2023脓毒性休克管理的挑战.docx

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1、2023脓毒性休克管理的挑战脓毒症是因宿主对感染的反应失调而引起的威胁生命的器官功能障碍，脓毒性休克是脓毒症的一种亚型，表现为明显的循环、细胞、及代谢异常，与单纯的脓毒症相比，它可使患者的死亡风险显著的上升。血流动力学改变的特点有血管张力的显著下降，伴随着一定程度的低血容量（绝对性的：体液经消化道丢失，或毛细血管渗漏；相对性的：因容量静脉的舒张，引起静脉系统储血能力增加）o此外，还可能发生心肌抑制，使左右心室的舒张收缩功能都受损，从而导致心输出量的下降。血管张力的下降，还可以导致局部血流分布受影响。另外，尽管血压及心输出量都在目标范围内，但由于微循环的改变，还一样会使组织灌注受到影响。对于脓毒

2、性休克患者的管理，指南已经给我们提供了比较好的方法，但仍然存在许多管理方面的挑战。包括：血流动力学目标和治疗的问题、以及在应用推荐治疗方法所遇到的挑战。在本文中，我们将讨论脓毒性休克患者管理众多挑战中的几个问题。选择合适的血流动力学目标临床医生应该以足够的器官灌注压和氧输送（DO2）作为管理的目标，同时把为了获得这些目标而采用的干预措施的相关副作用降到最低。对于多数重要器官（如：脑，肾）来说，灌注压都是通过平均动脉压（MAP）来体现的，而左心室的灌注压则是通过舒张压来体现。器官的灌注压还受到下游压力（如：CVP,组织静水压）的影响。要确定最佳的MAP和CVP还需要结合其它共存的疾病包括慢性低血

3、压）,活动性出血或腹内高压一起来确定。对于脓毒性休克，初始MAP目标可以定为65mmHg,但随着时间的推移需要反复进行动态评估。其中的挑战就在于选择什么样的器官灌注或氧合指标来调节MAPo血压管理的挑战可以被认为是评估不同MAP水平下患者的状态（应用升压药获得不同的血压水平）。值得注意的是，当器官灌注压和血流得以维持时，微血管的改变仍然可能影响着组织灌注。通过一些简单的指标，如：毛细血管再充盈时间（CRT）或皮肤花斑，就可以发现患者是否存在低灌注。当CRT3.5秒时，预示着外周灌注极差，若还伴随着高乳酸血症，则说明存在循环衰竭。至于是否可以用CRT来指导脓毒性休克的液体复苏治疗，这仍在研究之中

4、。现在面临的挑战就是还需要开发出更好的工具去客观地评估皮肤的灌注情况。在休克的初期，尿量是评估休克的一个很好的指标，但并非复苏治疗的良好指标。实际上，在评估肾脏灌注是否有改善时，尿量的敏感性及特异性均较低。D02取决于动脉血氧饱和度（SaO2）,血红蛋白（Hb）,和心输出量（C0）。目前尚无针对休克状态下的D02或Hb值可推荐。混合静脉血氧饱和度（SvO2）有助于评估D02是否满足全身的氧消耗。也可以考虑用中心静脉血氧饱和度（ScvO2）来替代SvO2o当休克状态持续时，较低的ScvO2,意味着D02不足，治疗上可以考虑增加CO来改善DO2o该问题的挑战在于特定的时间内对具体的患者如何确定其最

5、佳ScvO2静脉血与动脉血二氧化碳分压差（PC02）,又称之为PC02gapo在休克状态下,当ScvO2正常时PCO2gap则是一个非常有用的目标。在这种情况下，PC02gap升高（6mmHg）,则提示我们治疗目标应该是通过增加CO来改善氧供。尽管这个指标具有重要的预测价值，但它的挑战在于评估以PC02gap为目标的治疗是如何影响预后的。在休克状态下，血乳酸水平通常2mmolL,推荐连续测定血乳酸水平。在脓毒性休克中，建议将血乳酸水平下降至正常作为复苏治疗的目标。而血乳酸水平的上升可能是由于乳酸产生增加，或清除下降，或二者同时都存在。尽管随着休克问题的解决，乳酸产生一直下降，但血乳酸水平恢复正

6、常也可能会延迟出现。除了无氧代谢之外，其它因素也会使乳酸产生增加。持续高乳酸血症则提示需要重新评估我们的治疗。我们需要一系列的乳酸监测来指导评估患者对治疗的反应。总之，大循环的复苏需要根据不同的指标来确定最佳的MAP和D02的多模态的目标方法来指导。我们面临的最大挑战就是确定这些参数指标的目标值。优化液体治疗液体治疗是血流动力学不稳定的患者管理的基石。尽管这是ICU中非常常用的治疗手段，但优化液体治疗仍然是一大挑战。FENICE研究显示，就液体冲击试验的执行来看，世界各地各不相同。不同点有：液体冲击治疗的起动因素、液体的类型、液体量、输液速度、目标、以及安全范围。是否对患者进行补液，取决于临床

7、医师于对灌注不足的认识，因为灌注不足是可以通过补液而得以改善的。对于脓毒性休克患者来说，尽管纠正低血容量是非常有必要的，但液体负荷过多还会导致器官功能障碍，甚至患者死亡。按照更严格标准的、更保守的补液治疗方案进行复苏，并没有导致脓毒性休克患者出现更差的预后；相反，AKI的恶化似乎反而更少。目前的挑战在于如何更好地确定补液治疗的起动因素。无论起动补液的标准是什么，我们仍然推荐补液治疗应基于床旁的证据，即补液之后患者的CO是否会增加（液体反应性）。液体反应性的最佳预测指标还是动态指标，例如：PPV,SVV,被动抬腿试验，或呼气末阻塞试验。这或许可以阻止我们给没有液体反应性的患者进行补液，从而避免患

8、者出现液体过负荷的相关副作用。其中的挑战就在于这些试验并非所有患者在任何时候都适用。即使是有液体反应性的患者，补液之后仍然有可能使肺水肿加重或腹内压上升，或导致血液被稀释，从而使D02下降。即使D02随着补液是增加的，但对氧消耗的影响也是各不相同。若患者外周组织低灌注已得到改善，或者已没有液体反应性，或者存在液体耐受性差的表现，则应该停止继续给患者补液。这当中的挑战就在于对液体的潜在益处和风险进行床边评估。当我们做出给患者进行补液的决定时，给予刚好达到我们所要的目标的最小液体量即可。虽然这看起来很简单，但我们仍然需要进一步确定进行液体冲击试验的最佳方法。CO对补液的反应，取决于补液的剂量以及补

9、液速度，而且补液后CO的增加可能是稍纵即逝的。恰当的液体种类选择也是挑战之一。一项多中心RCT已显示人工胶体是有害的，它引起AKI的发生显著增加。白蛋白是唯一的一种被证明可安全用于大多数患者的胶体。关于晶体液，缓冲晶体液可能比生理盐水引起AKI更少，但目前仍未确定。值得注意的是，优化液体治疗的最佳方法就是减少毛细血管渗漏。一些药物，包括活化蛋白C、肾上腺髓质素、碱性磷酸酶和赛利加压素等，已经在实验上显示出了一定程度的抑制脓毒症相关的血管通透性增加的能力。血管升压药物：我们该选哪一种？血管扩张是脓毒性休克的主要特征。受体信号的改变，一氧化氮产生增加，血管活性激素（包括：皮质醇、加压素、和血管紧张

10、素）的绝对或相对不足，在病理生理中起到重要的作用。SSC在血管升压药方面推荐去甲肾上腺素作为脓毒性休克的一线药物，而加压素为二线药物。基于2014年6月发表的，来自32项研究的数据显示，去甲肾上腺素的全因死亡率更低（相对危险0.89,95%可信区间0.81-0.98）,相当于降低了绝对风险11%。与多巴胺相比，去甲肾上腺素的不良事件及心率失常的风险更低。尽管去甲肾上腺素是一种有效的血压升压药，但在大剂量时，它的反应性会下降，同时不良反应的风险也会增加。可用于替代治疗的药品有：肾上腺素，多巴胺，苯肾上腺素，后叶加压素，特利加压素，赛利加压素，血管紧张素IIz以及亚甲蓝（表1）。但这些药物与去甲肾

11、上腺素相比均无生存优势。仍然存在重要的不确定因素：1、 对于大多数血管加压药物来说，最有效的安全剂量仍然未知。2、 所有血管加压药物都一样，若用于血管内容量严重不足的患者，不良事件的风险均较高。遗憾的是，血管内容量状态的评估仍是一大挑战，不恰当使用血管加压药的风险极高。3、 几项RCT已证实，后叶加压素、赛利加压素、以及血管紧张素II可以提升MAP并减少去甲肾上腺素的需求量。后叶加压素和血管紧张素也可能对肾功能存在有益影响，而后叶加压素可能与较低的心房颤动发生率有关。虽然这些药品的使用改善了血流动力学参数的，但并不降低死亡率，是否值得临床使用，这仍存在争议。4、在脓毒性休克中，给予血管加压药物

12、治疗的主要目的是改善器官灌注。尽管给予血管加压药后可以获得可接受的全身血流动力学参数值，但血管加压药对不同器官的局部血流和微血管灌注都有不同的影响。5、在血管舒张性休克中使用不同类型的血管加压药的多模态治疗是否有用，这仍然未知。但这一策略可以避免与高剂量的单一药物引起的相关毒性。6、血管加压药物的最佳停药策略是什么？当几种药物一起联用时，该先停用哪一种？是否可以推行加速策略？Table1Non-CatecholamlnevasopressorsforhemodynamicmanagementofvasodilatorysepticshockVasopresshInadequatelylowva

13、sopressinCCnamQtonsmsepticSodcHodwenceInmorttyandkidneyfallurefreedaysMthearlyddtk3Ofvasopcesslnorwadrenale(VNISH)(20.70)InhlbittoncSnoradrenalinereqUrements(20.70JTedPfeRnSjfitheocvasopcesslnanaloguewithgreaterMuaMtyfoetheContinuousWUsiOnoflow-doseWfHpreSqnasfirst-linevasoVlretaandlongerhalf-lifetf

14、vasopressinpressorInsepikshockledtoreversalofhypotensanddeetednocodenMnereQjirementbuthadnoiptonmortality(TERLIW)pl)IncreasedriskddlgulIschemiapiNo(MferenceInmortltyasfir5tneVwtmentCOnParEtogfRrmlepiAngiotensnIlDaeCtCfACEmpatents“thseverekjrgInaryl3(igtoangl-Effect*eieasehUoodpresseInpatientswithVas

15、odilatcrySde6dey(19,Xshockbutroimpacton/daymcrtdity(ATHOS)(21)DtaahrdttoncfACbytndooodningramnegatMMPqSQl)Faa/liberationlcmRRTinagiottftjingroup731SWPCeSsinSelecteeVaSCPreS即Vlecetocagonist“thfewernonvascularMaintenanceofbloodpressureandrapidreplacementafordvrse4enblueInhibitioncfNOSandscM9*9CydaSeRk

16、Kkonerf03dredi.adrenaline,anddopnMnerequire/CfJngtertteccnvutingrxnndondCOnUO7IrUtWfnrtplacemtnthtfapyAFgOnofthetbkwhrefeesISpresentedintheESM大多数脓毒性休克患者都存在心肌功能障碍。心肌收缩功能的下降尤其明显，这就为应用强心药物增强心肌收缩力提供了理论依据。心肌舒张功能障碍也常有发生。第一个挑战就是选出从中获益的患者，经过充分补液后仍然持续存在低灌注，以及心室收缩功能下降的患者可能会从中获益。脓毒性休克患者在给予强心药物治疗之前，需要进行心脏超声评估。强

17、心药物可引起低血压及心动过速，对于低血容量患者则不能增加COo排除化脓性心包炎、孤立性舒张功能障碍或明显的瓣膜功能障碍是非常有必要的，因为这些可能需要更复杂的治疗方法。强心药物还可以诱发房颤及其它心律失常，或使原有的心律失常恶化。考虑过这些潜在混淆问题之后，那些收缩功能显著下降的患者才有可能从强心药物的治疗当中获益。第二个挑战是强心药的选择。多巴酚丁胺（半衰期短，常规剂量的副作用极小）已被推荐用于脓毒性休克治疗差不多30年了。SSC指南建议对于液体负荷已充足，且已用了血管加压药，但仍持续有低灌注表现的患者，可给予多巴酚丁胺治疗。然而，目前的推荐级别是弱推荐，低质量证据级别。实际上，要确定患者的

18、液体负荷是否充分，这本身就很困难。由于这条推荐建议对多巴酚丁胺的使用并不需要心功能不全的证据（如：超声心动图），因此会存在潜在的风险，那就是对于心功能正常，只是存在低血容量的患者，却给予了多巴酚丁胺治疗。一些研究甚至表明多巴酚丁胺是有害的，具有高-肾上腺素能组分的血管加压素/强心药物联合与较差的预后相关，同时还增加心律失常的发生。钙增敏剂左西孟旦作为强心剂用于脓毒性休克的治疗已初显成效，但一项RCT结果显示其并无获益，而且还出现了副作用；然而该研究患者的纳入也是无需心功能不全证据的，因此左西孟旦在这些患者中的潜在获益可能已被忽略。米力农及其它磷酸二酯酶抑制剂类强心药也同样存在不受欢迎的扩血管作

19、用，它引起的低血压效应比多巴酚丁胺更严重。因此，强心药物的选择应该要个体化（图1）。强心类药物的使用可视为一种治疗试验，应根据疗效调整剂量和/或更换制剂。强心药物治疗试验的目标终点应该是组织灌注改善的证据出现，同时伴随着CO的增加。如果没有获得预期的效果，或出现了不良事件，则应停用强心药物。我们目前面临的主要挑战就是尚没有任何研究支持或反对强心药物的使用。“1AmodalIDr91g9MMgdirw0cigmtsmtfock.StfMmforthcfoc19MK*CCdnoeMU-tortpoodtaM*gBiB受体阻滞剂是否有一席之地？脓毒性休克患者常常伴有心动过速。大多数与发热有关，或者因

20、每搏量的下降（低血容量和/或收缩功能受损所致），为了维持CO而出现的代偿机制，对于这样的心动过速，更重要的是病因治疗，而非心动过速本身。然而，在每搏量及CO都维持正常的情况下，仍然出现心动过速，这可能与过多的儿茶酚胺刺激有关。在这种情况下，过多的肾上腺素能刺激也被认为会引起心肌毒性作用、影响新陈代谢和免疫功能。大量的实验研究表明（心动过速的啮齿类动物），B受体阻滞剂可以通过降低心率来增加舒张时间，并保持或增加每搏量。这些临床前研究对死亡率的影响各不相同。在一项单中心随机试验中，纳入了154例脓毒性休克患者，结果显示艾司洛尔可以降低心率，而平均动脉压和每搏量保持不变，甚至还降低了死亡率。尽管这项

21、研究激起了很大的热情，但还有许多问题存在。艾司洛尔显著降低DO2z20%o此外，在对照组中死亡率极高（30天死亡率80%,住院死亡率91%）l这些患者在入组时乳酸水平还是正常的。鉴于这些问题，脓毒症时B受体阻滞剂的使用仍然处于实验阶段。其中的挑战就在于如何识别哪些患者接受受体阻滞剂治疗可能获益。Morelli等进行的研究中，在排除了收缩功能严重受损的患者之后，大多数患者都是高心脏脂数，以及血乳酸水平正常者。一些超声心动图指标可能有助于识别出那些使用艾司洛尔之后不出现CO下降的患者。目前尚未确定最佳指标，但超声心动图似乎是有助于识别出可能从B受体阻滞剂中获益的患者。以微循作为导向治疗？微循环异常

22、在脓毒性休克患者中也很常见，其持续时间和严重程度与器官衰竭和死亡率相关。已有几种发病机制被提出来了。毛细血管血流异质性是其特点，可导致低氧区和过度灌注区的产生，使得微循环改变成为分布性休克特点的完美图例。早期复苏时微循环与全身血流动力学之间是存在相关性的；然而，在后期常常就各不相干了。因此，应该用微循环监测来指导治疗，这似乎是合乎逻辑的。以微循环作为导向治疗的挑战很多。第一，视频显微镜评估是金标准，但目前尚不能用于微循环的持续评估。随着自动成像分析的发展，技术的进步有助于连续性非手工评估的实现，这或许可以克服上述局限性。因此，仍然需要更多用于微循环评估的替代指标。在脓毒性休克早期，反映皮肤灌注

23、的临床指标与舌下微循环的改变相关性极差。微循环变差的患者，血乳酸水平往往是上升的，但是乳酸下降得缓慢，这就使得乳酸水平这一指标的使用变得复杂。静-动脉二氧化碳分压差的增加或许是脓毒性休克患者微循环障碍的一个标志，尤其是在中心静脉血氧饱和度正常的情况下。第二，监测微循环的最佳部位尚未确定。有意思的是，舌下微循环灌注是充足的，并不能确保内脏或肾脏的灌注是充足的。第三，干预治疗应该是恢复微循环，而不是使已经获得灌注的血管进一步增加血流。但只有在脓毒症的早期（24h）,补液才有可能是改善微循环的。虽然羟乙基淀粉在这方面可能存在有益的作用，但从安全角度来考虑，不适合使用。血管升压药和多巴酚丁胺对微循环的

24、影响也是可变的。微循环的基础状态或许有助于预测其对这些治疗的反应。虽然扩血管药物可以改善微循环，但它们缺少选择性。最后，恢复微循环的这些策略是否可能改善患者预后，这尚不可知，尚不存在以微循环为导向进行复苏的相关研究。在设计这样的研究之前，需要确定具体的微循环指标，指标的目标值，以及具体的治疗措施。到那时，在脓毒性休克中以微循环为导向的治疗将会进入到研究领域。皮质醇：如何使用？随着时间的推移，在脓毒性休克中有关皮质激素的使用推荐也发生着改变。三十年前，大剂量激素被首先提了出来，随后又被叫停了。在2000年前后，随着肾上腺皮质功能相对不足这一概念的提出，引出了小剂量氢化可的松使用的热潮。在Cort

25、icus试验之后，皮质激素仅被推荐用于对液体复苏及升压药物治疗无有反应的严重休克患者。2018年，发表了两项有关小剂量皮质醇的试验。一项是ADRENAL试验,纳入了3800例需要机械通气伴有脓毒性休克的ICU患者，随机分成氢化可的松组和安慰剂组，结果显示两组间死亡率是相似的，但氢化可的松组的使用升压药物时间、机械通气时间、以及ICU停留时间都短于安慰剂组。很少有不良事件发生（氢化可的松组27起VS安慰剂组6起）。另一项是APROCCHSS试验,纳入了1241例脓毒性休克并多器官衰竭的ICU患者，随机分成氢化可的松+氟氢可的松组及安慰剂组，结果显示激素组的死亡率更低，升压药使用时间、及器官功能衰

26、竭持续时间更短。研究中发生了许多不良事件，组间并无差异。这两项试验的纳入标准和对照组死亡率的差异，或许就是他们得到不同研究结果的原因。这两项试验结果或许可以说明激素仅可用去严重休克的患者，应当继续维持SSC的推荐建议。两项试验的一些设计特点也不相同，这或许会对该解释存在质疑（表2）。一篇系统综述，入选了22项在脓毒性休克患者中使用小剂量激素的RCTz分析结果发现小剂量激素对死亡率并无影响，但是缩短了升压药使用时间、机械通气时间、以及ICU停留时间。对这22项研究的总结是小剂量激素仅可用于减少这些时间依赖性的过程指标（表2）。可能是这样，激素应该根据患者的疾病严重程度或遗传学有针对性的使用，效果

27、则取决于用药时机和剂量，氢化可的松可能和其它治疗有协同作用（如：氟氢可的松、加压素、抗坏血酸及硫胺素）。鉴于我们的理解不完全，正在进行进一步的研究。重要的是，应该评估激素对疾病的恢复、生活质量和健康经济学的影响。TH2ChallengesinInterpretingrcentstudiesonlow*doscorticosteroidsinpatientswithspticshockADRtHALidc*5not ,3 W-4ay rtaltyOvtrdl. patients with moraMWtrity IWenroled(ConUd group 90day mor tally 29%)

28、swttseptic 5hkaprocchsshj3900metankai Wated patnn 2幅 MPtK tfock randomized to haOCO(IjSonW Ihfuskn x io for 7 &ys in W CUs 质 IVeccuntrtfS1241 MEts Mh SPtk: shock NXj utp*e organ (aibre randomtstd to hydroccrtnefludo* xbne Cr placebo r M IQh in FranceHyttoaxosonereduces 8day mortally In KU p*tfints w

29、ith teptc shockADReHALAprocchssCOmbiItvted OUtaSd 2 2 E& 207 pattents were X$o randorzd to APC. The protocd wm d4n9d when APC w$ l*m off the marketFkKtoaxesone was part c the intecvenOonSt “ HomkUte. MMCh rhbits ndoQnou$ cocQ- sd PfMC3, was AOt an e*dusion itlon; no cht were PCeMnted on its usOVr 乩

30、pttU wi5 h6 dsf Jfvertty Wtfe rotid (CCnIrd group 90ky mor Ulty 49%)Hydrococesoneoty reduces 90lay mortafcty inIn dJtn to Mase s%*f Jtyf the two trials differedKU PaWnr with sep0entswtp(k6odcconLwdeSUroidShavenoetonfwufctyzCfcniolhe(erogendty,Indudngdiseaseseventy,IribuiedQthemeu-a4tyjijandtridXqunt

31、idincludingnoapparentfctbySUbgpicgdflcuktocontrolforinmtcznd加d加lw-doseSteoichreducethetimeonvAxn-Wt”HId1knowth*trdeffbetwwnepoc*n-scrstonmecnicVentHJhCrandInthCUhoibwet5(reducedCrneonhfe-wppoctandinCU)2ndoentuiharm(begatveeffesonrtcovryandQOofromlow-do5MUonthtrt8gCvry,QrMahheCOnCnuCSAKcrtedWOteanCKU

32、nnweoreuVQoLqufctyoflfe替代治疗措施的地位替代治疗措施：血液净化在脓毒性休克中的作用血液净化技术的主要原理是清除炎症介质恢复更加平衡的免疫反应。方式有：高容量血液滤过（HVHF）,高截留膜,和吸附技术（包括耦合血浆滤过吸附CPFA）。虽然早期的观察性研究和小型试验显示，HVHF和多粘菌素B固定化纤维柱的使用是可能改善血流动力学的，但后续的RCT研究显示并无获益。CytoSorb滤器已获准用于治疗细胞因子风暴。一项RCT研究显示它是可以降低脓毒症患者的白介素6水平，但并不改善病死率。来自系列病例的支持脂多糖（LPS）吸附器的证据显示，它降低了内毒素水平，并且还改善了血流动力

33、学。然而，一项可行性研究由于患者的入组问题，在早期就被迫终止了。CPFA,是把血浆分离与高通渗性虑器相结合的血液净化方式，先把血浆分离，然后通过吸附剂吸附血浆成分，去除细胞因子，再把血浆从滤器前回输，通过滤器去除溶质和水分。但到目前为止，一项规模最大的RCT结果显示，该技术既不能降低重症患者的住院病死率，也不能缩短ICU停留时间，因而被提前终止了。目前的主要挑战是，通过体外血液净化来清除脓毒性休克患者血液中的细胞因子并不能改善患者的预后。显然，这些研究是存在不足的；也许是血液净化应用的时机、治疗剂量、及持续时间对预后产生了影响，而对特定的亚组人群可能是存在获益的。另一方面，该技术是高度侵入性的

34、，可能对患者存在危害。替代治疗：维生素C的使用？维生素C有着多种重要的生理学作用。抗坏血酸（维生素C的氧化还原形式）是一种抗氧化剂；它可以改善免疫功能，在儿茶酚胺及加压素的合成中，以及伤口的愈合中起到重要的作用。危重病人血浆中的抗坏血酸浓度可降到非常低的水平，为了把血浆中抗坏血酸水平提升到正常，通常需要经胃肠外大剂量补充。一些小型的临床研究已经证明了补充大剂量维C的临床可行性。最近的一项单中心回顾性研究发现维C与氢化可的松和硫胺素联用具有协同作用，结果显示降低了脓毒性休克患者的死亡率及器官功能不全的发生。这项研究由于其回顾性设计，缺乏随机性，况且样本量较小，使它具有一定的局限性，但它毋庸置疑的

35、提出了这样一个问题：今后的研究是应该研究大剂量维生素C单药治疗，还是将重点放在维生素C与氢化可的松和硫胺素的协同作用上。为此，VICTAS研究的结果是值得期待的，该研究拟招募2000例脓毒症患者(NCT03509350)脓毒性休克对抗生素浓度的影响早期识别以及充分的感染源控制是脓毒性休克治疗的基础。脓毒症的血流动力学改变(高心排/血管舒张/毛细血管渗漏)对抗生素的剂量均有影响。目前推荐的给药剂量，对于脓毒性休克患者来说往往并不是最佳剂量。其中的挑战就在于既要避免剂量不足，也要避免药物过量带的不良影响。第一个挑战在于如何才能给予充足的负荷剂量。在脓毒症时，由于常用抗生素的表观分布容积增加，现在主

36、张有必要给予较大的初量负荷剂量-大约是标准剂量的1.5倍。另一个挑战是要知道在极端体重时要给予多少剂量，以及较大的负荷剂量是否会存在毒性。氨基糖芭类是快速杀菌剂，要达到最大的杀菌效果，峰浓度需要达到10*MIC,然而在谷浓度时就引起了许多毒性反应（总暴露指数）。专家们提倡，哪怕已存在肾功能不全，在治疗初期也要给予1-2次大剂量的治疗。因此，挑战就在于分布容积和清除率可变的情况下，既要获得较高的峰浓度，同时也要使谷浓度达到最低。在给予负荷量之后，接下来的挑战就是优化后续维持的给药剂量，这时药物的清除率就显得非常重要了。脓毒症可导致肾脏清除功能增强，另一方面也可导致肾功能不稳定、快速出现肾功能不全

37、。我们可以把肾脏清除率分成四种不同的类型，需要对每一种类型中肾脏对抗生素的清除情况给予不同的剂量-B-内酰胺类，氨基糖黄类，糖肽类，以及多粘菌素-如图2所示。对于肾功能正常的患者，出现肾清除能力增强（ARC）则是肾血流量增加的体现。年轻的患者（如：那些肺炎，或脑外伤的）更易于出现ARC但也可发生其他患者。肾脏清除率的监测有助于识别ARC患者。既然在这些患者当中较大的每日剂量是很重要的，我们相信治疗药物监测对于大多数ICU内常用的抗生素来说，是有助于指导其剂量调整的，尤其是在肾功能随着时间而发生改变时。对于接受CRRT的患者，可能会发生剂量不足，与剂量不足的风险相比，给予较大剂量的-内酰胺类可能

38、是更好的选择。我们可以缩短给药间隔吗？对于-内酰胺类来说，为了优化疗效，需要更多血药浓度大于MIC的时间，在每日剂量较高的情况下，最好是缩短给药间隔时间。虽然连续给药或延长输注给药时间保持了较高的谷浓度，可能有助改善预后，但并非所有的研究都获得了一致的结果。LoadingDoseBeta-Iactamsf aminoglycosides, glycopeptides, colistin1.5 X standard doseITlLoadingDoseBeta-Iactamsfaminoglycosides,glycopeptides,colistin1.5XstandarddoseMainte

39、nanceDose2MaintenanceDoseIIIIARCNormalRenalAcuteKidneyCRRTFunctionInjuryIIIncreaseStandardDecreaseStandardDosingDosingDosingDosing?Fig.2Antibioticchallenges.Loadingdosesforhydrophilicantibioticsshouldbegivenindependentlyofsubsequentdosigzwhichneedstobeadjustedaccordingtoalteredclearance在中低收入国家中的挑战在资

40、源匮乏的地区，脓毒性休克的血流动力学管理具有挑战性，在这些地区,并不具备机械通气和RRT等生命支持治疗的条件，并且ICU床位也很少。甚至较便宜的治疗（如抗生素或血管升压药），还有实验室检查（如：乳酸）也没有广泛开展、随时可用。虽然这在非洲和亚洲低收入国家特别严重，但不平等现象无处不在，一些地区甚至在中等收入国家也同样面临着严重的资源不足。监测工具，包括那些用于评估液体反应性的工具，也可能缺乏，液体复苏的目标在很大程度上取决于临床指标。然而，像尿量、意识水平或毛细血管再充盈时间这样的临床指标，为外周组织灌注的评估提供了廉价的替代方法，但它们的特异性极差，还需要去验证。最近在拉美地区完成的一项AN

41、DROMEDA-SHOCK研究,该研究比较了两种基于血乳酸水平和毛细血管再充盈时间的复苏策略，对这一问题有一定的启示意义。超声心动图，虽然需要一些初期开支，但它很有吸引力，而且相对便宜，可以快速评估容量状况、心脏功能，以及是否存在肺水肿。所拥有的设备和受过培训的人员配备也各不相同。有创及微创血流动力学监测也只有一些地区可以开展，并非所有地区都可以做至L在氧气供应及机械通气设备匮乏的地区，优化液体治疗同样也是一个挑战。不加以评估，就给患者输入预先拟定的液体量可能是有害的。在这种情况下，确定给患者补液的起点及补液量的安全范围至关重要。研究发现，在这些资源匮乏的国家中，尽管患者血压已经回升恢复，但大

42、多数患者仍然接受了预先拟定的复苏液体量（总共大约70mlkg）,直到有明确的肺水肿表现才停止输液。当然，我们对以上这些结果的归纳尚不够全面，在有明确复苏目标的情况下，也不会发生这样的结果。中低收入国家中的挑战不仅仅是由资金问题而导致的资源短缺，训练有素的人员严重不足也是其中的问题之一，人员之间的临床实践能力及知识水平差距也非常大。缺乏流行病学数据及临床数据也是一大挑战。如果资源匮乏，就需要明智的选择，既尊重临床实践，又需要解决侧重于地方优先事项的研究问题。培养研究能力，配备必要的基金是一关键点。最近建立的研究网络将有助于提高临床试验的质量，并为中低收入国家找到合适的答案。结论尽管目前的文献和指

43、南提供了重要的信息，但脓毒性休克患者的管理仍面临许多挑战（表3）。虽然进一步的试验数据可以在某些领域提供更明确的指导（例如：激素，液体种类及液体量，以及替代治疗方案），但还是需要在仔细评估的基础上给患者提供个体化的治疗，特别是那些仍未明确的领域（如：液体和强心药的获益与风险评估）。这些挑战将会成为获取最佳可能证据的随机试验中验证个体化的方法。Table3RteuscKl9MIntIWman*gwp8frfW6CTt%nQ5cComeJeccrattOrKkxIeprevioushypcrt3RaMcEgdtulCarPIKS*hCRT(0307872-4fjut5jwemdXIMS20曲Poc

44、emaito(kesevrtsWthhwdavawrewasUc*Ur*ywhethertpatusefulWhGcoSmO5gXRbtkdtowrpeOlMaomeDothyrkPefIuttonOfcthw09ar?UckcfccneUbonwithQcioyof.KrahonUncewtymhow9*XtecvaUeofanEVdLHiPatfaVenOftmSIdlffmeinK0iQnyuxUOontherbatedcnPCOJgJPnw*eomcome,ComtanewOtMVgt4CnlSafhypcAKAnatrgrjrdomcdUUhWhftmrtertsMebesttoEa

45、nRaqPGjp,Sb04dPCOjgapbeInTKWedcrcrmsltzlandBwMpbodcftrwLxtJteuidedtmpyShOUdWeurKKKUCeredgion(andwhhAwMr9rjrx)cmeedtuis呵XUabeuwBmaftZXSCcUdtherebeabenefitWbenccmbnedWlihche:MCcto*BctAudPCrVManyImcX6:Pfevfnttzedtheu*9venftstxre(Mdadmnfonvr*SviilpMnbeIowtMM*mdPedccmanManaC“eOmjmctt7runvrrsuchxtater*mcraodopeonSm4mgadEMMonr30mmkM.WPonWInCOfnM3CShcuMbeevJuswlinmechanorymbtSPetIemSPECt”,prtof