最新：1型神经纤维瘤病MEK抑制剂治疗临床证据和共识（全文）.docx

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1、最新：1型神经纤维瘤病MEK抑制剂治疗临床证据和共识（全文）1型神经纤维瘤病（NF1）是一种常染色体显性遗传肿瘤易感综合征，发生率约为1/3000,由NF1.基因单倍剂量缺失引起，导致RAS通路过度激活,从而导致NF1相关肿瘤形成及其他疾病。NF1是经典的抑癌基因，良性和晚期肿瘤都表现出正常等位基因体细胞失活。最近的研究表明，抑制RAS下游丝裂原活化蛋白激酶（MEK）活性可使NF1相关丛状神经纤维瘤（PN）缩小，司美替尼因此获批用于治疗有症状、不可手术的NF1相关PN儿童患者这是美国、欧盟和其他国家首个获批该适应症的药物。司美替尼及其他MEK抑制剂（MEKi）疗效证据引出了如何合理应用MEKi

2、以改善NF1相关各种疾病的问题，包括肿瘤（神经纤维瘤、恶性外周神经鞘瘤、低级别胶质瘤和幼年型粒-单核细胞白血病）和非肿瘤（骨病变、疼痛和神经认知障碍），以及MEKi在以RAS通路过度激活为特征的遗传疾病（RASopathies）中的潜在效用。我们召集了一个国际多学科专家小组，回顾了MEKi治疗NF1.相关肿瘤和非肿瘤疾病的现有证据撰写了本共识。1型神经纤维瘤病（NF1）MEK抑制剂治疗共识肿瘤MEKi获批用于治疗有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤（PN）儿童患者；根据临床情况，MEKi用于无症状、正在生长、不可手术的PN可能是合适的。没有证据表明MEKi单药治疗可以抑制或成功治疗恶性外周神经鞘瘤

3、（MPNST1 MEKi可有效治疗NF1相关低级别胶质瘤（NF1-1.GG）,但由于对功能和长期肿瘤控制的影响尚不明确，最好用于临床试验或复发性疾病。非肿瘤疾病 关于MEKi对NF1相关骨病变的影响，可及的临床数据很少，建议在治疗期间和未来的临床试验中仔细监测骨骼情况。 PN相关疼痛或可使用MEKi治疗，但应通过有效的疼痛评估方法进行系统监测。 基于当前数据没有证据表明MEKi治疗对儿童和年轻人具有神经毒性。需要进一步研究来评估潜在的神经认知获益。实际应用PN和1.GG获益可能是逐渐的，但对MEKi有反应的患者通常在1年内表现出临床或影像学缓解。大多数研究受试者已接受2年或以上的PN或1.GG

4、治疗。治疗暂停后，PN通常重新开始生长，而1.GG获益可能更持久。MEKi总体耐受性良好，建议定期进行检查和毒性管理，如果出现显著毒性，应中断治疗，毒性改善后可重新开始较低剂量治疗。长期安全性仍处于评估中。不同MEKi的比较现有的MEKi源自相同的化学骨架，有许多药理学共性。表1比较了五种MEKif所有这些MEKi都可以口服，代谢和排泄相似，但半衰期不同。所有五种药物都有类似的副作用，包括皮疹、甲沟炎、心脏功能下降和实验室指标异常（包括肌酸激酶CK升高和肝功能紊乱）o尽管临床前研究显示不同MEKi血脑屏障穿透能力不同，但这些研究未可靠地预测对中枢神经系统肿瘤的活性。尽管已有大量MEKi治疗BR

5、AF变异黑色素瘤和其他恶性肿瘤成人患者的研究，但MEKi治疗儿童和NFI患者的数据有限。这些人群的临床试验用药剂量通常低于成人推荐剂量，使得难以与成人数据直接比较。最近的研究表明，MEKi除了直接作用于肿瘤，还可以改变肿瘤免疫环境，可能使得疗效提升。尽管化学特性相似，但不同的MEKi可能有重要的临床差异性。尽管大多数MEKi有望用于NF1相关适应症，但尚未有研究直接比较不同MEKi的临床疗效、毒性和对肿瘤免疫微环境的影响。目前，这些MEKi可能在成分（特别是儿童适用性可及性（获批情况和保险范围）以及NF1适应症临床应用方面有所不同。MEKi用于肿瘤丛状神经纤维瘤丛状神经纤维瘤（PN）作为良性外

6、周神经鞘瘤，是NF1.最常见的肿瘤相关表现之一，发病率较高。Schwann细胞中正常NF1等位基因体细胞失活,导致RAS通路激活，被认为是PN发病机制中的关键起始事件。NF1神经纤维瘤小鼠模型经RAS抑制剂mirdametinib或司美替尼治疗肿瘤缩小。临床前模型支持临床试验中几种MEKi用于治疗NF1相关PN患者。在一项1期试验中，17/24例（71%）患者经司美替尼治疗达到部分缓解（PR；MRI体积缩小20%）,在随后的2期试验中，34/50例（68%）患者达到PRo司美替尼也延长了无进展生存期，2期试验中没有患者在治疗第一年出现肿瘤进展，尽管21例患者入组试验时肿瘤正在生长。接受司美替尼

7、治疗的患者显示出临床改善，如疼痛，以及肺功能、力量和运动范围的改善。尽管大多数司美替尼治疗患者至少发生一种治疗相关不良反应，但大多数是轻微的(1-2级)，没有导致剂量调整或停药。基于该研究结果，司美替尼获批用于无法手术的NF1相关PN儿童患者。尽管司美替尼是目前唯一获批该儿童适应症的药物，但有证据表明，其他MEKi可能同样有效。一项1/2A期研究显示，12/26例(46%)NF1相关PN儿童患者经曲美替尼治疗达到PR。一项2期试验:NCT03231306)中期结果显示比美替尼治疗进展性或有症状PN儿童:70%加成人65%)患者缓解率相似。16岁的进展性或有症状PN患者经mirdametinib

8、治疗，缓解率为42%(8/19例1一项2期试验(NCT02407405)纳入了有症状、无法手术的PN成人患者接受司美替尼治疗，中期结果显示缓解率为69%,尽管没有直接可比性。正在进行的关于mirdametinib治疗PN儿童和成人患者的临床试验(NCT03962543)尚未公布结果。MEKi用于治疗有症状PN成人患者或正在生长且无法手术的无症状PN患者可能是合适的，但需要前瞻性研究结果。非典型神经纤维瘤非典型神经纤维瘤(AN)的定义基于组织病理学特征，包括细胞增多和没有恶性特征的异型细胞。许多AN表现出CDKN2A/B缺失。AN虽然发病率比PN低，但在NF1中很重要，因为可能会转变为恶性外周神

9、经鞘瘤（MPNSTI在18F-FDGPET扫描中，许多AN相比PN摄取较高，在MRI中经常表现为明显结节性病变（DN1.MEKi单药或联合其他药物的疗效已在AN小鼠模型中得到研究。也有临床试验评估了MEKi治疗DN1.和AN的疗效，显示一些DN1.或AN可能获益于MEKio然而，需要进行前瞻性研究来确定缓解率，比较对PN和其他肿瘤的疗效。鉴于初步数据显示获益可能性，如果手术不可行，可考虑使用MEKi治疗ANDN1.o在开始治疗之前，需排除MPNST,并且应密切监测患者，评估对治疗的反应。恶性外周神经鞘瘤恶性外周神经鞘瘤（MPNST）在NFI患者中的发生率约为10%,通常起源于先前存在的PN或A

10、N,是NFI患者的主要死亡原因。多个MPNST临床前模型评估了MEKi单药或与其他药物联用的疗效。尽管MEKi能够抑制MPNST细胞系细胞生长，但MEKi单药用于MPNST异种移植和基因编辑小鼠模型不能抑制肿瘤生长或作用有限。只短暂抑制肿瘤生长，并引起耐药和靶向通路重新激活。临床前模型显示，MEKi与作用于其他MPNST靶点（mTOR.MNK.BRDxMET）的药物联用显示出协同作用，肿瘤消退。目前尚未有证据表明MEKi单药治疗MPNST有效。据报道,MEKi并不能抑制MPNST发展，接受MEKi治疗的MPNST患者病情继续恶化。正在进行的（NCT03433183）和未来的MPNST临床试验会

11、探索MEKi联合疗法。皮肤型神经纤维瘤皮肤型神经纤维瘤（CN建皮肤肿瘤,在NF1成人患者中的发生率95%,会影响生活质量，代表NFI患者的基本需求未得到满足。最近的研究发现了一种假定的CN起源细胞，揭示了PN和CN的共同发展途径，并开发了多个临床前模型，可以测试药物在离体和体内模型中CN形成的不同阶段的疗效。一项司美替尼治疗CN的临床试验（NCT02839720）正在进行，早期结果显示，在所有可评估患者（n=6）中，平均CN体积较基线至少缩小20%o然而，患者也出现了一些全身毒性，包括皮疹、高血压和皮肤感染限制了治疗持续时间。一项1期研究评估了三种MEKiNFX-179剂量局部治疗CN患者的疗

12、效，最近公布了早期临床结果，显示出良好的耐受性，导致了更大的II期研究（NCT04435665尽管MEKi显示出对CN的初步疗效，仍需要大量研究探索缓解程度、最佳给药方式、剂量、时间、治疗持续时间，以最大化MEKi对CN的疗效。低级别胶质瘤大多数NF1相关儿童低级别胶质瘤（1.GG双携带NF1双等位基因缺失,而散发性病例通常携带BRAF变异。NF1相关1.GG（NF1-1.GG）青少年和青壮年患者可能同时存在CDKN2A/B和ATRX突变，尚未发现其他共突变。携带CDKN2A/B和ATRX突变的肿瘤,虽然保留一些毛细胞特征，但也具有间变性成分，表现出侵略性更强的自然病史。MEKi治疗非NF1相

13、关1.GG的临床前研究集中于BRAF变异模型。在这些模型中，司美替尼、曲美替尼或考比替尼治疗使得细胞外信号调节激酶（ERK麟酸化降低,细胞活性降低。在BRAF变异1.GG异种移植模型中，司美替尼治疗后肿瘤体积缩小，无进展生存期延长，而考比替尼延迟肿瘤生长。类似地，在两个NF1-1.GG小鼠模型中，mirdametinib治疗导致肿瘤体积缩小增殖减少或抑制肿瘤形成。一项2期临床研究纳入了一组复发性、难治性或进行性NF1-1.GG儿童患者接受司美替尼治疗。在这25例儿童患者中，有10例（40%）经推荐2期剂量（25mgm2剂量，每日两次）司美替尼治疗,实现持续PR（肿瘤缩小50%）,尽管1例患者后

14、来在治疗期间出现疾病进展。其余15例患者（60%）疾病稳定。2年无进展生存率为96%o也有研究探索了其他MEKi在NF1.相关和散发性1.GG患者中的疗效。一项1期试验纳入了3例NF1-1.GG患者接受比美替尼治疗，影像学显示最佳获益包括1例完全缓解、1例部分缓解和1例疾病稳定。对于视路NF1-1.GG,视力结果与肿瘤进展一样重要。88例未经治疗的NF1相关视路胶质瘤患者经卡粕治疗,32%视力提高,40%视力稳定,28%视力恶化。相比之下，2期研究纳入了10例复发性、难治性或进行性NF1相关视路胶质瘤儿童患者接受司美替尼治疗，2例（20%）视力提高，8例（80%）视力稳定。基于这些研究，一项3

15、期研究比较了司美替尼与卡粕和长春新碱在未经治疗的NF1-1.GG中的疗效（ACNS1831,NCT03871257工此外，一项曲美替尼2期试验（NCT03363217zACTRN12620001229965）和一项比美替尼2期试验（NCT02285439）专门纳入了NF1-1.GG患者，还有研究探索MEKi间歇性给药方案（NCT03326388）,以及克服MEKi耐药的方案（NCT04201457这些前瞻性试验可能最终改变NF1-1.GG患者的标准治疗方案；然而,MEKi疗法仍有许多未知之处。对缺乏反应或获得性耐药相关因素了解很少，需研究MEKi对肿瘤衰老的影响，寻求治疗持续时间和缓解持久性相

16、关问题的答案。最后，由于这些患者大多数不会死于肿瘤，治疗效果应不仅由肿瘤反应/稳定性来定义，还应考虑功能结果（如视力）和生活质量,先前的研究很少有这方面记录。幼年型粒-单核细胞白血病NF1儿童患者幼年型粒-单核细胞白血病（JMM1.,一种只有干细胞移植才能治愈的独特的RAS依赖性白血病）发病风险增加。尽管约10%的JMM1.患者在诊断和复发时会发现RAS通路继发性突变，但所有患者仍存在高丰度的RAS通路原发性突变。这种对激活的RAS信号通路的独特依赖性使MEKi作为潜在治疗方案得到广泛研究。有临床前研究探索了MEKi在Kras、Nras或Nf1.变异的JMM1.基因编辑小鼠模型中的疗效。与对照

17、组小鼠相比，mirdametinib或司美替尼治疗组小鼠生存期显著更长，白细胞计数更低,血红蛋白水平更高,脾脏更小。有趣的是，在接受治疗的小鼠的骨髓中，Kras或Nf1.突变丰度没有差异，功能研究表明MEKi治疗通过重新平衡细胞增殖和分化使疾病消退。为了确定联合用药方案是否可以治疗获得性耐药，研究了司美替尼联合JAK/STAT抑制剂（AZD1480）在JMM1.小鼠模型中的疗效。司美替尼联合AZD1480治疗更有效地将大多数血液参数校正至对照小鼠水平。基于这些数据，开展了首个曲美替尼治疗复发/难治性JMM1.患者的人类试验（NCT03190915）。该试验正在进行中，疗效数据尚不可及。未来JM

18、M1.试验的方向将包括临床可操作的DNA甲基化检测，以对患者进行风险分层并指导治疗。MEKi用于NF1相关非肿瘤疾病骨病变在NFI患者中经常观察到特征性骨骼异常,其中一些纳入了NF1诊断标准。除了罕见的长骨发育不良和蝶骨翼发育不良外，许多患者身材相对矮小，骨密度普遍较低，骨折风险增加，并且有营养不良性和非营养不良性脊柱侧弯的倾向。几项临床前研究探索了小鼠模型中MEKi治疗NF1相关骨病变的疗效。只有MEKi(U0126)联合重组人BMP2(rhBMP2)有效治疗培养的Nf1.缺陷型骨源性基质细胞的成骨分化。类似地，删除Nf1.的小鼠经mirdametinib联合rhBMP2治疗，骨折愈合改善,

19、尽管rhBMP2单药也明显改善了愈合。MEKi对骨骼的直接影响相关临床证据仅限于病例报道。一篇报道描述了两例NF1基因缺失的晚期黑色素瘤患者在长期MEKi治疗后出现骨质减少和自发性骨折。相比之下，在9例接受司美替尼治疗的NF1相关PN患者中，DEXA成像未显示治疗1年后骨密度有任何差异。尚未有MEKi相关骨折愈合异常的报道，但在一些(并非所有)MEKi治疗的小鼠模型中观察到骨折愈合异常。如果出现骨折愈合缓慢或有此风险，建议暂时中断MEKi治疗。目前,尚无确凿的临床证据表明MEKi治疗为NF1骨病变患者带来直接的临床益处或危害。未来的研究，包括仔细监测MEKi治疗患者的骨病变情况，或可提供MEK

20、i对骨骼健康潜在影响的宝贵信息。疼痛疼痛在NF1中很常见，但其机制尚不清楚。新的临床前数据表明，MEK/ERK上调可能会活化痛觉通路，MEK抑制剂已被证明可以减少伤害性、神经性、炎症性和内脏疼痛动物模型中的疼痛行为。MEKi在减少NF1对止痛药的需求或维持长期疼痛缓解方面的作用尚未得到系统研究。然而，临床试验和病例研究一致发现PN相关疼痛减少。疼痛的改善可能与肿瘤缩小无关，因为在开始治疗后不久就出现疼痛缓解,临床试验通常显示疼痛缓解与肿瘤反应相互分离。在一项司美替尼治疗PN儿童患者的2期试验中，74%的患者通过稳定或较少的止痛药治疗，肿瘤疼痛评分降低，具有临床意义，并且治疗开始后2个月就记录到

21、疼痛缓解。在接受司美替尼治疗的NF1.相关PN成人患者中发现了类似的情况。在接受mirdametinib治疗的青少年和成人患者中,治疗开始后4个月内肿瘤疼痛程度下降，肿瘤对治疗有反应的患者在12个月中疼痛程度持续下降。由于多项临床试验显示MEKi改善了日常生活中PN相关疼痛程度和疼痛干扰，因此如果出现无法忍受的PN相关疼痛，或可进行MEKi治疗。可靠和一致的疼痛评估方法，如疼痛程度数字评分法和疼痛干扰指数，对于前瞻性评估疼痛非常重要，应纳入减少止痛药需求或维持长期疼痛缓解相关临床试验。神经认知障碍NF1相关认知缺陷的文献很多，涉及日常活动和生活质量相关多个功能领域，包括与普通人群相比，注意力缺

22、陷/多动障碍和学习障碍发生率较高。机制可能包括RAS过度激活导致的神经传递中断和关键脑结椒包括海马和前额叶皮层)突触可塑性受损，这引出了MEKi是否可以治疗NF1相关认知障碍的问题。关于Nf1.模型中MEKi对神经认知影响的临床前研究结果相互矛盾。两项新生小鼠幼崽接受短暂MEKi治疗的研究表明,治疗可以预防和挽救NF1相关发育缺陷。相比之下，较长期MEKi治疗以阻止多能干细胞自然进展导致了不可逆的细胞变化阻碍了发育。这些研究强调了NF1中神经发育、药物穿透和预防策略的复杂性。最近，MEKi治疗对认知影响的首个人类试验表明，MEKi可以改善NF1儿童和青壮年患者的执行功能和工作记忆，没有明显神经

23、毒性。其他认知研究正在进行中，其中一项研究探索了司美替尼vs卡粕/长春新碱对未经治疗NF1-1.GG儿童患者认知功能的影响(NCTO3871257),另一项研究探索了曲美替尼vs不治疗对视路胶质瘤或PN表型NFI患者认知和行为功能的影响。如果研究表明MEKi治疗能够改善NF1相关认知缺陷,开始治疗的最佳年龄仍然未知。早期干预对行为治疗很重要，但MEKi在幼童中的神经毒性尚不清楚。目前，关于MEKi对神经发育和认知功能的影响尚无足够的数据，无法就其在NF1中的应用提出具体建议。然而，正在进行的临床研究会将MEKi治疗组与治疗和未治疗对照组进行比较，进行更长期随访，并提供NF1.幼童患者安全信息。

24、MEKi实际应用剂量早期临床试验确定了特定MEKi的起始剂量如表1所示。在某些情况下，由于耐受性和治疗持续时间的差异推荐NFI患者2期MEKi剂量低于肿瘤适应症相应剂量。由于毒性减少司美替尼剂量似乎不会影响对NF1-1.GG的疗效，这表明该人群的有效治疗剂量可能较低。PN试验更多样。司美替尼剂量减少影响了部分受试者的疗效；而mirdametinib剂量减少后没有患者达到PR。鉴于MEKi试验中给药中断的频率或对不良反应进行支持治疗的需要，以及PN长期治疗的需要，有研究评估其他给药方案，如间歇性、非连续给药，看是否可以在保持疗效的同时提高耐受性。未来和正在进行的试验(NCT03326388)将揭

25、示相关结果。达到缓解时间肿瘤对MEKi的反应可能是逐渐的，但如果MEKi能为患者带来获益,通常在开始治疗后1年内获得最初的临床和/或影像学缓解。接受司美替尼治疗的1.GG和PN儿童患者中位达到PR时间分别为3.6个月和7.4个月。考虑到成人PN生长速度较慢，肿瘤缓解可能稍晚发生：目前PN成人患者中位达到缓解时间为11个月。临床获益（如PN患者疼痛、气道或运动功能改善，或OPG患者视力改善）可能会更早出现，可能与影像学PR无关。治疗持续时间与获益持久性MEKi治疗PN或1.GG的最佳持续时间尚不明确。近期的1.GG临床方案将2年定为可接受的持续时间。1.GG患者经2年MEKi治疗,获益持久性不同

26、。相比之下，大多数PN试验中患者接受了2年及以上治疗，有患者停止治疗后PN重新生长。一项司美替尼2期试验显示，停药时年龄较小与后续肿瘤生长较多相关。未来和正在进行的临床试验将更进一步揭示相关情况。MEKi治疗失败、耐药、再治疗和交替尽管大多数NF1-PN或NF1-1.GG患者对MEKi治疗有反应，但肿瘤缓解程度不同，一些患者可能不足以实现临床获益。MEKi疗效预测因子尚不明确，但对于了解NF1肿瘤发生发展的生物学机制很重要。NF1中Ras激活可能激活多个细胞增殖和肿瘤生长通路，目前尚不清楚为什么MEKi比先前靶向这些通路的治疗（如mTOR抑制剂）更有效。相比MEKi,mTOR抑制剂为PN和1.

27、GG患者带来的获益显著较小。了解NF1肿瘤缓解和耐药机制可能有助于将MEKi与其他靶向药物或细胞毒性药物合理联用来增强疗效。在最初对MEKi有反应的患者中zNF1相关肿瘤获得性耐药似乎并不常见。在出现耐药之前，应评估患者的依从性和恶性转化的可能性（对于PN一些先前对MEKi治疗有反应的PN患者在治疗中断后再次出现反应。1.GG中也有类似数据。一些医生对已经从MEKi治疗中获益（临床或影像学）的NF1.相关肿瘤患者使用另一种MEKi,希望能够减少或消除最佳支持治疗无法管理的毒性。尽管只有少量数据支持这一策略，但在此类情况下考虑使用不同的MEKi并非不合理。相比之下,对于未从MEKi治疗中获益（临

28、床和/或影像学）的患者，没有数据支持改用不同的MEKio常见不良事件及其管理尽管MEKi通常耐受性较好，但也可能导致不可耐受的毒性。MEKi的毒性与传统的细胞毒性化疗有很大不同，需要仔细监测和管理。最近发表了详细的支持治疗指南。大多数接受MEKi治疗的NF1.患者会出现实验室异常和皮肤和/或胃肠道（GI）毒性。最常见的皮肤毒性包括座疮样皮疹（尤其是青春期后患者）、湿疹性皮炎（尤其是青春期前患者和湿疹患者）、慢性甲沟炎、粘膜炎、光敏、毛发变淡和脱发。皮疹可能是无法忍受的，25%-40%的受试者因此需要减少剂量。GI毒性也很常见，包括腹泻、恶心和体重增加。正在进行的NFI患者试验显示，与儿童相比，

29、成人皮肤和GI毒性发生率较高。最常见的实验室异常是无症状性CK升高，如果没有临床症状，很少需要调整剂量。推荐在整个治疗过程中进行心脏和眼科评估，尽管毒性在成人中更常见。MEKi相关左心室射血分数降低在剂量调整或药物中断后似乎是可逆的，推荐进行超声心动图筛查。MEKi治疗黑色素瘤成人患者的试验报告了眼毒性，包括视网膜下积液、视网膜静脉阻塞和视网膜脱离。而在NF1.儿童患者中未观察到明显的眼毒性。临床前模型表明，MEKi可能影响伤口愈合，尽管尚未确定。术前和术后中断药物直到伤口充分愈合（通常至少2周）可能是合适的。MEKi的毒性需要仔细监测正在监测NF1儿童和成人患者长期毒性发展。表2列出了推荐接

30、受MEKi治疗的NFI患者进行的检查。在其他RASopathies中的应用NF1属于一组称为RASopathies的综合征，RASopathies的特征是胚系RAS通路激活。RASopathies,如Noonan综合征、Coste1.1.o综合征和心-面-皮肤综合征，在表型特征和癌症易感性方面有显著重叠，这提高了MEKi改善或防止疾病恶化的可能性。使用RASopathies动物模型研究了MEKi对这些综合征的影响。Noonan综合征小鼠模型子宫内治疗缓解了该综合征相关颅面畸形，而出生后治疗降低了心脏缺陷和生长缺陷。Coste1.1.o综合征模型釉质缺陷也通过MEKi治疗得以减轻。在T心-面-皮

31、肤综合征斑马鱼模型中，低剂量的MEKi挽救了发育缺陷，而高剂量导致严重的发育后果。在一些Coste1.1.o和Noonan综合征模型中，认知缺陷和行为异常也得到了改善。有病例发生RASopathies相关危及生命的疾病，在没有其他方案可用的情况下，借鉴了动物模型研究结果。Noonan相关肥厚型心肌病在婴儿早期出现时，通常没有任何有效的治疗方案，结果令人沮丧。两例这种情况的婴儿接受了曲美替尼治疗，与左心室质量快速降低、瓣膜狭窄改善以及实验室指标正常化相关。然而，MEKi靶向治疗其他RASopathies中的安全性和有效性尚不清楚，临床试验应探索临床获益。MEKi是针对有症状、无法手术NF1相关P

32、N患者的首个有效靶向治疗方案，有可能改变其他NF1相关肿瘤和非肿瘤疾病的治疗。需要进一步研究NF1相关疾病的生物学机制、MEKi对RaS通路下游影响以及干预的宝贵时机，以指导临床试验的开展。此外，需要MEKi治疗不同NF1相关疾病的临床疗效数据和长期安全性数据来指导临床治疗。前瞻性试验、更多的分子研究和临床数据有助于更好地了解MEKi在NF1和其他RASopathies中的作用。参考文献：deB1.ankPMK,GrossAM,Akshinta1.aS,B1.ake1.eyJO,Bo1.1.agG,CannonA,DombiE,FangusaroJ,Ge1.bBD,HargraveD,KimA

33、,K1.esse1.J,1.ohM,MartinS,Moerte1.C,PackerR,PayneJM,RauenKA,RiosJJ,RobisonN,SchorryEK,ShannonK,StevensonDA,Stieg1.itzE,U1.1.richNJ,Wa1.shKS,WeissBD,Wo1.tersP1.,YohayK,YoheME,WidemannBC,FisherMJ.MEKinhibitorsforneurofibromatosistype1manifestations:C1.inica1.evidenceandconsensus.NeuroOnco1.2022Nov2;24(11):1845-1856.doi:10.1093neuoncnoac165.PMID:35788692;PMCID:PMC9629420.