2023程序性细胞死亡方式在急性肺损伤急性呼吸窘迫综合征发病机制中的研究进展(全文).docx
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1、2023程序性细胞死亡方式在急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征发病机制中的研究进展(全文)急性肺损伤(acutelunginjury,ALI)/急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS)的病死率一直居高不下,其治疗一直是医学领域的研究难点。凋亡、坏死、自噬性细胞死亡等细胞死亡方式被认为是ALI/ARDS的潜在机制,但其相关的炎症反应及介质释放均不能充分解释ALI/ARDS的炎症现象。近年来,铁死亡、坏死性凋亡、NETosis等程序性细胞死亡方式为ALI/ARDS提供了新的研究方向。铁死亡特点是铁依赖性脂质过氧化,导致细胞死亡和氧化应激。最近研究
2、表明,铁死亡抑制剂Ferrostatin-I可通过抑制脂质过氧化和谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathioneperoxidase4,GPX4)减少ALI的发生。病原体感染、缺血、缺氧等病理性因素可导致肺泡上皮细胞、血管内皮细胞、巨噬细胞等多种细胞发生坏死性凋亡并释放炎症介质,而孤J版受体4A1介导的线粒体融合可能是坏死性凋亡参与ALI发生的机制之一。NETosis是由中性粒细胞外陷阱(neutrophilextracellulartraps,NETs)激活的新型程序性细胞死亡方式,烟酰胺腺噤吟二核苜磷酸酶(nicotinamideadeninedinucleotidephosphate,NA
3、DPH)氧化酶介导的活性氧(reactiveoxygenspecieszROS)累积、细胞自噬、颗粒酶的释放和转运等均被证实参与ALI/ARDS的发生。目前铁丝网、坏死性凋亡、NETosis3种程序性细胞死亡方式均在动物实验中被证实参与ALl的发生、发展。因此对铁死亡、坏死性凋亡和NETosis的研究有助于进一步理解ALI/ARDS的发病机制,有望为临床高危患者的治疗提供理论依据。1铁死亡与AU/ARDSDixon等于2012年首次报道了铁死亡,这是由erastin或RSL3(1Sz3R)-RSL3触发的新型程序性细胞死亡方式,其特征是脂质过氧化的铁依赖性累积。erastin是铁死亡的激活剂,
4、一方面它通过胱氨酸/谷氨酸反向转运体(SystemXc)阻断细胞对半胱氨酸的摄入,造成谷胱甘肽(glutathione,GSH)耗竭,降低GPX4活性,从而减弱细胞抗脂质氧化的能力;另一方面它与线粒体电压依赖阴离子通道蛋白结合并抑制其活性,导致线粒体释放大量自由基,进而增强细胞过氧化反应。RSL3是GPX4抑制剂其可以直接作用于脂质过氧化核心细胞因子GPX4并抑制其活性,导致胞内过氧化物积累过量。铁死亡的形态特征主要表现为细胞膜完整、细胞体积缩小、线粒体外膜破裂等。铁死亡的机制被认为主要与细胞内铁积累、GSH耗竭、谷胱甘肽过氧化物酶灭活和脂质过氧化有关。1.1 铁死亡机制铁死亡的调节机制复杂,
5、涉及多种代谢网络和信号通路,包括铁稳态调节、氨基酸代谢和脂质过氧化。铁死亡发生时,转铁蛋白、铁蛋白中的铁以Fe2+的形式蓄积在细胞内,通过芬顿反应或脂氧合酶产生脂质过氧化物,造成DNA.蛋白质及膜脂质的损伤,促进脂质过氧反应发生,损伤细胞膜导致细胞死亡。氨基酸代谢中,通过细胞膜上SystemXC以1:1的比例转运胞外胱氨酸和胞内谷氨酸。胱氨酸通过一系列酶反应生成GSH,还原性GSH具有清除自由基、抗氧化的作用能有效减少ROS的蓄积。GPX4则是维持GSH还原性的关键酶。最后,细胞膜中的多不饱和脂肪酸在富含Fe2+与ROS的条件下,发生脂质过氧化,产生大量脂质过氧化物蓄积在细胞膜上,从而破坏了细
6、胞膜的完整性,最终导致铁死亡。1.2 铁死亡研究在油酸诱导的小鼠ALI模型中,观察到了线粒体萎缩、线粒体膜破裂等具有铁死亡明显特征的形态学改变,并且铁死亡生物标志物环加氧酶2(cyclooxygenase-2zC0X-2)mRNA的表达也为对照组的7倍,这些现象表明油酸诱导的小鼠ALI模型中发生了明显的铁死亡。进一步探讨ALI小鼠模型中铁死亡的机制发现,油酸诱导小鼠ALI模型中GSH和GPX4蛋白均减少,而谷胱甘肽的消耗和GPX4的减少会导致铁死亡。当GSH和GPX4水平降低时,脂质过氧化可能加剧,因为GSH在GPX4催化下是丙二醛的清除剂。此外,Fe2+通过芬顿反应促进超氧自由基的产生,可能
7、导致脂质过氧化。进一步研究铁代谢和脂质过氧化发现,油酸知市组织中的Fe2+浓度显著升高,铁蛋白降低。这是因为Fe2+主要储存于铁蛋白中,可通过铁蛋白的降解释放大量的Fe2+于组织中,随后大量的Fe2将促进芬顿反应,产生大量脂质过氧化产物,引发铁死亡。总之,油酸诱导ALI模型中GSH的耗竭、GPX4的减少、Fe2+的过量和脂质过氧化的积累可能导致铁死亡。然而,脂质过氧化导致铁死亡的分子信号通路仍有待进一步研究。在PM2.5诱导ALI/ARDS的模型中,PM2.5因介导铁超载和氧化还原失衡而触发内皮细胞中的铁死亡。核因子-E2相关因子2(nuclearfactor-erythroid2-relat
8、edfactor2lNrf2)已被证明可调节核心基因的表达,这些基因在铁死亡级联反应中可调控脂质过氧化、铁稳态、胱氨酸及GSH代谢。PM2.5处理可以抑制小鼠体内Nrf2向细胞核移位,并降低肺上皮细胞中Nrf2的mRNA和蛋白质表达水平。止匕外,GPX4和溶质载体家族7成员11蛋白质水平显著降低,表明PM2.5触发小鼠细胞的铁死亡。最近研究表明,Nrf2激活剂一方面通过调节溶质载体家族7成员11和血红素氧化酶-1的表达来抑制铁死亡另一方面可减少ROS生成并防止GSH耗竭和脂质过氧化物积累,从而抑制铁死亡。上述结果提示,AU/ARDS的发病机制可能与铁死亡有关,为ALI/ARDS的临床治疗提供了
9、新的理论依据。然而,尚没有临床实验检测铁死亡相关指标与ALI/ARDS严重程度和预后的关系。2坏死性凋亡与ALI/ARDS坏死性凋亡是一种程序性细胞死亡方式。根据传统观念,坏死是一种被动的、不受控制的细胞死亡过程。然而,坏死性凋亡的发现改变了以往的传统观念。其形态学表现为细胞肿胀和破裂,与坏死相似;而又与凋亡类似,均由确定的信号通路控制,所以称之为坏死性凋亡。2.1 坏死性凋亡的机制坏死性凋亡的关键机制与受体相互作用蛋白1(receptor-interactingprotein1zRIP1受体相互作用蛋白3(receptor-interactingprotein3,RIP3)和混合谱系激酶结构
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