哪些人群需要进行确诊？一旦从发现ARR增加的阳性筛查者中怀疑为原醛症，应使用一种或多种确诊试验来诊断或排除原醛症JC1.inEndocrino1.Metab2016;101:1889-916/2016美国ES指南，中文可见公众号内链接：指南共识I2016美国ES临床实践指南-原发性醛固酮增多症的管理：筛查、诊断和治疗*；JHypertens2020;38:1919-28/2020欧洲高血压指南，中文可见公众号内链接：指南共识I2020ESH共识立场声明：原发性醛固酮增多症（

23、全文,M）*o确诊实验的必要性一方面是由ARR筛查试验特征所决定的：由于ARR作为筛查试验的特异性低，所以需要进行这种确认，即使在理想条件下进行；由于初筛性质,特别需要切点允许确保高敏感性，以减少漏诊，同时不可避免的导致特异性降低；另外作为筛查试验，因需要在较大范围的人群中进行病例发现或缩小范围，需要具备简单、廉价、易于操作（比如门诊环境）等特性。另一方面，确诊试验在排除ARR假性升高但无原醛症的患者是必要的，可以避免这些非原醛者为不必要的明确侧化醛固酮分泌而接受昂贵、相对复杂以及侵入性的操作（包括肾上腺静脉取样AVS）,这些操作应仅用于明确诊断为原醛症的患者JC1.inEndocrino1.

24、Metab2016;101:1889-916/2016美国ES指南;JHypertens2020;38:1919-28/2020欧洲高血压指南】。ARR不仅是定性检查，有时也可视为定量检查，ARR越高，患原醛症的可能性越大。因此，目前的指南建议在临床表型特别严重的患者（即低钾血症、血浆肾素低于可测范围和血浆醛固酮浓度高于20ng/d1.（555pmo1.1.）的患者）可绕过确证试验。为了进一步减轻确证性检查的负担，已有报告制定评分标准来选择需试验患者JC1.inEndocrino1.Metab2021;106:e1.708-16o如何检测确证或排除原醛症通常接受四种试验（表2）【JC1.inE

25、ndocrino1.Metab2016;101:1889-916/美国ES指南2016JHypertens2020;38:1919-28/欧洲高血压指南2020;EndocrPract2006;12:193-222/AACE指南2006】：氟氢化可的松抑制试验、口服盐负荷试验、静脉盐负荷试验卡托普利激发试验另外，映塞米体位试验仅在日本使用；确证试验基于这样的假设，即完全抑制肾素的产生(容量扩张试验)或阻断血管紧张素II的产生(卡托普利试验)应减少醛固酮的产生(如果存在生理调节)。氟氢化可的松抑制试验因为需要5天的住院时间而几乎已被放弃JC1.inEndocrino1.Metab2016;101

26、:1889-916/美国ES指南2016;JHypertens2020;38:1919-28/欧洲高血压指南2020;EndocrPract2006;12:193-222/AACE指南2006o两种最常用的测试是口服和静脉盐负荷测试JC1.inEndocrino1.Metab2016;101:1889-916/美国ES指南2016;JHypertens2020;38:191928/欧洲高血压指南2020】。在口服盐负荷测试中，给予盐补充剂3天以获得高于20Ommo1./天的尿钠排泄率，同时给予钾补充剂以避免低钾血症。如果第3天尿醛固酮浓度仍高于12g天(33nmo1.天)，则认为确诊原醛症。在

27、静脉盐负荷试验中，在4小时内静脉输注21.的0.9%氯化钠。如果盐水输注后醛固酮仍高于规定的切点值,则认为原醛症已确诊。传统上,检测是以平卧姿势进行的。然而，研究表明，对于检测血管紧张素II反应形式的原醛症，以坐位进行检测具有更高的准确度【JC1.inEndocrino1.Metab2018;103:4113-24r因此倾向于作为优选的方法。如果通过质谱法检测醛固酮，用于原醛症诊断的切点通常为6ng/d1.(171pmo1.1.),而当通过化学发光检测时为8ngd1.(222pmo1.1.)JC1.inEndocrino1.Metab2018;103:3965-73o如果患者有容量超负荷的风险

28、，则卡托普利检测是优选的确诊试验检测。本试验给予卡托普利25-50mg,1.2h后测定醛固酮及血浆肾素活性(或肾素浓度)。无原醛症的患者，血浆醛固酮浓度降低30%,血浆肾素升高，ARR降低。一项研究表明，这项检测中最准确的参数是卡托普利后血浆醛固酮浓度，切点为11ngd1.(305pmo1.1.)Hypertension2018;71:118-24o原醛症遗传学和病理生理学更细节的内容可见链接：临床实践I2021原醛症的诊治：现实和挑战之二-遗传学和病理生理学的统一*临床实践I2021原醛症的诊治：现实与挑战之三：原醛的组织发生和标志物(APCC和APA)*临床综述I2020原发性醛固酮增多症

29、：发病机制和治疗*近年在了解原醛症的分子和组织病理学基础方面取得了重大进展，对于家族性醛固酮增多症的遗传基础、单个腺瘤形成和肾上腺增生组织学有着更深入的理解。传统原醛症模型将原醛症描述为单侧腺瘤与双侧肾上腺增生的二元分类疾病。但新出现的概念对该模型提出挑战，意味着肾上腺皮质存在年龄依赖性重塑，这种重塑伴有逐渐积聚的结节性病变和有助于自主产生醛固酮的体细胞突变。肾上腺组织病理学对原醛症患者肾上腺切除后标本的形态学以及CYPIIB2（醛固酮合酶）免疫组织化学的评估有助于确定醛固酮过度产生的原因，并揭示复杂的相关组织病理学（Mo1.Ce1.1.Endocrino1.2014;383:111-17;J

30、C1.inEndocrino1.Metab2017;102:1182-92;Hypertension2018;72:650-57;Hypertension2020;75:1034-44）0通过这种方法鉴定除产生醛固酮的微结节a1.dosterone-prOdUCingmicronodu1.es（以前称为产生醛固酮的细胞簇APCCa1.dosterone-producingce1.1.c1.usters;图2）随着年龄的增长而积累，可能代表了与年龄相关的异常醛固酮生理学的来源（ProcNat1.AcadSciUSA2015;112:E4591-99Circu1.ation2017;136:347

31、-55产生醛固酮的微结节在某些双侧形式的原醛症中驱动了过量的醛固酮产生,并且在一部分病例中可能转变为产生醛固酮的腺瘤（JC1.inEndocrino1.Metab2017;102:1182-92;Hypertension2018;72:874-80;JC1.inEndocrino1.Metab2016;101:6-9;Hypertension2020;75:634-44）o国际单侧原醛症组织病理学共识（HISTA1.DO/TheInternationa1.Histopatho1.ogyConsensusforUni1.atera1.PrimaryA1.doSterOniSm）为手术切除的原醛症

32、患者肾上腺中观察到的主要组织病理学特征建立了标准化命名/标准,并将典型表现为单发性醛固酮生成腺瘤或显性醛固酮生成结节进行了分类（JC1.inEndocrino1.Metab2021;106:42-54/单侧PA病理共识，中文译文见：指南共识I2021国际组织病理学共识：单侧原发性醛固酮增多症（全文，CK笔记版）*1相比之下，非经典形式包括其中醛固酮过度产生源自多个产生醛固酮的结节或微结节（此前称为结节性或微结节过度增生）或更罕见的产生醛固酮的弥漫性增生（图2）（Hypertension2021;78:738-46因此，新分类将形态和功能考虑在内,并强调使用特异性单克隆抗CYP11B2抗体的CY

33、P11B2免疫组织化学对于原醛症的常规诊断研究的价值（Mo1.Ce1.1.Endocrino1.2014;383:111-171HISTA1.DO共识建议，为了支持既往研究（SCandJSUrg2020;109:133-42）,原醛症的最终组织病理学诊断需要对形态学和CYP11B2免疫组化进行评估，以确定自主醛固酮生成的功能相关性。对接受手术治疗的原醛症患者的前瞻性队列评估显示，在12例非经典组织病理学患者中，4例（333%）发生持续性醛固酮增多症，而在42例经典组织病理学患者中,1例（24%）发生持续性醛固酮增多症（Hypertension2021;78:738-46在术前双侧原醛症的患者中

34、,这些患者在基线时还表现出轻度的高醛固酮增多症，血浆醛固酮浓度较低,ARRs较低（Hypertension2021;78:738-46因此，鉴别手术可治愈单侧原醛症和双侧原醛症的分型准确性，以及AVS结果的解释，可能会影响经典型和非经典型形式的相对比例。比例尺在主图像中表示2mm,在小插图图像中表示200微米。CYPI1.B2（醛固酮合酶）免疫组化，显示切除肾上腺伴界限清楚的孤立性醛固酮生成腺瘤（10mm直径），免疫染色呈均匀（A）或不均匀（B）。直径5mm的醛固酮生成结节，通过苏木精-伊红染色（C和D）从形态学上可与周围皮质区分开。多种产生醛固酮的微结节，苏木精-伊红染色（E和F）无法在形态

35、学上与邻近细胞区分。产生醛固酮的弥漫性增生（G）。家族性醛固酮增多症家族性醛固酮增多症是原醛症的罕见病因。所有已知的亚型均为常染色体显性。患者通常表现为早发性高血压，但外显率不全较为常见。家族性1型醛固酮增多症（糖皮质激素可治性醛固酮增多症）于1966年首次描述（CanMedAssocJ1966;95:1109-19家族史通常为阳性，早期脑出血是相关的发现（Hypertension1.998;31:445-50基于给予地塞米松后醛固酮减少的历史诊断在很大程度上已被基因检测所取代。家族性1型醛固酮增多症是由编码I1.-羟化酶（参与皮质醇合成）的CYP11B1基因和编码醛固酮合酶的CYP11B2基

36、因之间的不等交叉引起的（图3）（Nature1992;355:262-65因此,在束状带中的促肾上腺皮质激素的控制下，会产生醛固酮过量以及杂合类固醇18-羟基皮质醇和18-氧代皮质醇的增加。主要通过地塞米松、盐皮质激素受体拮抗剂和阿米洛利进行治疗。建议对家庭成员进行筛查。家族性2型醛固酮增多症是指编码氯离子通道CIC-2的C1.CN2基因种系突变的患者（Nature1992;355:262-65;NatGenet2018;50:349-54此类患者中，来自球状带细胞的氯离子流增加导致去极化、通过电压门控钙通道钙内流和醛固酮产生增加。出现中至重度高血压可伴低钾血症的患者。家族性3型醛固酮增多症包

37、括KCNJ5基因种系突变的患者，KCNJ5基因编码内向整流钾通道。突变导致通道的钠通透性异常和解极化，再次激活钙信号通路。不同的疾病严重程度与明显的种系KCNJ5突变有关，其中一些表现出巨大的双侧增生，需要双侧肾上腺切除术，而另一些则对盐皮质激素受体拮抗剂治疗有反应（JC1.inEndocrino1.Metab2008;93:3117-23;Science2011;331:768-72;ProcNat1.AcadSciUSA2012;109:2533-38家族性4型醛固酮增多症是由于编码T型钙通道的CACNA1H基因的种系突变所致（e1.ife2015;4:e06315）;突变直接增加钙信号。

38、最后，原醛症、癫痫和神经异常的复杂综合征（PASNA综合征）与编码1.型钙通道的CACNA1D基因的新生种系功能增益突变有关（NatGenet2013;45:1050-54相关症状可包括癫痫、自闭症、低血糖和心脏缺陷。在家族性1型醛固酮增多症中，CYP11B1/CYP11B2杂合基因的转录由ACTH激活。Na+或H+离子的突变ATP酶ATP1.A1.和ATP2B3的通道样通透性导致腺瘤中去极化、电压门控钙通道激活、钙内流和醛固酮生成。同样,突变KCNJ5通道的异常Na+通透性会导致家族性醛固酮增多症3型和腺瘤中的去极化，家族性醛固酮增多症2型和罕见腺瘤病例中通过突变C1.CN2的氯化物外排增强

39、也是如此。钙通道基因CACNAID（PASNA综合征、腺瘤或产生醛固酮的微结节）和CACNA1.H（家族性4型醛固酮增多症或罕见腺瘤病例）的功能增益突变直接增加Ca2+内流。ACTH二促肾上腺皮质激素体细胞突变已在产生醛固酮的腺瘤和产生醛固酮的小结节中鉴定出与家族性醛固酮增多症疾病基因部分重叠的基因体细胞突变。如果使用CYP11B2免疫组织化学和靶向下一代测序进行突变检测，则约90%产生醛固酮的腺瘤携带已知疾病基因的体细胞突变。最常见的突变基因是KCNJ5,其次是CACNA1.De产生醛固酮的腺瘤伴KCNJ5突变与血浆中的特定类固醇谱有关,这可能在将来有助于这些肿瘤的诊断（JAMANetwOp

40、en2020;3:e2016209种系中未发现的体细胞突变包括ATP1.A1.基因（编码NaKATP酶亚单位）、ATP2B3基因（编码钙ATP酶井口CTNNB1.基因（编码-catenin）中的体细胞突变。ATP酶的突变赋予Na+或H+离子通道样通透性，导致去极化和类似KCNJ5突变的病理生理学（图3ICTNNB1.突变的病理生理学可能与细胞分化阻滞和随后的增生有关（Ce1.1.Rep2020;31:107524在产生醛固酮的腺瘤中还鉴定出CACNA1H和C1.CN2基因的罕见突变（EurJEndocrino1.2019;181:K37-41;Hypertension2020;75:645-4

41、9工不同基因突变的相对比例在人种和性别之间有所不同。例如，KCNJ5突变（约占肿瘤的40%）在女性中比在男性中更为常见（Hypertension2014;64:354-61）,并且可能在东亚血统的患者中也是如此（Hypertension2015;65:622-28）,而CACNA1D突变在非洲血统的患者中似乎更为常见（Hypertension2019;73:885-921一个有争议的问题是，已知的体细胞突变是否仅解释了醛固酮的产生，还是也解释了肾上腺皮质细胞增殖的增加。家族性醛固酮增多症3型中的肾上腺增生提示KCNJ5突变引起增殖增加（Science2011;331:768-72在常规临床实践

42、中不进行产生醛固酮的腺瘤突变的筛选，因为当前这些结果还不会影响有效治疗的决策。原醛症疾病基因的体细胞突变也已在产生醛固酮的微结节中被发现。在健康人肾上腺中发现了此类小结节（ProcNat1.AcadSciUSA2015;112:E4591-99）,在接受单侧肾上腺切除术的双侧肾上腺增生患者的罕见手术标本中发现了此类小结节，且大小和密度增加（Hypertension2018;72:874-80CACNA1D突变在产生醛固酮的小结节中尤为常见。由于DNA量很少，只对已知的原醛症疾病基因进行了有针对性的研究，约40%产生醛固酮的小结节仍未得到遗传学解释（Hypertension2018;72:874

43、-80原醛症分型更细节的内容可见链接：临床实践I2021原醛症的诊治：现实和挑战之五亚型分型*分型的目的是确定单侧肾上腺切除术的合适候选人，即术后可生化缓解且复发风险低的患者。原醛症的两种亚型-即单侧和双侧-代表着组织形态学和生物化学表型谱的极端情况，并非完全不同。换句话说，不对称双侧原醛伴部分侧化分泌是常见的，而真正的单侧原醛不伴对侧醛固酮分泌的情况是少见的。一些人口学、临床、生化和影像学特征与原醛症亚型相关。肾上腺的CT和MR1.成像肾上腺CT是评估原醛症亚型的第一步，应在每一位患者中进行JHypertens2020;38:1919-28o原醛症患者的肾上腺影像学特征可包括JC1.inEn

44、docrino1.Metab2017;102:1182-92:结构未明显改变的肾上腺、单侧腺瘤、双侧腺瘤、小结节增生、双侧大结节增生（罕见）单侧肾上腺皮质癌。CT影像学表型还对进一步治疗有提示作用，如以下几种情况：肾上腺皮质癌（罕见）；部分较年轻的单侧腺瘤患者，可绕过AVS,下一步可行单侧肾上腺切除术。部分双侧大结节性增生患者，可能绕过AVS,因为双侧原醛症的可能性较1.o对于同时伴有肾上腺（临床）库欣综合征且单侧肿块的患者,可能绕过AVS,起始治疗以切除产生皮质醇的腺瘤为目标。介入放射科医师应检查成像，以更好地规划AVSoCT通常不能提供关于检测到的结节的分泌活性的信息。同样密度检测（CT值

45、/Hounsfie1.d单位）和造影剂廓清的参数也不能区分分泌性结节和非分泌性结节【AJRAmJRoentgeno1.2010;194:1450-60;JC1.inEndocrino1.Metab2014;99:E1035-39;1.ancetDiabetesEndocrino1.2015;3:296-303;JC1.inEndocrino1.Metab2016;101:1889-916.o由于肾上腺腺瘤随着年龄的增长而变得越来越普遍，在年龄较大的患者中CT成像对原醛症分型的准确性较低1.ancetDiabetesEndocrino1.2020;8:894-902;JC1.inEndocrin

46、o1.Metab2014;99:2712-19;AnnInternMed2009;151:329-37。总体而言，在约40%的原醛症患者中，肾上腺CT成像与AVS结果不一致【JC1.inEndocrino1.Metab2014;99:2712-19;JHypertens2021;39:310-17o相反，由于肾上腺腺瘤在年轻人中并不常见，此类患者如伴原发性醛固酮增多症且为单侧小腺瘤（通常2Cm）通常提示单侧疾病1.ancetDiabetesEndocrino1.2020;8:894-902】。CT成像在确定原发性醛固酮增多症亚型方面的准确性在35岁以下的患者中最高，但并不完美JC1.inEnd

47、ocrino1.Metab2014;99:2712-19;C1.inEndocrino1.（Oxf）2018;88:645-51oAVS术前CT扫描还有助于定位肾上腺静脉。MRI不如CTz因为其空间分辨率较低,因此是成像技术的第二选择【JC1.inEndocrino1.Metab2016;101:1889-916;JHypertens2020;38:1929-36o肾上腺静脉取样AVS是一种具有技术挑战性、昂贵且标准化较差的手术，中心间成功率差异大，这取决于介入放射科医师的专业知识。在经验丰富的中心，AVS技术成功率可达90%或更高C1.inEndocrino1.(Oxf)2009;70:14

48、-17;Hypertension2014;63:151-60o许多支持使用AVS的研究都基于低质量证据，包括回顾性设计、无对照和无临床终点(如生化缓解)。尽管存在这些限制，但AVS在全球范围内都在一致使用JC1.inEndocrino1.Metab2012;97:1606-14】。仅有单个前瞻性随机试验Spartacus在184例患者中进行了基于avs和基于CT的治疗决策比较，发现术后血压结局无差异。然而，此研究因其总体研究设计和潜在的效力不足而受到广泛讨论和批评【1.ancetDiabetesEndocrino1.2016;4:739-46;Hypertension2017;69:396-97o一项采用非随机回顾性方法的多中心国际研究支持了Spartacus试验中策略的生化缓解率:基于CT的治疗决策后235名患者中有188名(80%)实现生化缓解，而基于AVS的治疗决定后526名患者中有491名(93%)实现生化缓解(P0.001)Hypertension2