2023蛛网膜下腔出血后脑损伤神经元死亡的分子机制（全文）.docx

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1、2023蛛网膜下腔出血后脑损伤神经元死亡的分子机制（全文）蛛网膜下腔出血（SAH）是一种常见的脑血管疾病，在世界范围内致残率和死亡率都很高。动脉瘤破裂后SAH的病理生理机制复杂,可分为早期脑损伤和迟发性脑损伤。最初的机械损伤导致出血和神经元坏死、脑组织和血管破坏。随后的继发性损伤导致出血周围区域弥漫性脑损伤。然而，动脉瘤性SAH后神经元死亡的分子机制是复杂的，目前尚不清楚。在脑损伤的发病过程中，多种细胞死亡途径激活,包括神经元坏死、细胞凋亡、自噬、坏死性凋亡、焦亡和铁死亡。本综述讨论了SAH后神经元死亡的机制及其对脑损伤的影响。1引言蛛网膜下腔出血（SAH）是一种常见的脑血管疾病，约占所有中风

2、的5%o根据欧洲中风协会的最新报道，SAH的发病率超过9/10万。亚洲和冰岛的SAH发病率最高，日本约为22.7/10万。止匕外，超过85%的SAH病例由颅内动脉瘤破裂引起,导致高死亡率和高致残率。荟萃分析报道，SAH的短期死亡率高达8.366.7%,入院前直接死亡的平均中值为8.3%,总体良好预后率为36-55%o大多数SAH幸存者在手术后通常有长期认知功能障碍、情感障碍、听力和嗅觉丧失以及生活质量下降。此外，超过60%的SAH幸存者有记忆问题，超过75%的人有语言问题，几乎95%的SAH患者至少有一种认知或情感障碍。SAH患者的治疗时间长且费用昂贵，这给国家经济带来了严重负担。自21世纪初

3、以来，美国每名SAH动脉瘤患者第一年的平均住院费用超过65000美元,而英国每年为此支付5.1亿英镑。SAH中动脉瘤破裂的病理生理过程和机制是复杂的。尽管如此，之前的一项研究将病理过程分为两个阶段：早期脑损伤（EBI）和延迟性脑损伤（DBI另外,大量动物及细胞实验研究显示，大量红细胞进入蛛网膜下腔间隙、脑实质或脑室，随后可快速裂解产生大量血红蛋白和相应的分解产物。这些过程发挥各种神经毒性作用，并可导致SAH后的继发性脑损伤。因此，EBI被认为是SAH患者急性脑损伤和神经功能障碍的最重要原因。目前，它作为一个研究热点正受到越来越多的关注。神经元死亡被认为是EBI的主要原因。因此，减少神经元死亡数

4、量可以改善神经功能障碍，并最终改善患者的预后。因此，进一步研究EBI和神经元死亡的机制至关重要。在本综述中，作者讨论了SAH后神经元死亡的机制及其对脑损伤的影响。2神经元坏死神经元坏死是由极端、化学或严重病理因素引起的神经元死亡，是一种不消耗能量的被动病理过程。坏死的神经元形态表现为神经元膜通透性增加、细胞器水肿和变形、细胞核变化、DNA溶解、细胞内钙超载、钠离子内流、钾离子外流、胞浆浓度变化。止匕外，降解的溶酶体释放各种细胞自溶素，最终破坏质膜并导致细胞死亡。这种病理过程也是SAH后观察到的急性被动神经元死亡过程。SAH后神经元坏死的具体机制和分子过程研究很少，据作者所知，它是一个被动、无调

5、节和不可逆的病理过程。FriedriCh等人(2012)报道，SAH后10分钟内内皮细胞和实质细胞凋亡、神经元坏死的激活，且与不良结果相关。因此，防止细胞凋亡和坏死可能会改善SAH后外周器官功能受损。然而，神经元坏死是SAH后EBI中最常见的神经元死亡形式，也是SAH后患者早期死亡、昏迷和严重神经功能障碍的主要原因。尽管神经元坏死是一个被动和无调节的过程，但针对其诱导因素的早期临床干预可以显著减少其发生。因此，识别和抑制神经元坏死的诱发因素是调节这一过程的关键，这也可能是SAH后神经元坏死的新研究方向。颅内压增高SAH可导致广泛出血，包括脑室内血肿和脑内血肿，占位效应直接导致颅内压(ICP)升

6、高。Heuer等人(2004年)报道，50%以上的SAH患者可发生颅内高压(20mmHg)z在低级别SAH患者中发生率高达60-70%oZoer1.e等人(2015)也报道，80%以上的SAH患者在SAH后至少发生过一次颅内高压，36%的患者在住院期间平均颅内压20mmHgoICP增高和并发症的发生(如脑缺血和脑水肿)可直接导致神经元坏死，影响患者的最终预后。尽管ICP与预后之间的关系尚不清楚，但SAH后颅内高压的明确出现会增加死亡率并导致不良结果。颅内高压及其病因(如脑积水、脑水肿、脑内血肿和脑室内积血)可作为患者不良预后的独立预测因素。目前，SAH后颅内高压的治疗尚无指南推荐。根据作者的经

7、验，早期脑室内ICP监测是改善SAH患者颅内压的一项非常重要的治疗策略。监测ICP和脑灌注压力以避免严重的脑缺血也是至关重要的，无论血管痉挛如何，都可以通过保持适当的灌注压力来避免这种情况发生。此外，脑室内ICP监测有助于清除血性脑脊液，降低ICP,改善梗阻性脑积水，以改善血管痉挛和脑损伤。并非所有SAH患者都需要脑室ICP监测，可考虑对SAH级别较差的患者进行ICP监测，因为侵入性手术可能会增加额外损伤和颅内感染的风险。O1.son等人(2013)报道了一项60名患者的随机对照研究，结果发现持续脑脊液引流和间歇性ICP监测增加了颅内感染、脑脊液漏和颅内出血(c1.inica1.tria1.s

8、.govidentifierNCT01169454)0因此，有必要采取个体化的精准治疗来控制颅内高压，从而减少神经元坏死,改善EBIo脑缺血脑缺血是SAH后的常见并发症,超过30%的患者会经历延迟性脑缺血。脑灌注不足会导致脑缺血和脑梗死，最终导致严重的神经功能障碍、脑损伤甚至死亡。脑缺血由多种因素引起，包括脑血管痉挛、微血栓形成、血脑屏障破坏、炎症反应和脑血管自我调节功能障碍。SAH后，大量血红蛋白进入蛛网膜下腔直接刺激颅内血管，从而激活血管平滑肌细胞中的钙通道，导致平滑肌收缩和血管痉挛。在炎症或脑缺血期间星形胶质细胞和白细胞大量产生内皮素-1(ET-1),其具有强大的血管收缩功能。先前的研究

9、表明，许多分子信号通路，如p38MAPKxRhoA和Nrf2-ARE,参与了SAH后脑血管痉挛(CVS)的发展。因此，早期诊断和治疗CVS和脑缺血可以改善患者的预后。遗憾的是，大量药物在基础研究中有效，但在临床试验中无效。例如，C1.azosentan已被计划用于CVS的靶向治疗；然而3期临床试验发现,尽管它改善了CVS,但并没有改善SAH患者的长期预后。先前的研究报道称，他汀类药物可以预防SAH后CVS和EBI,另一项研究也表明，他汀类药物和尼莫地平可以减少CVS和脑梗死，但对6个月的临床结局或30天的全因死亡率并没有改善。此外，镁剂也曾受到广泛关注；然而，它在2期RCT中也被证明是无效的。

10、最近关于西洛他嘤的临床研究表明，它可以显著降低脑梗塞的发生率，延缓SAH后的缺血，减少继发性卒中的发生，改善患者的预后。然而，仍需要大样本、多中心RCT研究证实。此外，CVS与SAH后神经元坏死之间的关系尚不清楚，需要进一步研究。脑水肿SAH后的脑水肿可分为三种类型：血管源性脑水肿、细胞毒性脑水肿和混合性脑水肿。血管源性脑水肿是最常见的脑水肿类型，细胞毒性脑水肿是由于细胞膜破裂和肿胀导致的通透性增加引起的。值得注意的是,SAH后,不同类型的脑水肿发生在不同的时期和阶段。SAH后基质金属蛋白酶-9的表达增加，这导致血管内皮之间的紧密连接蛋白破坏，随后导致血脑屏障通透性增加，并加重脑水肿。水通道蛋

11、白-4(AQP4)的激活也是影响脑水肿的重要机制，其中水分子通过激活的AQP4大量进入脑组织，随后加剧了细胞毒性脑水肿中的脑水肿和神经元坏死。在血管源性脑水肿中，AQP4在改善水肿方面发挥着重要作用，在AQP4敲除的细胞中,脑水肿消退率显著降低证实了这一点。进行性脑水肿加剧导致ICP增高和恶性颅内高压，随后导致脑缺血和神经元坏死。因此，SAH后脑水肿的早期治疗对于改善SAH患者的预后至关重要,尤其是那些分级差的aSAH患者。脱水剂(甘露醇)可显著降低脑水肿程度，渗透压升高也降低了最终心肌坏死的程度。此外，脱水剂还通过限制星形胶质细胞肿胀和恢复毛细血管灌注来改善脑组织氧合，从而减轻早期脑损伤。因

12、此，探索脱水药物和基于AQP4的靶向药物治疗神经元坏死具有治疗潜力。3神经元凋亡血肿的机械压迫、血红蛋白的毒性损伤和氧化应激导致SAH后皮质神经元和海马神经元的广泛凋亡。神经元凋亡的复杂过程涉及外源性死亡受体途径、P53介导的凋亡途径、半胱氨酸蛋白酶依赖性和非依赖性途径以及内源性线粒体途径。Bc1.-2基因家族促进细胞色素C从线粒体膜释放,并与凋亡蛋白酶激活因子1(ApaM)结合，以调节线粒体膜通透性。c/Apaf-1复合物进一步调节凋亡因子Caspase-3的激活，并诱导神经元凋亡。最近的研究报道称，一种新的膜结合胆汁酸受体(TGR5)参与氧化应激和凋亡过程，其中TGR5及其激动剂在大鼠SA

13、H模型中通过cAMPPKCA1.DH2途径抑制神经元凋亡并改善神经功能。此外，蛋白偶联受体30(GPR30)及其激动剂G1也参与SAH后的神经元凋亡，这可以通过src/EGFR/STAT3信号通路抑制神经元凋亡。先前的一项研究表明他汀类药物可以通过抑制SAH后caspase-3来减轻神经元凋亡和EBIo此外，Netrin-I可以激活PPAR怵口Bc1.-2表达，抑制促凋亡因子Bax和NF-B,并改善SAH后的EBIo此外，SAH后PDK4的早期过度表达有可能通过ROS/ASK1/P38途径减少氧化应激来减轻神经元凋亡。最近的一项研究还表明，早期给予氟西汀可以通过调节Notch1ASK1p38M

14、APK信号通路来防止细胞凋亡,从而改善SAH后的EBIoSAH弓|起的神经元凋亡已被广泛深入地研究，涉及许多信号通路和分子机制。未来的研究需要评估和确定可在诱导凋亡中调节的特定分子机制，从而有助于研发临床可行的治疗方案。4神经元焦亡焦亡是一种新报道的细胞死亡机制,是由Caspase-1引发的程序性神经元细胞死亡的一种形式，也是神经损伤的重要原因。2001年首次提出的焦亡与凋亡不同,其机制与炎症相关。焦亡是一种由GSDMD（gasdermin蛋白家族，包括gasderminAsgasderminB、GasderinC、DFNA5和DFNB59）介导的程序性细胞死亡,炎症在焦亡过程中发挥重要作用。

15、gasdermin是细胞焦亡的重要元素，广泛分布于中枢神经系统。因此，神经元焦亡在中枢神经系统相关疾病的发展中起着重要作用，是脑损伤的重要机制。在经典的CaSPaSe-I诱导的细胞凋亡过程中淡症小侬N1.RP1、N1.RP3、N1.RC4和AIM2）感知危险信号，并诱导连接分子ASC激活Caspase-1,从而裂解GSDMD,导致水和离子流入，最终导致细胞肿胀和死亡。非经典途径诱导的细胞焦亡通过非经典炎症（在小鼠中，是一种Caspase-11前体和脂多糖的复合物）的寡聚化激活，其将细胞内Caspase-11的前体与脂多糖结合。之后，GSDMD通过激活不依赖于Caspase-1的Caspase-

16、4/5/11途径被切割，以诱导细胞焦亡。此外，在动物缺血性中风实验中小胶质细胞TREM-I诱导了脾酪氨酸激酶:SYK）的激活,从而提高了GSDMDN端片段的水平。此后，在小胶质细胞中形成孔隙，以促进细胞内炎症因子的释放，从而导致小胶质细胞的焦亡。小胶质细胞TREM-1受体与SYK结合，并在中风后诱导神经炎症损伤。炎症抑制剂可以显著抑制神经元的焦亡，改善创伤性脑损伤后的脑损伤。此外，据报道，在动物SAH模型中，他汀类药物可以改善神经预后，减少神经细胞死亡，防止神经细胞凋亡和神经炎症。Gu等人（2022）证明，RKIP的激活可以通过ASC/Caspase-1/GSDMD途径减轻ICH后的神经元焦亡

17、和脑损伤。同样，抑制中枢神经系统中星形胶质细胞和小胶质细胞的凋亡也可以间接抑制神经元的凋亡，从而保护神经元并减轻脑损伤。总之，这些研究强调了焦亡相关分子与炎症成分之间的复杂相互作用，这些相互作用可用于防止SAH后的过度炎症反应（图31因此，焦亡可以成为探索SAH发病机制的一个新的研究方向。5神经元自噬自噬是一种细胞修复过程，通过溶酶体降解选定的细胞质成分和程序性死亡陈旧、功能失调或不必要的细胞器来稳定细胞内环境。自噬受到严格调控，涉及多种分子机制；SAH后，自噬发挥着重要作用。在电子显微镜下观察到了自噬体和自噬体的主要形态学变化。SAH早期损伤阶段神经元自噬被显著激活,SAH不同部位的不同自噬

18、激活模式表明了不同的损伤机制。正常大脑神经元中存在少量自噬；然而，在SAH后被大量激活。在雷帕霉素（RAP）和3-甲基腺瞟吟（3-MA）干预后，自噬可以改善脑水肿、保护血脑屏障、减少皮层神经元凋亡并改善临床预后。1.U等人报道，褪黑激素可增强脑血管内皮细胞的自噬，进而保护血脑屏障的完整性。在SAH后的动物CVS模型中，SAH后基底动脉壁中的自噬途径被激活，CysC诱导的自噬在预防SAH诱导的CVS中发挥了有益作用。止匕外,许多自噬相关药物在基础研究中取得了良好的神经保护效果。SunC.等人(2019)报道，骨桥蛋白通过激活FAK-ERK信号通路增强SAH后的自噬反应,从而改善长期神经功能。此外

19、，1.i和Han(2018)使用体内和体外模型证实，白藜芦醇增加了1.C3-I比率、AMPK磷酸化和SIRT1表达，从而激活自噬，减少炎症因子释放和神经元凋亡。1.i等人(2017年)报道，氟西汀显著降低了N1.RP3和Caspase-1的表达,并上调了Bec1.in-I的表达，且可被自噬抑制剂3-MA逆转。此外，氟西汀可以通过抑制炎症中N1.RP3的激活来增强自噬，从而发挥神经保护作用，这可能归因于自噬和焦亡之间的相互作用。据报道，花生四烯酸2氯乙基酰胺(ACEA)是一种高选择性CB1R激动剂，它通过CB1RNrf1PINK1信号通路促进SAH后的线粒体吞噬从而缓解氧化应激和神经功能障碍。同

20、样Zeng等人(2021)证明，自噬蛋白NRBF2通过促进自噬体成熟(SAH后与Rab7相互作用发生),减轻内质网应激相关的神经炎症和氧化应激,最终改善EBIo因此，自噬在SAH后的神经元死亡、血脑屏障破坏和CVS中起着重要作用。但仍需要在临床试验中进一步探索阐明自噬相互作用诱导焦亡的结构基础，以及开发自噬相关药物。6神经元坏死性凋亡坏死性凋亡是一种受调节的细胞死亡形式，严重依赖丝氨酸-苏氨酸激酶3（RIPK3）和混合谱系激酶结构域（M1.K1.）的受体相互作用，通常表现为坏死的形态学特征。与凋亡不同，坏死性凋亡是一种非半胱氨酸蛋白酶依赖的细胞死亡模式。现在已知丝氨酸/苏氨酸激酶RIPK1、R

21、IPK3和M1.K1.对于肿瘤坏死因子（TNF）超家族、T1.R3或T1.R4和干扰素受体诱导的坏死性凋亡至关重要。TNF-C（诱导的坏死性凋亡是最具特征的信号转导途径。TNF-C同源大分子与TNF-1结合形成膜信号复合物-1,其包括TRADDxRIPK1.TRAF2和cIAP1cIAP2,随后激活NF-kB和MAP激酶。CIAP1/CIAP2和1.UBc对RIPK1的多泛素化对于激活NF-kB信号通路至关重要。坏死性凋亡体中的RIPK1和RIPK3被其氨基末端激酶结构域磷酸化，通过信号级联导致细胞死亡。先前的一篇综述总结了神经元坏死性凋亡与各种心血管疾病、神经再生疾病、肾损伤和其他疾病广泛相

22、关。Degerev等人（2005）观察到，坏死性凋亡通过与凋亡不同的机制导致小鼠迟发性缺血性脑损伤，从而确定了以前未描述的基本细胞死亡途径,并为中风提供了新的治疗靶点。Chen等人（2019a）报道，抗TNF-a台疗可显著改善内皮细胞坏死和血脑屏障损伤，并进一步改善中风后的神经功能。在SAH实验研究中，使用雷公藤红素可降低坏死性凋亡相关蛋白RIPK3和M1.K1.的表达水平，这对EBI具有神经保护作用。坏死性凋亡抑制素（一种坏死性凋亡的小分子抑制剂）可以通过抑制RIPK3/M1.K1.信号通路的活性，潜在地预防SAH诱导的神经元坏死性凋亡。因此，抑制坏死性凋亡可以显著改善神经功能，其机制可能与

23、RIPK1和RIPK3的磷酸化有关。另外，坏死性凋亡抑制素-1（Nec-1）的特异性和有效抑制剂通过CREB-BDNF途径抑制坏死性凋亡，减轻了SAH诱导的海马突触损伤。据报道，Nec-1可在动物模型中预防CVS。然而，由于缺乏相关的临床研究，针对坏死性凋亡机制的药物的临床效果仍不清楚。对于SAH后脑损伤的抗坏死性凋亡相关药物的进一步研究至关重要，且需要进一步临床试验以评估抗坏死性凋亡相关药物(如Nec-1)的安全性和临床有效性。7神经元铁死亡近来，一种新发现的细胞死亡机制铁死亡被广泛探索研究。它不同于传统的细胞死亡过程如凋亡和自噬，是一种非凋亡形式的铁依赖性程序性细胞死亡。此外，坏死/凋亡/

24、自噬相关抑制剂和细胞内钙超载不能完全抑制铁死亡。铁死亡的经典形态学特征是线粒体崎消失、线粒体明显变窄、脂质双层膜增厚以及细胞连接减少导致细胞分离。此外，生物学特征主要包括铁离子的代谢功能障碍、谷胱甘肽(GSH)的耗竭、铁依赖性脂质活性氧(ROS)的积累以及谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)的水平降低或抑制。铁死亡的机制复杂，涉及多种细胞信号通路。最近的研究也证实，在中枢神经系统疾病中广泛观察到铁死亡，包括脑缺血/再灌注、SAH、ICH和创伤，性脑损伤。GPX4GSH半胱氨酸系统、FSP1-CoQ10-NAD(P)H系统和GCH1-BH4-DHFR系统是主要的抗铁死亡系统。更好地理解三种主要的抗铁

25、死亡系统有助于为SAH后脑损伤患者制定更好的治疗策略。GPX4-GSH-半胱氨酸系统铁死亡首次报道是通过小分子erastin和1S,3R-RS1.3(RS1.3)诱导铁依赖性细胞死亡，铁死亡的一个经典特征是，不依赖于Caspase激活的而经erastin与RS1.3诱导。EraStin靶向Xe-系统包括S1.C3A2和S1.C7A11)将半胱氨酸(GSH合成所必需的,GSH是保护细胞免受氧化损伤的重要抗氧化剂)输送到细胞内，将谷氨酸输送到细胞外。erastin抑制细胞内半胱氨酸水平，导致细胞内GSH水平、ROS水平和氧化损伤显著降低。GPX4是铁死亡的核心，需要GSH作为脂质修复的底物。半胱氨

26、酸水平降低导致GSH水平耗尽，GPX4水平和活性降低，导致未修复的脂质过氧化物和亚铁离子累积。GSH是不稳定Fe2+库中的一个非常重要成分，它与Fe2+结合以防止脂质过氧化，直接抑制GSH生物合成并引发铁死亡。此外，GPX4可以通过GSH降低脂质过氧化氢的水平，并将其转化为乙醇或游离过氧化氢，RS1.-3和FIN02可以抑制该过程。相反,硒是GPX4活性的关键调节因子，中风后补充硒可以有效抑制出血性或缺血性中风后的铁死亡和细胞死亡。FSP1-CoQ10-NAD(P)H通路最近,一种新的凋亡诱导因子线粒体相关2(AIFM2)基因,也称为AIF同源线粒体相关死亡诱导物，被报道为抗铁蛋白脱蛋白基因。

27、Do1.1.等人(2019年)将A1.FM2更名为FSP1(铁死亡抑制蛋白1,FSP1据报道,在不存在GPX4的情况下，NAD(P)H催化CoQ1.O再生，补充抗铁死亡作用并减轻脂质过氧化。Shimada等人还证实NADPH水平可作为许多癌症细胞系对铁死亡敏感性的重要标志。FSP1-CoQ10-NAD(P)H通路是一种平行的抗铁死亡系统，独立于胱氨酸-GSH-GPX4系统,FSP1具有双重调节作用：诱导细胞凋亡和预防铁死亡，位于线粒体外膜中的FSP1的C端片段诱导细胞凋亡，而位于细胞核中的两个N端片段不能诱导细胞凋亡。内源性FSP1易位到细胞核中是细胞凋亡机制中的必要步骤。此外，FSP1是Co

28、QW(CoQIO)的氧化还原酶，FSP1N端的肉豆蔻酰化是促进FSP1易位至质膜的脂质修饰,从而介导NADH依赖性辅酶Q在质膜上的减少以抑制辅酶QW活性。值得注意的是，即使在GPX4被敲除后，FSP1仍发挥抗铁死亡作用。因此，FSP1.-COQ1.o-NAD(P)H是一个独立的途径，与GPX4-GSH-半胱氨酸系统协同作用,抑制铁死亡。在帕金森病模型中,Song1.M.等人(2021)证明，抑制长链酰基辅酶a合成酶4(ACS1.4)的上调和降低铁抑制因子I(FSP1.)的下调可以有效地预防MPTP诱导的铁死亡作用，为帕金森病寻找了一个潜在的治疗靶点。GCH1.-BH4-DHFR通路已证明外源性

29、多巴胺或褪黑素可抑制血红素诱导的铁死亡。四氢生物蝶岭(BH4)是一种参与神经递质生物合成的天然营养素，例如，5-羟色胺、多巴胺、肾上腺素和褪黑激素可以用作各种酶的辅因子，如色氨酸羟化酶、一氧化氮合酶和甘油醒单加氧酶。BH4在NO的形成中发挥氧化还原作用，NO由1.-精氨酸和NADPH催化。BH4氧化为BH2导致NOS脱偶联形成02，与NO迅速反应形成过氧亚硝酸盐并进一步解耦NOS。NO通路的激活与铁死亡相关的组织损伤相关。BH4合成是保护细胞免于死亡所必需的分子。此外，GTP环水解酶I(GCH1.)的表达决定了BH4的有效性及其对GPX4抑制的依赖性。BH4独立于其辅因子阻止脂质过氧化物的积累

30、，是一种有效的自由基捕获剂和脂质膜中的抗氧化剂，二氢叶酸还原酶催化BH4再生，甲氨蝶吟和GPX4协同抑制铁死亡。此外,GCH1介导的BH4生成通过抑制脂质过氧化防止铁死亡。在Wang等人（2021）报道的高血压模型中,1.-苯丙氨酸的降压作用可以通过促进BH4生物合成和降低NO合成酶产生的超氧化物水平来介导从而降低ROS和改善NO水平，并保护血管和肾功能。因此，GCH1-BH4信号通路作为内源性抗氧化途径，通过独立于GPX4/GH系统的机制抑制铁死亡。8结论与展望aSAH的病理过程和机制极其复杂。无论主要机制如何,进入蛛网膜下腔或脑组织的血液都被认为是诱发因素。此外，随后的红细胞裂解产物释放各种有毒物质并导致神经元死亡，最终导致继发性脑损伤。越来越多的基础研究也表明，铁沉积特异性抑制剂，包括脂质体抑制素和铁沉积抑制素-1,可以通过调节GPX4和ACS1.4减少SAH后体内外的脂质过氧化和神经元铁沉积。本文总结了SAH后脑损伤中神经元坏死、凋亡、焦亡、坏死、自噬和铁死亡的作用及其相关机制。这些机制相互交织并相互作用，共同调节SAH后的脑损伤。此外，作者探索了相互关联的分子机制和靶点，为药物合成提供了新思路，为改善SAH患者的预后提供了新的研究方向。