2023葡糖鞘氨醇在戈谢病诊疗中的应用研究进展.docx

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1、2023葡糖鞘氨醇在戈谢病诊疗中的应用研究进展摘要戈谢病（GD）是一种常染色体隐性遗传代谢病，因溶酶体中葡糖脑苗脂酶（-glucocerebrosidase,GBA）功能缺陷导致。当GBA1基因发生突变,其编码的GBA活性发生缺失或下降，造成底物葡糖脑昔脂（glucocerebrosidezGb1;也称为葡糖神经酰胺，glucosylceramide,GIcC）在各脏器的单核巨噬细胞中贮积,包括肝、脾、肾、骨骼、肺，甚至脑。葡糖鞘氨醇（Iyso-Gbl）是Gbl的脱酰衍生物,对GD具有高度的灵敏度和特异性。现就Iyso-Gbl在GD的诊断、疗效及预后评估、随访监测中的作用进行综述，以提高临床医

2、师对GD诊疗进展的认识。关键词葡糖鞘氨醇；戈谢病；诊断；治疗；生物标志物戈谢病（Gaucher,sdisease,GD）于1882年由法国医师PhilippeGaUCher首次报道，现在研究已经证实为常染色体隐性遗传,由1号染色体（1q21）上的GBA1基因突变引起，是溶酶体贮积症中较为常见的一种。GD的主要症状包括肝脾大、全血细胞减少、非特异性骨痛和病理性骨折等；依照临床表现，GD可分为非神经病变型（I型急性神经病变型（II型）和慢性/亚急性神经病变型（11I型）1o其中，I型最常见，占总体GD的94%,II型和HI型较少见2OGD在全球新生儿的发病率为1/1000Ooo1/5000030我

3、国的总体GD患病率尚不清楚，上海市新生儿GD发病率为1/808554,中国台湾地区的新生儿GD发病率为1374350GBA1基因的编码产物为葡糖脑昔脂酶(B-glUCoCerebrOSidaSe,亦称葡糖神经酰胺酶glucosylceramidase,GBA),催化其底物葡糖脑苗脂(glucocerebrosidezGb1;也称为葡糖神经酰胺，glucosylceramide,GIcC)水解成神经酰胺和葡萄糖6LGBA1基因突变可导致GBA失活或活性下降7,致使未水解的Gbl在单核巨噬细胞溶酶体内贮积，形成戈谢细胞并失去原有的功能。目前用于GD监测和治疗评价的血浆生物标志物包括抗酒石酸酸性磷酸

4、酶、血管紧张素转换酶、铁蛋白和碱性磷酸酶等1,8-11,特异性不足3oGD诊断的金标准是GBA活性检测，但对检测实验室的要求较高。近年来的研究显示，Gbl的脱酰衍生物葡糖鞘氨醇(glucosylsphingosine,Iyso-Gbl,亦称IySO-GLl)有望成为更高灵敏性和特异性的GD临床生物标志物12,现综述其在GD的诊断、疗效及预后评估、随访监测中的作用。1 xIyso-Gbl对GD的病理生理学1.1 细胞水平研究Ferraz等13发现，I型和II型GD患者细胞内Iyso-Gbl明显高于健康对照组;将对照细胞暴露于GBA抑制剂环己烯四醇环氧化物(ConduritolBepoxide,C

5、BE),细胞内Iyso-Gbl显著升高；而将抑制剂移除，Iyso-Gbl水平会显著下降。另一项研究发现，在GBA-/-神经元可观察到大量Gbl和Iyso-Gbl贮积,以及溶酶体增大14Iyso-Gbl比Gbl更亲水,更易离开溶酶体扩散到胞质以及细胞外空间15,而外源性Iyso-Gbl可诱导多种细胞形成戈谢细胞并导致细胞损伤16-18,同样证明其细胞水平致病性。外源性Iyso-Gbl可诱导人胚肾细胞HEK293和大鼠肝癌细胞RH7777形成戈谢细胞170同时，外源性的Iyso-Gbl可抑制小鼠成纤维细胞NIH/3T3,人黑色素瘤细胞B16/F10和人嗜铭细胞瘤细胞PC12h的增殖能力18L在GD

6、诱导多能干细胞神经元中发现Iyso-Gbl的大量贮积19-20,并且会激活雷帕霉素靶蛋白复合物1,从而抑制溶酶体生成和细胞自噬19o1.2 动物水平研究对于Iyso-Gbl的动物模型研究主要集中于斑马鱼和小鼠。在CBE诱导的小鼠GD模型中，大脑Iyso-Gbl含量显著升高，并伴随大脑-突触核蛋白聚集、神经退行性变、小胶质细胞激活、补体C1q激活和实验小鼠过早死亡21-22o在环戊醇诱导的GD小鼠模型中，实验小鼠的肝脏和脾脏Iyso-Gbl含量显著升高18oIyso-Gbl可能在GBA1基因敲除小鼠妊娠的早期就开始在大脑、肝脏和脾脏贮积23-24JOLelieveld等25构建了Gba1(gba

7、1-Gba2(gba2-)以及Gbal和Gba2双缺失(gba1G突变型（即N370S突变）患者不会出现神经系统症状，但不能预测患者是否会出现骨和脏器受累6o虽然Gbl贮积会导致戈谢细胞产生，但仅约30%的GD患者经骨髓穿刺中能够发现戈谢细胞。因此，临床上需根据骨髓检查、GBA活性、基因检测等结果来综合判断11其他生物标志物包括壳三糖酶活性检测口L碱性磷酸酶8L血管紧张素转换酶91铁蛋白101CCL1811L抗酒石酸酸性磷酸酶9等，但均不是GD特异性的标志物。寻找新的可用于GD疾病诊断、进展和治疗监测的生物标志物，对于GD患者的诊疗具有十分重要的意义。3、Iyso-Gbl在GD诊疗中的应用3.

8、1 Iyso-Gbl作为GD诊断标志物Iyso-Gbl是Gbl的脱酰衍生物葡糖鞘氨醇,最早由Raghavan等27从GD患者的脾脏组织中发现。在健康人群的血浆和组织中极难检测到Iyso-Gbl28,但在GD患者的脑脊液291血浆和红细胞膜13中可检测到大量的Iyso-Gblo目前GD的诊断主要基于临床症状和实验室常规检查的GD早期诊疗共识的评分系统。该系统对GD诊断的受试者工作特征曲线下面积areaundercurve,AUC）为0.875,将灵敏度设定在Io0%时，特异度为71%30o已有研究认为，基于液相色谱-质谱串联法（LC-MS/MS）的血浆Iyso-Gbl检测可作为诊断GD的生物学标

9、志物。Murugesan等31报道，GD患者的血浆Iyso-Gbl水平显著高于正常对照。Rolfs等32发现，当Iyso-Gbl的临界值选择在0.012mg/L时，对GD的诊断灵敏度和特异度均为100%,AUC为1.00,其诊断准确度显著优于壳三糖酶或CCL18等非特异性生物标志物。Stiles等33报道，Iyso-Gbl在I型GD出现最初症状时就开始升高,可在疾病早期即做出诊断。DinUr等34对444例GD筛查对象的干血斑进行Iyso-Gbl含量测定，并认为在诊断过程中加入Iyso-Gbl有助于评估患者基线状态和随访。虽然临床上认为GBA活性低于正常值下限30%即可确诊GD,但I型GD患者

10、通常保留一定的GBA残余活性。对于少数具有GD临床表现，但GBA活性低于正常值下限但高于其30%的患者,可结合Iyso-Gbl检测结果和遗传学检查结果进行综合判断1L尽管GBAl变异与帕金森氏病:Parkinsondisease,PD相关,并且有证据表明Iyso-Gbl在PD患者的大脑中贮积35-36,但Gleason等37研究提示，没有证据表明Iyso-Gbl可以作为PD的生物标志物。3.2 Iyso-Gbl作为GD预后标志物已有研究发现，Iyso-Gbl与GD患者的严重程度7L血液指标（血小板和血红蛋白水平）7,内脏参数（肝脾体积）31,腹部淋巴结大38,GBA1基因型391壳三糖酶和CC

11、Ll8水平相关31,可作为帮助判断预后的生物标志物。Saville等40的研究队列包含11例神经型GD患者，12例非神经型GD患者，以及156例健康对照，发现神经型患者Iyso-Gbl水平显著高于非神经病变的患者,二者均显著高于健康对照组。Hurvitz等7在儿童GD队列中发现轻度工型患儿的Iyso-Gbl水平显著低于重度工型,而重度I型患儿和m型患儿Iyso-Gbl水平无显著差异。同时在未治疗的患儿中Jyso-Gbl水平与血小板计数呈负相关；经治疗后Jyso-Gbl水平与血红蛋白水平呈负相关7oMurugesan等31发现，GD患者的Iyso-Gbl水平与壳三糖酶水平、CCLI8水平、脾脏体

12、积、肝脏体积和发病年龄相关。一项评估成人和儿童GD患者中Iyso-Gbl价值的研究发现，74篇原始研究均使用Iyso-Gbl作为GD监测的生物标志物3oDekker等39研究发现，N370S/-以及L444P/-杂合子血浆Iyso-Gbl在一般人群中不升高；N370S/N370S基因型较N370S/L444P基因型患者血浆Iyso-Gbl水平要低；L444P突变与更高的致死率相关。另一项研究显示，基因突变类型为N370S(N370S/N370S或N370S/其他突变)的GD患者血浆Iyso-Gbl水平为其他非N370S突变患者的2倍28o在重组ReCNCi等位基因的纯合子GD患者的血浆和培养的

13、成纤维细胞中，Iyso-Gbl要显著高于非重组ReCNCi等位基因的纯合子的I、n、HI型GD患者13o3.3 Iyso-Gbl可作为监测GD进展和治疗反应的标志物GD的治疗包括酶替代治疗(enzymereplacementtherapy,ERT造血干细胞移植、底物抑制疗法(substratereductiontherapy,SRT)以及分子伴侣疗法等，其中ERT的应用最为广泛。ERT可明显改善I型GD患儿的临床症状、体征,维持正常生长发育提高生活质量治疗越早疗效越好41-44JO目前国外针对GD的ERT的主要药物包括伊米苗酶(Imiglucerase,Cerezyme(三)zGenzyme)

14、、维拉甘酶(Velaglucerasealfa,VPRIV,Takeda)以及他利甘酶(taliglucerasealfa,Elelyso,Pfizer)z均可显著降低Iyso-Gbl水平。国内占霞等45报道6例GD患者接受3个月伊米苗酶治疗后，血浆Iyso-Gbl水平显著降低。曾有研究回顾性分析了接受3种ERT药物低剂量治疗15U（kg月）的25例患者,维拉昔酶遮Iyso-Gbl降低50%的时间为14.8个月，伊米苗酶为17.6个月46o另外,3期临床试验显示，经过维拉昔酶苗台疗3.1年，患者Iyso-Gbl水平降低82.7%28;伊米苗酶治疗3.6年，患者Iyso-Gbl水平降低49.0%

15、31;患者由伊米苗酶转换为维拉甘酶声台疗3.1年,患者Iyso-Gbl水平降低52.0%28JoIyso-Gbl水平在区分ERT治疗的患者和未治疗的患者的敏感度和特异度均接近100%47o而且GD患者在接受SRT治疗后，血浆、脑脊液和尿液中的Iyso-Gbl浓度均显著下降48o监测Iyso-Gbl可以在出现临床结局之前及时发现临床问题。阿尔巴尼亚报道的19例GD患者经过约3年ERT治疗,所有患者的Iyso-Gbl水平一直呈下降趋势然而由于当地管理原因所有患者暂停ERT治疗3个月，Iyso-Gbl水平在ERT中断后显著升高47o其他研究也同样发现，多数接受ERT治疗的患者在治疗期间，Iyso-G

16、bl会显著下降，而在ERT治疗停止后显著升高28z32o另外，在ERT治疗减量过程中，若lys。-Gbl较减量前升高大于20%时,则需考虑恢复患者初始ERT治疗剂量10由此可见，Iyso-Gbl可能在GD患者病情评估、ERT或SRT疗效监测方面成为一个有前景的生物标志物3,7o根据既往的相关研究和临床实践，本文在GD诊治专家共识1的基础上更新了Iyso-Gbl在GD诊疗过程中的应用。3.4 Iyso-Gbl在新生儿筛查和产前诊断中的应用早发现、早诊断对于GD的治疗不言而喻。GBA活性检测由于操作复杂，不利于其在新生儿筛查领域的应用。使用LC-MS/MS检测干血斑中的Iyso-Gbl水平，则可能

17、使其广泛应用于新生筛查领域。SaVilIe等40发现，在新生儿期，GD患儿Iyso-Gbl水平显著高于健康新生儿，神经病变型GD患儿的Iyso-Gbl水平显著高于非神经病变型，灵敏度和特异度均为100%,可通过检测绒毛膜穿刺标本的Iyso-Gbl水平进行产前诊断。Tang等49也证明在DBS中测定Iyso-Gbl是一个可用于GD的筛选和诊断有效的方法。同时，这项技术已经应用于上海市的新生儿GD筛查4o4、小结Iyso-Gbl是Gbl的脱酰基衍生物，在戈谢细胞的溶酶体中大量贮积,由于其亲水性,易溶解,可离开溶酶体系统而到达细胞基质、细胞外间隙，乃至循环。Iyso-Gbl具有高灵敏性和特异性，有广泛用于GD的诊断、预后评估、疾病治疗过程的监测以及新生儿筛查等方面的前景。