2023儿童弥漫性肺淋巴管瘤病(全文).docx
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1、2023儿童弥漫性肺淋巴管瘤病(全文)摘要淋巴管瘤病是一种罕见的淋巴管异常增生性疾病。病变通常呈弥漫性、多灶性分布,当累及肺、纵隔、胸膜等胸腔内器官及组织时,也称为弥漫性肺淋巴管瘤病。通常认为,弥漫性肺淋巴管瘤病预后欠佳。近年来,随着遗传学以及细胞信号通路研究领域的突破,对弥漫性B市淋巴管瘤病的发病机制有了新的认识。而靶向药物的应用及展现出来的良好疗效,也为弥漫性肺淋巴管瘤病的治疗带来了新希望。该文着重介绍了儿童弥漫性肺淋巴管瘤病的发病机制、临床表现、诊断方法和治疗进展等。关键词淋巴管瘤病;淋巴管畸形;泛发性淋巴管异常;乳糜胸;靶向药物淋巴管瘤病(IymPhangiOmatoSiS)是淋巴管异
2、常增生性疾病,属于淋巴管畸形(IymPhatiCmalformations,LMs)疾病中的一类1-30早在2000年来自斯坦福大学呼吸与重症医学科的Raffin教授将仅累及肺、纵隔等胸腔内器官及组织的淋巴管瘤病定义为弥漫性肺淋巴管瘤病(diffusepulmonaryIymphangiomatosis,DPL)10随着对淋巴瘤病认识的提高,现发现该定义存在一定缺陷,实际上淋巴管瘤病病变通常呈弥漫性、多灶性分布,常累及肺、纵隔、胸膜、心包等胸腔内器官及组织,也可同时或先后累及肝、脾、骨等胸腔外器官2-4o而国际脉管性疾病研究学会(ISSVA)在2014年、2018年脉管异常性疾病的分类中(见表
3、1),均建议用泛发性淋巴管异常(generalizedlymphaticanomalyfGLA)取代淋巴管瘤病的命名4-5o因而,将DPL定义为累及胸腔内器官及组织(如肺、纵隔等)的GLA可能更为恰当。但鉴于习惯问题,本文仍以DPL进行阐述。1发病机制随着遗传学以及细胞信号通路研究的逐渐深入,目前发现体细胞基因突变部分参与了DPL的发病61现已发现的与DPL发病相关的基因主要包括PIK3CAsNRAS7-8oPIK3CA基因通过编码PI3K的p110a催化亚基,调控PI3K-AKT-mTOR通路活性9o研究表明,PI3K-AKT-mTOR通路异常活化参与DPL发病7o动物实验显示,PI3K-A
4、KT-mTOR通路异常活化能诱导淋巴管增生异常,而mTOR抑制剂(西罗莫司)可抑制上述改变70临床上,近年来西罗莫司也在部分DPL病例中取得了较好疗效10-12ONRAS是PI3K-AKT-mTOR通路的上游分子携带NRAS活化突变的淋巴管内皮细胞AKT磷酸化水平增高,而动物实验显示,西罗莫司可抑制NRAS过度活化导致的淋巴管增生异常8,因而NRAS也通过PI3K-AKT-mTOR通路影响淋巴管发育。VEGF是调控淋巴管生成重要分子13,VEFG通路异常活化可能参与DPL发病。Ozeki等14-15研究发现,DPL患者血清VEGF水平明显升高,且随病情缓解明显下降。早在2007年,Timke等
5、16报告1例DPL患者病变淋巴管内皮细胞高表达VEGFR-3o而在2012年,Aman等17服告1例DPL患者病变淋巴管内皮细胞高表达VEGF-A予VEGF-A拮抗剂(贝伐单抗)治疗后取得了良好的疗效。此外,VEGF阻断剂(普蔡洛尔)在一些DPL患者中也取得了较好的疗效14,18-210酪氨酸激酶(PTK)异常活化可能也参与DPL发病。Libby等22报告1例DPL患者病变淋巴内皮细胞高表达酪氨酸激酶(C-KIT),予酪氨酸激酶抑制剂(伊马替尼)治疗后取得了较好的疗效。值得注意的是,该病例淋巴瘤病组织、正常肺组织以及外周血白细胞均检测出KIT致病基因突变,显示该病例并非体细胞突变,而是生殖细胞
6、突变22Jo此外,Rdssler等23报告1例DPL患者病变淋巴内皮细胞高表达酪氨酸激酶受体(VEGFRxPDGFR),予酪氨酸激酶抑制剂(舒尼替尼)治疗后也取得了较好疗效。综上所述,DPL确切的发病机制尚未明确,可能涉及多个基因、多条信号通路以及环境因素,有关遗传学以及细胞信号通路领域的探索有助于阐明DPL的发病机制。2临床表现该病起病较隐匿,可于儿童任何时期起病,且临床表现无特异性,随病程症状逐渐加重1,24o呼吸系统受累主要表现为呼吸困难、咳嗽、喘息,部分患儿可有胸痛、咯血1,3,240胸腔积液多见,外观多为乳糜性,也可呈血性。部分患儿有心包积液,如同胸腔积液一样,外观可为乳糜性,也可为
7、血性2-4L该病不仅累及胸腔器官,还可累及肝、脾、骨、全身各处软组织等2-4,部分患儿以胸腔外脏器、组织受累为首发表现15,220少数患儿可并发弥散性血管内凝血(DICX反复呼吸道感染等2-403实验室检查确定胸腔积液、心包积液为乳糜性对DPL诊断具有重要意义。乳糜试验:)或脂蛋白分析找到乳糜颗粒,均可确定浆膜腔积液为乳糜性。当合并DIC或感染时,会出现相应实验室检查异常。目前GLA/DPL缺乏特异性生物学标记物,有研究显示GLA/DPL患者血浆中ANG1、sTIE2.IL8xmTOR明显增高25,但其诊断敏感性、特异性仍需进一步探究。4影像学特征胸部CT在DPL的诊断及病情评估中有重要价值。
8、DPL主要表现为纵隔及肺门软组织浸润影、支气管血管束增厚、小叶间隔增厚、斑片状磨玻璃影、胸腔积液、胸膜增厚、心包积液、心包膜增厚等26o淋巴闪烁显像(lymphoscintigraphy)可显示胸导管阻塞、淋巴管扩张等征象,有助于DPL诊断27-29o但是,淋巴闪烁显像缺乏空间分辨率,不能显示解剖细节。磁共振淋巴管显影(MRlymphangiography)能弥补淋巴闪烁显像缺陷,提供淋巴管系统的动态和解剖信息2-3,30o磁共振淋巴管显影需皮内注射铝螯合物,但目前皮内注射铝螯合物属于超说明书用药,且有引起局部坏死、出血以及水肿的风险,故限制了该检查的临床应用30O直接淋巴管造影(direct
9、lymphangiography,DLG)可动态直观地显示淋巴管的异常形态及淋巴液的流动情况,但同样缺乏空间分辨率21DLG术后MDCT(post-lymphographicCT,PLCT)可以弥补DLG的缺陷,对于组织结构的观察更为清楚2602017年北京世纪坛医院报告了迄今为止全球最大病例数的有关PLCT在DPL诊断价值中的研究,结果显示DPL患者纵隔软组织、增粗的支气管血管束、增厚的壁胸膜以及胸膜外软组织中均可见大量造影剂聚集,能为DPL诊断提供重要依据26o但是,PLCT为静态显像,不能提供淋巴管系统的动态信息,可考虑联合DLG和PLCTo由于DLG需在显微镜下直接穿刺淋巴管,技术上要
10、求较高,目前在国内外临床上均未普遍开展31o5病理改变病理是诊断DPL所必需。对于DPL,经支气管镜肺活检很难获得满意的标本,尚有经支气管肺活检并发大出血死亡、大量乳糜性胸腔积液的报道19,32,因而不推荐经支气管镜肺活检。DPL通常需外科手术活检,活检部位可选择纵隔、胸膜以及肺脏病变。术中大体病理可见淋巴管异常增生及扩张26o组织病理学显示为不规则的淋巴管弥漫性增生及复杂性扩张,增生淋巴管内衬单层扁皮上皮细胞,此外可见不同程度纤维化、水肿、局灶性出血、炎症细胞浸润等非特异性改变2-4,26,33o免疫组化显示异常增生的淋巴管D2-40(XPROX-1(+)3l33o当组织病理学上难以与血管性
11、病变区分时,免疫组化(尤其是D2-40)有助于区分二者15oD2-40是淋巴内皮细胞特异性标志物,而血管内皮不表达。DPL患者行胸腔或邻近脏器/组织(如肋骨)活检有导致或加重乳糜胸的风险2,32,因而选择活检部位时需谨慎。DPL常多系统受累,可选择风险相对较小的部位(如外周浅表淋巴结、浅表软组织、四肢骨等)进行活检,也有助于诊断3406诊断与鉴别诊断尽管病理是诊断DPL所必需,但是单从病理学上DPL与某些疾病(如:淋巴管瘤、Gorham-Stout病)难以区别2-3,22,诊断DPL需遵循临床-放射-病理的诊断思路。对于儿童期起病,有DPL临床表现及影像学征象,结合病理学,即可诊断儿童DPLo
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