吸入用伊洛前列素溶液（万他维）中文说明书.docx

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1、吸入用伊洛前列素溶液(万他维)中文说明书【通用名称】吸入用伊洛前列素溶液【商品名称】万他维VentaViS【英文名称】IloprostSolutionforInhalation【汉语拼音】XiruyongYiluoqianliesuRongye【成份】本品主要成份：伊洛前列素化学名称：5-(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-羟基6(E)-(3S,4RS)3羟基-4-甲基-I-辛烯-6-焕基-双环3.3.0辛-3-亚基-戊酸化学结构式：分子式：C22H32O4分子量：360.49【性状】本品为无色或微黄色的澄清液体【适应症】用于治疗成人NYHA功能Ill级的原发性肺动脉高压患者，以改善运动能

2、力和症状。【规格】2mL:20ug【用法用量】用法指南在每次吸入药物之前，将打开包装的吸入用伊洛前列素溶液全部移至雾化器内。一次吸入未用完的伊洛前列素雾化液必须弃去。雾化器的使用如果某种雾化器能达到下列标准，则认为它适用于吸入用伊洛前列素溶液的雾化：1)液滴的中位空气动力学直径(MMAD)或中位直径(MMD)为3-4m2) 口含器输出剂量为：每次吸入伊洛前列素2.51Ig或5Ug3) 一个剂量为2.5Ug或5ug伊洛前列素的雾化时间：大约为4-10分钟(为了避免全身性副作用，4分钟内输出的伊洛前列素不得超过5Pg)下表列出了几种推荐用于吸入用伊洛前列素溶液给药的雾化器：设备液滴大小口器中伊洛前

3、列素的剂量预计吸入时间（每分钟呼吸15次）HaIoLrteMMAD=2.7mMMD=3.4m25g5g45分钟810分钟ProdoseMMAD=2.6mMMD=3.2m25g5g45分钟&10分钟LC-StarMMAD=3.2mMMD=3.6m4.4g4.8分钟VENTZVNEBBirMMAD=2.6m25g5g4分钟8分钟LNebMMD=3.4-3.7m25g5g3分钟7分钟为了尽可能减少意外暴露，吸入伊洛前列素时推荐使用装有过滤器或吸入触发装置的雾化器，并保持房间的良好通风。如用法指南所述，将准备好的溶液用适当的设备（雾化器）吸入。继续以往的治疗并作个体化调整（参见【药物相互作用】）注意吸

4、入用伊洛前列素溶液不可接触皮肤以及眼睛，并且要避免口服。推荐剂量成人每次吸入应从2.5g开始（吸入装置中口含器所提供的剂量）。可根据不同患者的需要和耐受性逐渐增加伊洛前列素剂量至5.0g,根据不同患者的需要和耐受性，每天应吸入伊洛前列素6到9次。根据口含器与雾化器所需的药物剂量，每次吸入时间大约应为4到10分钟。 肝功能损害患者肝功能异常的患者对伊洛前列素的清除减少（参见【药代动力学】）。为了避免出现不利的当天药物蓄积作用，在首剂滴定给药期间，对这些患者必须特别注意。最初，25g的剂量必须按照间隔3-4个小时的原则进行给药（相当于每天最多给药6次）。此后，给药间隔可以小心地根据个体的耐受性进行

5、相应的缩短。如果剂量进一步地增加，直到5.0g,那么在刚开始给药时必须再次按照间隔3-4个小时的原则进行给药，随后根据个体的耐受性进行相应的缩短。因为在夜间给药中断，故治疗数天后不大可能出现进一步的不利的药品蓄积作用。 肾功能损害患者肌酎清除率30mL分钟（根据血清肌酊测定值，使用COCkroft和GaUIt提出的公式来计算）的患者没有必要进行剂量调整。在吸入用伊洛前列素溶液的临床试验中未对肌酊清除率W30mL分钟的患者进行研究。根据静脉内给药数据，需要透析的肾功能衰竭患者对伊洛前列素的清除减少。推荐剂量参见“肝功能损伤患者”。（参见【注意事项】及【药代动力学】） 儿科患者目前仅有有限的在儿童

6、和青少年中使用的报告，所以不推荐在18岁以下患者中使用吸入用伊洛前列素溶液。 疗程长期治疗【不良反应】除了由于吸入用药的局部不良反应如咳嗽外，吸入伊洛前列素的不良反应主要与前列腺素药理学特性有关。临床试验中最常见的不良反应20%）包括血管扩张、头痛以及咳嗽。最严重的不良反应有低血压、出血及支气管痉挛。下表列出了已观察到的伊洛前列素不良反应，采用系统器官分类（MedDRAl4.0）对这些不良反应进行归纳，选用最合适的MedDRA术语来描述不良反应的症状及相关情况。以下药物不良反应数据是根据由131名患者参加治疗的Il和Ill期临床试验汇总的数据以及上市后监测数据所报告。按照发生率对临床试验发生的

7、不良反应分类。ADRS的发生频率定义为：非常常见21/10；常见：21/100且1/10。仅在上市后监测到的不良反应，它的发生率很难估算，因此列在“尚不明确”项下。对于发生率的各个分组，按照严重程度递减的方式列出不良反应。系统器官分类非常常见110常见1/100且V1/10尚不明确血液与淋巴系统疾病出血事件”血小板减少免疫系统疾病超敏反应神经系统异常头痛头晕心脏器官疾病心动过速心悸血管系统异常血管扩张低血压*晕厥呼吸系统，胸，纵隔异常胸痛咳嗽呼吸困难咽喉瘩痛喉部刺激支气管痉挛*/喘息鼻充血胃肠道疾病恶心腹泻呕吐口舌痛（包括痛痛）味觉障碍皮肤和皮下组织疾病皮疹肌肉骨骼和结缔组织异常下领疼痛/牙关

8、紧闭症背痛全身性疾病及给药部位各种反应外周水肿*有危及生命和/或致命的病例报告。见不良反应描述。不良反应描述出血事件（主要是鼻蚓和咯血）如预期的一样较为常见，因为这个患者群体中有很大比例的患者在同时服用抗凝血剂。合并使用血小板凝集抑制药或抗凝药患者的出血风险可能增加（请见【药物相互作用】）。已有脑出血及颅内出血的致死病例报告。临床试验中，12.2%的接受伊洛前列素治疗的患者及16.2%的接受安慰剂治疗的患者中报告了外周水肿。外周水肿是该疾病本身极为常见的症状，但也可能与治疗有关。在肺动脉高压患者中，如所预期的那样，晕厥是常见的，治疗组之间没有发生频率的显著差异（见【注意事项】）。（如果发生其他

9、任何不良反应、未出现过的不良反应或全身情况恶化，请通知您的医师或药师）O【禁忌】对伊洛前列素或任何赋形剂过敏。由于吸入用伊洛前列素溶液对血小板的作用可能会使出血的危险性增加（如活动性消化性溃疡，外伤，颅内出血或者其他出血）。患有心脏病的患者，如： 严重心律失常 严重冠状动脉性心脏病 不稳定性心绞痛 发病6个月内的心肌梗死 未予控制和治疗的或未在严密监测下的非代偿性心力衰竭 先天性或获得性心脏瓣膜疾病伴临床相应的心肌功能异常，与肺动脉高压无关疑似肺充血由肺静脉闭塞性疾病引起的肺动脉高压近3个月发生过脑血管事件（如短暂性脑缺血发作、中风）【注意事项】特别警示低血压当开始使用本品，应监测生命体征。在

10、血压偏低的患者中应谨慎使用以避免血压进一步降低。收缩压低于85mmHg的患者不应使用伊洛前列素。晕厥的危险医生应该警惕那些可能增加晕厥风险的伴随条件或药物的出现（见【药物相互作用】）。晕厥也是疾病本身的一种常见的症状。曾经有过肺动脉高压性晕厥的患者应避免任何过度劳累，如强体力活动。在出现强体力活动之前吸入可能会有帮助。吸入的伊洛前列素对肺血管的舒张作用较为短暂（1至2小时）。晕厥的增加可能反映了治疗上的空白期和/或病情恶化，应考虑是否需要调整和/或改变治疗方案（参见【不良反应】）。支气管痉挛吸入伊洛前列素有可能诱导支气管痉挛的危险，尤其是对于患有支气管高反应性的患者（参见【不良反应】）.其对有

11、慢性阻塞性肺病和严重哮喘的患者的作用还未明确。有急性肺部感染、慢性阻塞性肺病以及严重哮喘的患者使用伊洛前列素时必须仔细监护。肺静脉闭塞性疾病肺血管舒张药物可能会使肺静脉闭塞性疾病患者的心血管状态显著恶化。如果患者出现肺水肿体征，应考虑出现肺静脉闭塞性疾病的可能性，并应中止治疗。肝、肾功能异常患者根据静脉内给药数据，肝功能异常患者和需要透析的肾功能衰竭患者对伊洛前列素的消除减少（参见【药代动力学】）。在首次给药时应谨慎，推荐给药间隔3-4个小时（参见【用法用量】）。对驾驶和机械操作能力的影响从治疗初时直至确定对患者具有不良影响的期间应对其加强关注。当患者有低血压症状（如头晕）时，驾驶或操作仪器可

12、能受到严重影响。特殊注意事项在缺乏相容性研究的前提下，此产品一定不能与其它药品混合。吸入用伊洛前列素溶液不应与皮肤和眼睛接触；应避免口服咽下吸入用伊洛前列素溶液。在雾化治疗期间必须避免使用面罩，而应仅使用口含器来给药。【孕妇及哺乳期妇女用药】伊洛前列素在妊娠妇女中的用药经验尚不充分。因此，育龄妇女在用药期间应采取有效的避孕措施。如果怀孕，仅在谨慎评价风险受益后才可用药（请见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。尚不明确伊洛前列素/代谢物是否可通过人类乳汁分泌。因此，在伊洛前列素治疗期间，妇女应避免哺乳（请见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。怀孕期患有肺动脉高压（PH）的妇女应避免怀孕，因为该疾病恶化可危及生命

13、。本品在妊娠期妇女中使用的资料不足。对大鼠持续静脉给予伊洛前列素的研究表明，少数大鼠胎儿/幼崽足趾出现异常，且无剂量相关性。但很可能与伊洛前列素诱导的生长抑制有关，这可能源于本品改变了胎儿胎盘血液动力学而诱导生长迟缓。在其他种群中未观察到此现象，尚不知道其对人类的潜在风险，因此，有生育可能的妇女在治疗期间应采取有效的避孕措施，如果怀孕，仅在谨慎评价风险受益后才可用药（请见【注意事项】）。哺乳期目前尚不清楚本品及代谢产物是否可以进入乳汁。来自非临床数据的证据显示，少量伊洛前列素和/或代谢物可泌入乳汁（小于伊洛前列素静脉给药剂量的1%）。因此，在伊洛前列素治疗期间妇女不应哺乳（请见“特殊注意事项”

14、和“临床前的安全性资料”章节）【儿童用药】目前仅有有限的在儿童和青少年中使用的报告，所以不推荐在18岁以下患者中使用吸入用伊洛前列素溶液（参见【用法用量】）。【老年用药】尚未在老年患者中考察伊洛前列素的药代动力学（参见【药代动力学】）。【药物相互作用】伊洛前列素可增强血管舒张药，降压药的抗高血压作用（见【注意事项】）。建议当伊洛前列素与血管舒张药、降压药合并用药时应谨慎，因其可能需要调整药物剂量。由于伊洛前列素能抑制血小板功能，因此其与以下物质一起用药时可能会增加伊洛前列素介导的血小板抑制作用，并进而增加出血风险：- 抗凝药，例如- 肝素，- 口服抗凝药（香豆素类抗凝药或直接抗凝药），- 或其

15、他血小板凝集抑制剂，例如- 乙酰水杨酸，- 非将体抗炎药，- 非选择性磷酸二酯酶抑制剂，例如己酮可可碱，- 选择性磷酸二酯酶3（PDE3）抑制剂，例如西洛他喋或阿那格雷，- 睡氯匹定，-氯叱格雷,-糖蛋白bllla拮抗剂，例如O阿昔单抗，。依替巴肽，。替罗非班，-去纤普根据常用医药规范需要对服用抗凝血剂或其他血小板凝集抑制剂的患者进行仔细监测。在应用伊洛前列素前，连续8天每天口服剂量高达30Omg的乙酰水杨酸对伊洛前列素的药物代谢动力学没有影响。在一项动物研究中，发现伊洛前列素可以导致组织型纤维蛋白溶酶原激活剂（VPA）的稳态血浆浓度减少。人类研究结果显示，输注伊洛前列素后并不会影响患者多次口

16、服地高辛的药物代谢动力学，而且对合并给予的t-PA的药物代谢动力学也没有影响。动物实验表明，预先给予糖皮质激素可减轻伊洛前列素的扩血管作用，但不影响对血小板聚集的抑制作用。这一发现对于吸入用伊洛前列素溶液用于人体的意义尚不清楚。尽管尚未进行临床研究，但在体外对伊洛前列素对细胞色素P450酶活性的潜在抑制作用研究显示，预期伊洛前列素不会通过这些酶对药物代谢产生相关的抑制作用。【药物过量】症状有药物过量的病例报告。药物过量的症状主要与伊洛前列素的血管舒张效应相关。药物过量后频繁观察到的症状为头晕、头痛、潮红、恶心、颌骨痛或背痛。还可能会发生低血压、血压升高、心动过缓或心动过速、呕吐、腹泻和四肢疼痛

17、。治疗尚不知特异性解毒剂。建议停止使用药物，监测并进行对症治疗。【临床试验】在一个随机、双盲和安慰剂对照的小样本研究中（STEP试验），34名患者在16周内服用剂量为一天两次125mg波生坦的同时能够耐受额外的吸入用伊洛前列素（可达到每天清醒时6到9次5微克的剂量），平均每天吸入剂量为27微克，平均每天用药频率为5.6次。联合使用波生坦和伊洛前列素患者的安全趋势与大样本3期临床试验中只服用伊洛前列素患者的经验相一致。【药理毒理】药理作用伊洛前列素是前列环素PGI2的合成类似物。伊洛前列素可扩张全身动脉和肺动脉血管床，抑制血小板聚集，但这种效应与肺动脉高压治疗的相关性尚不清楚。伊洛前列素的两种非

18、对映异构体在扩张血管中的效力不同，4S异构体比4R异构体更有效。毒理研究遗传毒性：伊洛前列素体外AmeS试验、哺乳动物细胞/人淋巴细胞染色体畸变试验、体内微核试验结果均为阴性。生殖毒性：妊娠大鼠连续静脉注射伊洛前列素剂量为0.01mgkg天时，可见胎仔和幼仔上肢足趾缩短；剂量为Imgkg天时44窝中有15窝的胚胎死亡。妊娠大鼠经口给予伊洛前列索包合物（含伊洛前列素13%,重量比），在母体毒性剂量为250mgkg天时，可见胎仔死亡数量明显增加；妊娠大鼠经口给予伊洛前列素包合物，剂量达50mgkg天（CmaX为90ngmL）,妊娠兔静脉注射伊洛前列素达0.5mgkg天（CmaX为86ngmL）,妊

19、娠猴给予伊洛前列素达0.04mgkg天（血清水平为lngmL）,未见胎仔/幼仔足趾长度明显异常或其他大体结构明显畸形。围产大鼠静脉注射伊洛前列素达lmgkg天，可见幼仔死亡率增高。哺乳期大鼠经口给予伊洛前列素包合物（含伊洛前列素13%,重量比），在母体毒性剂量为250mgkg天时，可见哺乳幼仔死亡数量增加。在大鼠中观察到低浓度的伊洛前列素及其代谢产物进入乳汁（低于伊洛前列素静脉给药剂量的1%）O在哺乳期给药的动物中，未观察到产后生长发育和生殖功能的明显异常。致癌性：大鼠经口给予伊洛前列素包合物（含13%伊洛前列素，重量比）8个月，剂量达125mgkg天（血清CmaX为45ngmL）,后调整剂量

20、为IOOmgkg天继续给药16个月，未见致癌性。小鼠经口给予伊洛前列素24个月，剂量达125mgkg天（血清CmaX为156ngmL）,未见致癌性。推荐的伊洛前列素临床剂量（5mcg）时的血清Cmax为0.16ngmLo【药代动力学】吸收肺动脉高压患者或健康志愿者吸入伊洛前列素（伊洛前列素在口含器内剂量为5Ug：吸入时间为4610.6min）,吸入末期观察到平均血清峰浓度约为100-200pgmL药物浓度下降的半衰期约为525分钟。在吸入伊洛前列素30分钟到2小时之后,中央室内检测不到伊洛前列素（血浆浓度低于25pgmL）O 分布未进行吸入药物分布方面的研究。健康志愿者在静脉输注伊洛前列素后，

21、稳态表观分布容积为06-0.8升/公斤体重。血浆浓度在30-3000pg/mL范围内时，与血浆蛋白的结合呈浓度依赖性，最高结合率大约为60%,其中75%是与白蛋白结合。 代谢未进行吸入药物代谢方面的研究。伊洛前列素主要通过B-竣基氧化酶进行大量代谢。原形药物不能排泄。其主要代谢产物为Tetranor-Iloprost,这一代谢产物在尿中以自由和结合的4种非对映异构体形式存在。动物实验表明Tetranor-iloprost无药理活性。体外研究表明无论静脉给药或吸入给药，伊洛前列素在肺内的代谢产物均相同。 排泄未进行吸入药物排泄方面的研究。肾功能与肝功能正常的志愿者静脉输注伊洛前列素后，大多数情况

22、下表现为双相消除的特点，平均半衰期分别为35分钟以及1530分钟。伊洛前列素的总清除率大约为20亳升/公斤体重/分钟，这表明伊洛前列素存在肝外代谢途径。应用3H伊洛前列素在健康志愿者进行质量.平衡研究。静脉输注后，总放射性的回收率为81%,尿液与粪便中的回收率分别为68%和12%o代谢产物通过血浆与尿液双相排除，经计算半衰期分别为2和5小时（血浆）以及2和18小时（尿液）。 在特殊患者群体内的特性肾功能异常一项静脉输注伊洛前列素的研究表明，终末期肾功能衰竭接受间断血液透析治疗的患者伊洛前列素的清除率（平均CL二52亳升/公斤体重/分钟）与肾功能衰竭无需接受间断血液透析治疗的患者（平均CL=I82亳升/公斤体重/分钟）相比明显降低。肝功能异常由于伊洛前列素主要通过肝脏进行代谢，肝功能的变化将影响药物的血浆水平。一项对8名肝硬化患者静脉应用伊洛前列素的研究中，伊洛前列素的平均清除率大约为10亳升/公斤体重/分钟。性别性别与伊洛前列素的药代动力学无临床相关性。老年患者尚未在老年患者中考察伊洛前列素的药代动力学。【贮藏】遮光、密闭保存【包装】3亳升I型无色玻璃安甑，内含2亳升吸入用伊洛前列素溶液5支/盒【有效期】24个月【生产企业】企业名称：BerIiMedS.A.