波生坦片（全可利）中文说明书.docx

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1、波生坦片（全可利）中文说明书肝损伤和致畸性风险肝损伤在临床研究中，波生坦可导致11%的患者出现至少高于正常上限（ULN）3倍的肝脏转氨酶（ALT,AST）升高，少数病例中伴有胆红素升高。因为这些改变是潜在严重肝损伤的标志，因此必须在给药开始前和用药后每月1次检查血清转氨酶浓度。在上市后阶段，在密切监测的条件下，患有多种合并症并接受多种药物治疗的患者中长时间给予（12个月）波生坦后，报告发生原因不明的肝硬化罕见病例。还有肝衰竭的报告。不能排除波生坦与这些事件的关联。在至少1例病例中，所出现的初始表现症状（20个月给药后）包括伴有非特异性症状的转氨酶和胆红素水平明显升高，所有这些现象在停用波生坦后

2、缓慢恢复。这个病例强调了在给药期间严格遵守每月1次监测方案和治疗方案的重要性，治疗方案包括出现伴有肝功能障碍体征或症状的转氨酶升高时停用波生坦。需密切关注转氨酶升高的情况。通常应避免基线时肝脏转氨酶较高（3xULN）的患者使用波生坦，因为对其肝损伤的监测可能会更加困难。如果肝脏转氨酶升高伴有肝损伤临床症状（如恶心、呕吐、发热、腹痛、黄疸或异常嗜睡或疲劳）或胆红素增高22xULN,应停止波生坦治疗。没有在这种情况下重新使用波生坦的经验。致畸性根据动物实验数据，如果妊娠妇女使用波生坦有可能导致重大出生缺陷。因此，在开始使用波生坦治疗前必需排除妊娠。在给药过程中和停用波生坦1个月内育龄妇女必需使用2

3、种可靠的避孕方法避孕，除非患者采用输卵管绝育或植入CopperT380AIUD或LNg20IUS时不再需要其他避孕措施。不能使用激素类避孕药（包括口服、注射、透皮和植入剂型）作为唯一的避孕方式，因为激素类避孕药可能对给予波生坦的患者无效。必须每月进行1次妊娠试验。【通用名称】波生坦片【商品名称】全可利（Tracleer）【英文名称】BosentanTablets【汉语拼音】BoshengtanPian【成份】化学名称：4-叔丁基-N-6-（2-羟基-乙氧基）-5-（2-甲氧基苯氧基）-2,2联嚏鸵-4-基-苯磺酰胺单水合物化学结构式：分子式：C27H29N5O6SH2O分子量：569.63【性

4、状】本品为橙白色薄膜衣片。【适应症】本品适用于治疗WHO功能分级Il级-IV级的肺动脉高压(PAH)(WHO第1组)的患者，以改善患者的运动能力和减少临床恶化。支持木品有效性的研究主要包括WHo功能分级Il级-IV级的特发性或遗传性PAH(60%)、与结缔组织病相关的PAH(21%)及与左向右分流先天性心脏病相关的PAH(18%)患者。使用注意事项WHO功能分级Il级的患者中显示出临床恶化率下降和步行距离的改善趋势。医生应充分考虑这些益处是否足够抵消对于WH。功能分级Il级患者的肝损伤风险，随着疾病进展，该风险可能导致将来无法使用本品。【规格】(1)62.5mg(以C27H29N5O6S计)(

5、2)125mg(以C27H29N5O6S计)【用法用量】本品应由有治疗肺动脉高压儿科患者丰富经验的医生决定是否开始本药治疗，并对治疗过程进行严格监测。推荐剂量和剂量调整本品的初始剂量为一天2次、每次62.5mg,持续4周，随后增加至推荐的维持剂量125mg,一天2次。高于一天2次、一次125mg的剂量不会带来足以抵消肝毒性风险增加的额外益处。本品应在早、晚进食前或后服用。转氨酶持续升高患者的剂量调整在治疗前必须检测肝脏转氨酶水平，并在治疗期间每月复查一次。如果发现转氨醵水平升高，就必须改变监测和治疗计划。下表为本品治疗过程中，转氨酶持续增高3倍正常值上限患者的治疗和监测建议的总结。如果肝脏转氨

6、酶升高并伴有肝损害临床症状(如贫血、恶心、呕吐、发热、腹痛、黄疸、嗜睡和乏力、流感样综合征(关节痛、肌痛、发热)或胆红素升高22倍正常值上限时，必须停药且不得重新应用本品。表1：转氨醵持续增高3倍正常值上限患者的治疗和监测建议ALTST水平治疗和监窝的建议35fi8ULN必须停药，且不得用药.重新用药：仅当使用本品的潜在益处高于潜在风险，且转氨酶降至治疗前水平时，方可考虑重新用药。重新用药时应从初始剂量开始，且必须在重新用药后3天内进行转氨酶检测，2周后再进行一次检测，随后根据上述建议进行监测。治疗前有肝损伤患者的用药中度和重度肝脏损伤患者应禁用本品，轻度肝损伤患者不需调整剂量。（见【禁忌】、

7、【注意事项】、【药代动力学】）。转氨酶升高（3XULN）的患者通常应避免开始本品治疗，因为这些患者的肝功能检查结果较难解读。治疗前有肾损伤患者的用药肾损伤患者无需调整剂量。正在接受透析的患者无需调整剂量。低体重患者用药体重低于40kg且年龄大于12岁的患者推荐的初始剂量和维持剂量均为62.5mg,每天2次。本品在12岁到18岁患者中应用的安全性和有效性数据有限。与利托那韦联合使用服用利托那韦的患者联合使用本品：在接受利托那韦治疗至少10天的患者中，根据个体患者的耐受性以本品的推荐初始剂量开始服用，每天1次或隔天1次。服用本品的患者联合使用利托那韦：开始给予利托那韦前至少应停用本品36个小时。使

8、用利托那韦至少10天后，再根据个体患者的耐受性按本品的推荐初始剂量每天1次或隔天1次恢复给药。漏服如果本品预定给药过程中出现了漏服，不得服用双倍剂量来弥补漏服的那次剂量。患者应在规定的下次给药时间再服用本品。治疗中止尚无肺动脉高压患者在推荐剂量下突然中止使用本品的经验。但是为了避免同类疾病的其它治疗药物停药时出现临床情况突然恶化，应对患者进行密切监测，并考虑逐步减量（停药前的37天将剂量减至一半）。在停药期间应加强病情监测。【不良反应】在针对多种适应症中开展的20项安慰剂对照研究中，共有2486例患者接受波生坦治疗（每日剂量IOOmg-2000mg）,1838例患者接受安慰剂治疗。平均治疗时间

9、为45周。不良反应定义为波生坦治疗组发生率不小于1%,且其发生率较安慰剂组发生率高0.5%的事件。最常见的不良反应为头痛（11.5%）、水肿/体液潴留（13.2%）、肝功能检查结果异常（10.9%）和贫血/血红蛋白减少（9.9%）o波生坦治疗与剂量依赖的肝转氨醐升高和血红蛋白浓度下降相关（见【注意事项】）。按照发生频率对20项安慰剂对照波生坦研究中的不良反应进行排列：十分常见（21/10）；常见（1/100至1/10）;偶见（21/1,000至1/100）；罕见01/10,000至1/1,000）；十分罕见（1/10,000）；未知（无法根据现有数据进行估计）。在每个频率分组内，不良反应按照严

10、重程度由高到低排序。总数据集与已批准适应症之间不良反应发生率的差异不具有临床意义。表2：波生坦在20项安慰剂对照研究及上市后经验中的不良反应数据系统寿营分类频率不良反应血液及淋巴系统疾病常见贫血,血红蛋白降低（见【注意事项】）未知需要输注红细胞的贫血或血红蛋白下降1偶见血小板减少I偶见中性粒细胞减少症,白细胞减少症I免疫系统疾病常见超敏反应（包括皮炎、皮肤瘙痒、皮疹）2罕见速发过敏反应和/或血管性水肿1神经系统疾病十分常见头痛3常见晕厥U眼部疾病未知视物模糊I心脏疾病常见心悸U血管疾病常见潮红常见低血压J呼吸系统、胸部和纵隔疾病常见鼻充血I胃肠道疾病常见胃食管反流性疾病，腹泻肝胆疾病十分常见肝

11、功能检测结果异常（见【注意事项】）偶见伴随肝炎的转氨酶升高（包括潜在的肝炎恶化）利或黄疸1（见【注意事项】）罕见肝硬化,肝功能衰竭I皮肤及皮下组织疾病常见红斑全身性疾病及用药部位状况十分常见水肿,体液潴留S1从上市后经验中获得的数据，频率基于安慰剂对照临床试验数据的统计学建模。2波生坦治疗组和安慰剂治疗组的超敏反应发生率分别为9.9%和9.1%,3波生坦治疗组和安慰剂治疗组的头疝发生率分别为11.5%和9.8%o4此类不良反应可能与基础疾病有关。5波生坦治疗组和安慰剂治疗组的水肿或体液潴留发生率分别为13.2%和10.9%o全可利上市后，在患有多种合并症并采用了多种药物治疗的患者中使用波生坦进

12、行长期治疗后，有罕见的原因不明的肝硬化病例报告。同时也有罕见的肝脏衰竭报告。这些病例说明，在波生坦治疗期间严格进行每月一次肝功能监测非常重要。儿童用药:儿童患者中的研究波生坦片用于儿童患者研究中的安全性特征（BREATHE-3：n=19,中位年龄为10岁范围315岁,2mgkg,每日两次，开放标签研究；治疗时长为12周）与关键试验中成年PAH患者的结果相似，在BREATHE-3中，最常见的不良反应为潮红（21%）、头痛和肝功能检查异常（各16%）O基于儿童PAH患者中的开放标签研究进行了汇总分析，IOO名患者接受波生坦分散片32mg（FUTURE1/2,FUTURE3/扩展研究）的治疗，2mg

13、kg,每日两次（n=33）,2mgkg,每日三次（n=31）或者4mgkg,每日两次（n=36）。入组时，6名患者介于3个月至1岁，15名介于1至2岁，79名介于2至12岁。中位治疗时长为71.8周（范围为0.4-258周）。该项儿童PAH患者的开放标签研究的汇总分析表明，安全性特性除感染外与关键试验中成年PAH患者的结果相似，相比成人，儿童患者中感染被报告得更频繁（69.0%vs41.3%）,感染频率的差异可能部分是因为儿童患者人群（中位数71.8周）比成人患者人群（中位数17.4周）中位治疗暴露时间更长。最常见的不良事件为上呼吸道感染（25%）、肺（动脉）高压（20%）、鼻咽炎（17%）、

14、发热（15%）、呕吐（13%）、支气管炎（10%）、腹痛（10%）和腹泻（10%）。年龄高于与低于2岁的患者中未见不良事件发生率存在显著差异，但仅基于21个低于2岁的儿童，其中包括6个3个月到1岁之间的儿童。肝功能异常和贫血/血红蛋白降低的不良事件发生率分别为9%和5%,一项在新生儿持续性肺高压（PPHN）患者开展的随机、安慰剂对照研究（FUTURE-4）中，共有13名新生儿接受了2mgkg每日两次的波生坦分散片制剂治疗（8名接受安慰剂）。接受波生坦或安慰剂治疗的中位时长分别为4.5天（范围0.5-10天）和4.0天（范围2.5-6.5天）。波生坦治疗组和安慰剂治疗组患者中最常见的不良事件分别

15、为贫血或血红蛋白降低（7例和2例）、全身性水肿（3例和0例）和呕吐（2例和0例）。实验室检测结果异常肝功能检测结果异常在临床项目中，剂量依赖性的肝脏转氨酶升高一般发生于开始用药的前26周内，通常逐步进展，且多无症状。发生这类不良反应的机制尚不清楚。当患者维持原剂量或降低剂量后，转氨能升高可逆转。但可能需要中断或停止波生坦治疗（见【注意事项】）。在对20项安慰剂对照研究的数据整合后发现，波生坦治疗组和安慰剂治疗组发生肝转氨酶升高23倍正常值上限的患者比例分别为11.2%和2.4%,28倍正常值上限的比例分别为3.6%和0.4%。波生坦治疗组和安慰剂治疗组发生转氨酎升高伴胆红素升高（22倍正常值上

16、限），且没有胆管梗阻证据的患者比例分别为0.2%（5例）和0.3%（6例）。在FUTURE1/2和FUTURE3/扩展研究等100名PAH儿童患者的非对照研究的汇总分析中，观察到有2%的患者肝转氨醯升高23XULN。FUTURE-4研究包含13名PPHN新生儿患者，患者服用波生坦2mgkg,每日两次不超过10天（范围0.5-10.0天），治疗期间未见肝转氨前23XULN的病例，但有一例在波生坦治疗结束后3天出现肝炎。血红蛋白在成年患者的安慰剂对照研究中，波生坦治疗组和安慰剂治疗组血红蛋白浓度从基线水平降至10gdL以下的比例分别为8.0%和3.9%（见【注意事项】）。在FUTURE1/2和FU

17、TURE3/扩展研究等100名PAH儿童患者的非对照研究的汇总分析中，10.0%的患者出现血红蛋白浓度从基线降至10gdL以下。未见降至8gdL以下的患者。FUTURE-4研究中，接受波生坦治疗的13名PPHN新生儿患者中有6名在治疗期间血红蛋白从基线时的正常范围内降至正常范围下限以下。【禁忌】以下患者禁用本品： 对波生坦及本品所含任何组分过敏者； 孕妇或者未采取充分避孕措施（至少采用2种可靠的避孕措施）的育龄期妇女。在动物中曾有胎仔畸形的报道； 中度或重度肝功能损伤患者和/或肝脏转氨酶即天门冬氨酸氨基转移酎（AST）和/或丙氨酸氨基转移前（ALT）的基线值高于正常值上限（ULN）3倍，尤其是

18、总胆红素增加超过正常值上限（ULN）2倍的患者； 合并使用环电素A者； 合并使用格列本胭者。【注意事项】肝毒性波生坦所致的肝脏转氨酹（如AST和ALT）升高呈剂量依赖性。肝酶升高通常出现在开始用药的前26周内，但也可能出现在治疗后期。通常进展缓慢，无明显症状，且可在治疗中断或停药后逆转。在继续使用波生坦进行治疗时，转氨酣升高也可能自发逆转。如果波生坦和胆盐输出泵抑制剂，如利福平、格列本版和环抱霉素A联合使用时，发生肝功能损害的风险会增加（见【禁忌】和【药物相互作用】），但相关数据有限。在上市后阶段，患有多种并发症并采用了多种药物治疗的患者使用波生坦进行长期治疗（12个月）后，罕见有原因不明的肝

19、硬化病例报告。同时也罕见肝脏衰竭的报告。尚不能排除波生坦与这些病例之间的关系。至少在1个病例中，其最初的临床表现（20个月的治疗后）为伴有非特异性的症状的转氨酶和胆红素水平显著升高，所有症状在停用波生坦后随时间而缓慢消退。这一情况强调了使用波生坦治疗期间严格执行每月监测肝功能以及治疗方案的重要性，包括出现转氨酶升高并伴有肝脏功能不全体征或症状时停用波生坦。务必开始使用波生坦治疗前检测肝脏转氨酶水平，并在波生坦治疗期间每月复查一次。治疗期间出现肝脏转氨酶升高患者应进行剂量调整和肝功能监测（详见【用法用量】转氨酶升高且伴有肝脏损伤的临床症状（如恶心、呕吐、发热、腹痛、黄疸或异常嗜睡或疲劳、流感样综

20、合征（关节痛，肌痛，发热）或胆红素升高倍正常值上限时，必须停药且不得重新应用本品。用药前存在既往肝脏损伤：肝脏转氨酶，即AST和/或ALT基线值超过3xULN（正常值上限），尤其总胆红索水平增加超过2xULN（正常值上限）的患者，禁用波生坦（见【禁忌】）。体液潴留外周水肿是肺动脉高压及其恶化的一种已知临床后果，同时也是波生坦及其它内皮素受体拮抗剂的一种已知副作用。在使用波生坦治疗的PAH临床试验中，1.7%的患者中（安慰剂校正后）有体液潴留或水肿的不良事件报道（见【临床试验】）。此外，目前已有大量上市后报告指出肺动脉高压患者在开始波生坦治疗数周后即发生体液潴留。患者需要接受利尿剂、体液管理，如

21、并发失代偿性心力衰竭还需住院治疗。如果发生具有临床意义的体液潴留事件，伴有或不伴有体重增加，应开展进一步评估以明确病因，例如是否可归因于波生坦或基础性心力衰竭，以及是否需要进行治疗或中止波生坦治疗。血红蛋白浓度波生坦治疗可引起剂量相关的血红蛋白减少（见【不良反应】）。在安慰剂对照研究中，与波生坦相关的血红蛋白浓度降低不是进行性的，且可在用药4-12周后趋于稳定。因此，建议在用药后的第1和3个月检测一次、随后每3个月检测一次血红蛋白浓度。如血红蛋白浓度发生具有临床意义的降低，须进一步评估和检查来确定原因以及是否需要特殊治疗。波生坦上市后，有报告需要进行红细胞输注的贫血病例。（见【不良反应】）。育

22、龄期女性患者育龄期女性患者不可应用波生坦治疗，除非采取切实可靠的避孕措施（见【药物相互作用】），并且用药前妊娠试验呈阴性（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。育龄妇女开始波生坦治疗前必须先排除妊娠，然后提供关于可靠非激素避孕方法的适当建议，并应采取可靠的避孕措施。患者和处方医生都应了解因为存在药代动力学相互作用，波生坦可能会导致激素类避孕药失效（见【药物相互作用】中“激素类避孕药”）。因此，育龄妇女不应单一使用激素类避孕药（包括口服、注射、透皮和植入剂型）作为避孕方法，还应同时采取额外的或替代的可靠避孕方法。如果患者对处方医生的避孕建议有任何疑问，建议咨询相关妇科医生。因为在波生坦治疗期间使用激素类

23、避孕药可能会导致避孕失败，同时肺动脉高压可能因怀孕存在重度恶化的风险，所以建议每月进行一次妊娠检查，以便在早期发现妊娠。心血管患者收缩压大于85mmHg时才可应用波生坦治疗。肺静脉闭塞性疾病当给予波生坦出现肺水肿的症状时，应考虑合并肺静脉闭塞性疾病的可能性，停用波生坦。降低精子数量在一个开放标签、单组、多中心、安全性研究中，评估了波生坦62.5mg（每天两次），连续4周，然后125mg（每天两次），连续5个月给药对睾丸功能的影响。正常基线精子计数的25名男性WH。功能分级为III和IV级的PAH患者入组研究。23名患者完成研究，2名患者由于与睾丸功能不相关的不良事件中断研究。治疗3或6个月后，

24、25%的患者的精子计数至少降低50%。6个月后所有22名患者的精子计数在正常范围内，未见精子形态、精子运动或激素水平出现改变。1名患者在3个月时出现精子减少，随后6周内进行2次随访检测发现精子计数仍然较低。停用波生坦，2个月后，精子计数恢复到基线水平。根据这些结果和内皮受体拮抗剂的临床前结果，不能排除波生坦对男性的精子生成产生不良影响的可能性。在男童中，不能排除波生坦治疗后对生育力的长期影响。与其他药物的联合使用格列本服:由于会增加肝转氨醐升高的风险，波生坦不可与格列木胭联合使用（见【药物相互作用】）。有糖尿病治疗指征的患者应选用其他降糖药物治疗。氟康嗤:不推荐波生坦和氟康嗖联合使用（见【药物

25、相互作用】）。虽然未经研究证实，但两药联用可能会导致血浆中波生坦浓度明显升高。利福平：不推荐波生坦和利福平联合使用（见【药物相互作用】）。应避免波生坦与CYP3A4和CYP2C9抑制剂联合使用（见【药物相互作用】）。请置于儿童不易拿到处。【孕妇及哺乳期妇女用药】波生坦具有潜在致畸性。当给予大鼠剂量260mgkg天（按mgm2折算相当于人口服剂量每次125mg,每日两次的2倍）时，波生坦显示致畸性。在大鼠的胚胎-胎仔毒性研究中，波生坦显示剂量相关的致畸作用，包括头部、脸部和大血管畸形。剂量高达1500mgkg天时，在家兔中没有观察到出生缺陷；但其血浆浓度低于大鼠的血浆浓度。波生坦诱导的畸形与其它

26、内皮素受体拮抗剂在内皮素-1基因敲除小鼠及其它动物中所观察到的畸形相似，表明致畸性是这一类药物的类效应。孕妇：育龄期女性患者不可应用本品治疗，除非采取切实可靠的避孕措施，并且用药前妊娠试验呈阴性。尚无关于波生坦用于妊娠妇女的可靠数据，其对人类的潜在风险尚不明确。波生坦禁用于妊娠妇女。动物研究已显示出生殖毒性（致畸性、胚胎毒性）。育龄期妇女：育龄妇女开始本品治疗前必须先排除妊娠，然后提供关于可靠非激素避孕方法的适当建议，并应采取可靠的避孕措施。患者和处方医生都应了解因为存在药代动力学相互作用，木品可能会导致激素避孕药失效（见【药物相互作用】）。因此，育龄妇女不应单一使用激素类避孕药（包括口服、注

27、射、透皮和植入剂型）作为避孕方法，还应同时采取额外的或替代的可靠避孕方法。如果患者对处方医生的避孕建议有任何疑问，建议咨询相关妇科医生。因为应用波生坦治疗可能会导致激素类避孕药无效，且妊娠可能会使重度肺动脉高压病情恶化，因此建议应用波生坦治疗的患者应每月进行一次妊娠试验，以便早期发现妊娠。哺乳期妇女：尚不清楚波生坦是否分泌进入人乳汁。但因很多药物都可分泌到达乳汁，故建议服用波生坦的哺乳期妇女应停止哺乳。【儿童用药】本品在儿童患者中应用的安全性和有效性尚未确立。仅有在儿童患者中应用的少量经验（见【临床试验】）。【老年用药】波生坦的临床研究没有包括足够的年龄在65岁及65岁以上的患者来确定他们的反

28、应是否与年轻患者相同。【药物相互作用】概况细胞色素P450系统：波生坦通过细胞色素P450同工酶CYP2C9和CYP3A4代谢。抑制这些同工能可能会导致波生坦血药浓度增加（如酮康嘤）O尚未进行CYP2C9同工酶抑制剂对波生坦血药浓度影响的研究，因而应谨慎考虑波生坦与此类药物的合用。氟康嗖主要抑制CYP2C9同工醉，但对CYP3A4同工酶也有一定程度的抑制作用，两者合用时会导致波生坦血药浓度明显升高。因而不建议两者合用（见【注意事项】）。同理，也不建议波生坦与可能的CYP3A4同工能抑制剂（如酮康噗、伊曲康噗和利托那韦）和CYP2C9同工解抑制剂（如伏立康噗）合用。波生坦是CYP3A4和CYP2

29、C9的诱导剂。体外试验表明其对CYP2C19同工酶也具有诱导作用。所以，与波生坦合用时，通过这些同工醐代谢的药物的血浆浓度会降低。应当考虑到这些药物的疗效可能会发生改变。因而，在波生坦治疗开始、剂量调整或停用时可能需要调整这类药物的剂量。波生坦对细胞色素P450同工筋CYPlA2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6.CYP2E1和CYP3A无相关的抑制作用。因此，预计波生坦不会增加这些酣所代谢药物的血浆浓度。药物-药物相互作用环抱素A：禁止波生坦与环抱素A（钙调磷酸酶抑制剂）联合应用（见【禁忌】）。波生坦与环抱素A联合使用第一天，波生坦谷浓度值

30、约比单独用药时高30倍。稳态时血浆浓度比单独用药时高34倍。这种相互作用的机制很可能是环相素抑制了转运蛋白介导的肝细胞摄入波生坦的过程。联合应用波生坦可使环抱索A（CYP3A4底物）的血药浓度下降约50%o他克莫司和西罗莫司：虽未进行波生坦与他克莫司或西罗莫司的药物相互作用研究，但预计有与环他素A类似的相互作用，可能会导致波生坦血药浓度升高。与波生坦联合用药可导致他克莫司和西罗莫司的血药浓度下降。因此，建议避免波生坦与他克莫司或西罗莫司的联合应用。格列本服：联合使用格列本胭的患者中观察到转氨酎升高的风险。因此，禁止波生坦和格列本版联合使用，应考虑用其它降血糖药物替代治疗（见【禁忌】）。合用波生

31、坦可使格列本版的血浆浓度降低约40%。波生坦的血浆浓度也降低约30%。预计波生坦也可能降低其它主要由CYP2C9和CYP3A4代谢的口服降血糖药物的血浆浓度。使用这些药物的患者，须考虑血糖难以控制的可能性。激素类避孕药：合用波生坦时，可使快雌醇和焕诺酮的血浆浓度分别下降31%和14%。但单个受试者的血浆浓度可分别下降高达56%和66%o预计波生坦也可降低其它主要由CYP3A4代谢的M体避孕药的血浆浓度。故无论何种给药途径（如口服、注射、透皮和植入剂型），单用激素避孕药进行避孕都不可靠，女性患者应该使用其它避孕方法而不是仅仅依赖激素类避孕药。（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。华法林：合用波生坦50

32、0mg、每日两次，共6天，可使S-华法林（一种CYP2C9底物）和R-华法林（一种CYP3A底物）的血浆浓度分别降低29%和38%。临床经验表明，当肺动脉高压患者合用波生坦与华法林时，对国际标准化比率（INR）和华法林剂量的改变（基线水平较之临床试验结束时）没有临床显著性影响。此外，在波生坦治疗组由于INR或不良事件调整华法林剂量的发生率与安慰剂组接近。开始应用波生坦后，不需要调整华法林及类似口服抗凝药的剂量，但建议加强INR监测，特别是在波生坦治疗初期及剂量增加时。辛伐他汀和其它他汀类药物：合用波生坦125mg、每日两次，5日后辛伐他汀（CYP3A4底物）及其B-羟基酸活性代谢产物的血浆浓度

33、分别降低34%和46%。波生坦的血浆浓度并未受到合用辛伐他汀的影响。预计波生坦也可降低其它主要由CYP3A4代谢的他汀类药物的血浆浓度，如洛伐他汀和阿托伐他汀。对于这些他汀类药物，在开始波生坦治疗时，须考虑其药效下降的可能性，故应监测胆固醇水平并相应调整他汀类药物的剂量。酮康嗖：波生坦（625mg每日两次）与酮康噗（CYP3A4强效抑制剂）合用6日后，波生坦血浆浓度增加约2倍。但无需考虑调整波生坦用量。虽未经体内试验证实，但预计波生坦与其他CYP3A4强效抑制剂（如伊曲康噗）合用时也会出现类似的波生坦血浆浓度升高。但是，如果CYP2C9同工前代谢功能差的患者在合用波生坦和CYP3A4抑制剂时，

34、可能出现波生坦血浆浓度较大程度增加的风险。利福平：波生坦125mg、每日两次与CYP2C9及CYP3A4强效诱导剂利福平合用，7天后波生坦的血浆浓度可下降58%,单个病例中血浆浓度的下降可高达约90%o因此，预计与利福平合用时波生坦的药效会显著减弱。尚缺乏波生坦与其它CYP3A4诱导剂如卡马西平、苯巴比妥、苯妥英和贯叶连翘提取物的数据，但预计与之合用时可导致波生坦的系统暴露量降低。故不能排除波生坦的临床疗效会出现显著降低。依前列醇：一项儿童肺动脉高压患者的研究数据（见【临床试验】）显示，无论是否合并依前列醇持续输注，波生坦单次给药和多次给药后其CmaX和AUC值相似。西地那非：健康志愿者合用波

35、生坦125mg、每日两次（达稳态）与西地那非80mg.每日三次（达稳态），西地那非的AUC降低了63%,波生坦的AUC则增加了50%。故两药合用应慎重。他达拉非：多剂合用以后，波生坦（125mg,每日两次）使他达拉非（40mg,每日一次）的全身暴露量降低42%,CmaX降低27%。他达拉非未影响波生坦或其代谢产物的暴露量（AUC和Cmax）。地高辛、尼莫地平和氯沙坦：波生坦与地高辛、尼莫地平无明显药代动力学相互作用，氯沙坦对波生坦的血浆浓度也无明显影响。抗逆转录病毒药物洛匹那韦+利托那韦（及其它利托那韦增强蛋白醵抑制剂）：健康志愿者合用波生坦125mg、每日两次及洛匹那韦+利托那韦400+10

36、Omg、每日两次共9.5天，波生坦在第34天的初始血浆谷浓度大约是单用时的48倍。第9天波生坦的血浆浓度可下降至单用时的5倍左右。此种药物相互作用的原因很可能是利托那韦通过抑制由转运蛋白介导的肝细胞摄入和抑制CYP3A4从而导致波生坦的清除率下降。波生坦与洛匹那韦+利托那韦或其它利托那韦增强强效蛋白随抑制剂合用时的初始剂量应为62.5mg、每天一次，并且在初始用药阶段和剂量递增至维持剂量125mg每天两次期间，应密切监测患者对波生坦的耐受性，以防发生低血压和肝脏功能异常。与波生坦合用9.5天后，洛匹那韦和利托那韦的血浆暴露量可下降至无临床显著性意义（分别约为14%和17%）。但波生坦的诱导作用

37、可能尚未完全发挥，故不能排除蛋白酶抑制剂血浆浓度会进一步下降。建议对HIV用药进行适当的监测。预计波生坦合用其它利托那韦增强的蛋白醐抑制剂会产生类似作用。其它抗逆转录病毒药物由于尚缺乏相关的数据，故不能给出针对其它抗逆转录病毒药物的建议。应该强调的是，因为奈韦拉平的显著肝脏毒性可能会增加波生坦对肝脏的影响，故不建议波生坦与奈韦拉平联用。药物-食物相互作用波生坦与食物同服时，Cmax（22%）和AUC（10%）仅会出现临床上无关的轻微增加。波生坦可与食物同服，也可不与食物同服。药物-草药相互作用尚无波生坦与草药之间相互作用的报告。儿童患者仅在成年人中开展了药物相互作用研究。【药物过量】在健康志愿

38、者中，木品单次给药最高剂量为2400mg,非肺动脉高压患者给药最高达2000mg天持续2个月，最常见的不良反应是轻中度的头痛。药物相互作用研究中，患者合用50Omg或IOOomg波生坦与环抱素A,波生坦的初始血浆谷浓度增加30倍，结果导致严重头疼、恶心和呕吐，但没有出现严重不良事件。同时还观察到轻度血压降低和心率加快。波生坦严重过量时可能导致显著的低血压，需要给予积极的心血管支持治疗。波生坦上市后报告了1名成年男性患者过量服用波生坦IOOOOmg的事件。该患者出现了恶心、呕吐、低血压、头晕、出汗、视力模糊的症状。在进行血压支持治疗后，该患者在24小时内完全恢复。波生坦不能通过透析被清除。临床试

39、验肺动脉高压（PAH）WHO功能分级为m级-IV级患者的研究分别对32名患者（AC-O52-351研究）和213名患者（AC-O52-352BREATHE-I研究）开展了2项随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验，入选患者为WHO功能分级HI级或IV级的原发性肺高压（PPH）、或硬皮病和其它结缔组织病继发的PAH患者。BREATHE-1研究将波生坦的2个剂量（125mgbi.d.和250mgb.i.d.）与安慰剂进行了比较，而AC-052-351研究将125mgb.id与安慰剂进行了比较。上述两项研究中，患者在其既有治疗（口服血管扩张剂、抗凝血剂、利尿剂、强心营利/或氧疗，但不包含依前列醇）的基础

40、上分别加入波生坦或安慰剂。患者先服用波生坦62.5mg或对应的安慰剂每天两次、共4周，随后每天两次服用波生坦125mg或25Omg或对应的安慰剂，再治疗8周（AC-O52-351研究）或12周（BREATHE-I）。主要研究终点为6分钟步行距离。此外，还对症状和功能状态进行了评价。AC-052-351研究中第12周测量血液动力学参数。研究的主要评价于第12周（AC-O52-351研究）或第16周（BREATHE-1）进行，而对患者的随访则长达28周。两项研究中，波生坦均可显著增加步行距离。主要疗效参数6分钟步行距离经安慰剂校正后的相对基线增加值为75.93L0m（95%CL=12.5,139.

41、2；t-检验，p=0.0205）和44.211.6m（95%CL=21.4,67.0；Mann-WhitneyU-1M,p=0.0002）,治疗（625mgbi.d.）1个月后步行距离即有明显的改善，治疗2个月后更为明显。在长达7个月的双盲试验中这种改善可以持续。（见【用法用量】）AC-O52-351研究中评估了有创血液动力学参数。与安慰剂组相比，波生坦组从基线到第12周的肺动脉压力（PAP）、心脏指数（CI）、肺血管阻力（PVR）、右心房压力（RAP）和肺毛细管楔压（PCWP）都有明显改善。表3：AC052351研究中从基线到第12周的血液动力学参数变化基线值绝对变化值治疗差异波生坦安It剂

42、波生坦安琳剂平均PAP(mmHg)n=20n=10n=20n=106.753.713.455.710.5-1.65.15.18.8心脏指数（lminm2）n=20n=10n=20n=101.02*2.350.732.4810.330.500.46-O,52O.48PVR(dynseccn)n=19n=10n=19n=10-415896425942430-223245191235平均RAP(mml)n=19n=10n=19n=1062*9.75.69.94.13L34.14.94.6PCMP(mmHg)n=19n=10n=19n=103.8*9.32.48.33.40.13.63.95.6数值为

43、平均值SD1 p0.052 *p0.001通过WHO功能分级、BOrg呼吸困难评分和“临床恶化”发生率对PAH的症状进行了评估。波生坦治疗组患者的步行试验期间的呼吸困难（Borg呼吸困难评分）有所缓解，WHO功能分级出现改善，且临床恶化率显著降低。在AC-O52-351研究中，波生坦治疗的9名患者（42.8%）的肺动脉高压WHO分级从In级改善至II级。安慰剂组中仅1名患者（9.1%）从In级改善至级，而2名患者（18.1%）从In级恶化至Iv级。在AC-052-352（BREATHE-1）研究中，213名患者中的92%基线时WHO功能分级为In级，8%N级。经波生坦治疗后，42.4%患者的W

44、HO功能分级出现了改善（安慰剂组为30.4%）o通过至死亡时间、因肺动脉高压住院、因肺动脉高压恶化中止治疗或需要依前列醇治疗等终点对临床恶化情况进行评价。下文中图1显示的是Log-rank检验，反映了28周内的临床恶化情况，下表则给出了各个临床恶化终点的发生率。表4：临床恶化的发生率*Breatiu:/AC-052-351研究波生坦安慰剂波生坦安慰剂125Ingb.i.d.(n=69)125Ingb.i.d.(=ll)(n=74)(n=21)出现临床恶化的*!（%）!5(7%)14(20%)0(0%)tp3(27%)死亡1(1%)2(3%)0(0%)0(0%)因PAll住院3(4%)9(13%

45、)0(0%)3(27%)因PAIl普化而中止试验3(4%)6(9%)0(0%)3(27%)接受依前列静S2(3%)3(4%)0(0%)3(27%)注：患者出现临床恶化的原因可能会超过一种（a）与安慰剂比较LOg-rank检验的p=0.015（b）与安慰剂比较FiSh精确检验的p=0.033（C）接受依前列醇往往是临床恶化的一个结果*至死亡的最短时间、因PAH恶化而永久退出试验或住院、开始依前列醇治疗图1:BREATHE-I试验中，28周内的随机分组至临床恶化时间至临床恶化时间Time(Weeks)eBREATHE-1研究中，随机分组至临床恶化时间以及失败比例的KaPlan-Meier估计值。所

46、有患者（波生坦组n=74,安慰剂组n=69）均完成了前16周研究。其中一部分患者（波生坦组n=19,安慰剂组n=13）完成了28周的双盲研究。WHO功能分级级患者的研究在一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验中（AC-O52-364,EARLY）,185名WHO功能分级为H级的轻度PAH患者（平均基线6分钟步行距离为443米）服用波生坦62.5mgb.i.d.,4周后服用波生坦125mgb.i.d.（n=93）或服用安慰剂（n=92）,共6个月。入组患者均为首次接受治疗的患者（n=156）或是正在接受稳定剂量西地那非治疗的患者（n=29）。复合主要终点为第6个月时PVR和6分钟步行距离相对基线的变化值。至临床恶化时间（通过死亡、因PAH并发症住院或PAH症状进展进行评价）、Borg呼吸困难指数、WHo功能分级的变化以及血液动力学参数则作为次要终点进行评价。治疗6个月后，相比安慰剂组波生坦治疗组的PVR降低了22.6%（p0.0001）。波生坦组的6分钟步行距离增加而安慰剂组则减少，两组间平均值和中位值的差异分别为19.1米和13.8米。但差异未达到统计学意义（以6分钟步行距离中位值计，p=00758）.波生坦组的至临床恶化时间（首次观察到PAH症状进展