帕利哌酮缓释片（芮达）中文说明书.docx

《帕利哌酮缓释片（芮达）中文说明书.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《帕利哌酮缓释片（芮达）中文说明书.docx（27页珍藏版）》请在课桌文档上搜索。

1、帕利哌酮缓释片（芮达）中文说明书警示语会增高痴呆相关性精神病老年患者的死亡率与安慰剂相比，使用非典型性抗精神病药物治疗患有痴呆相关性精神病的老年患者时，死亡的风险会增加。对在患有痴呆相关精神病的老年患者中进行的17项安慰剂对照临床试验（平均众数治疗时间为10周）的分析显示，药物治疗组患者死亡的危险性为安慰剂对照组的1.6-1.7倍。在一项典型的10周对照试验中，药物治疗组的死亡率为4.5%,安慰剂对照组为2.6%。虽然死亡原因各异，但大多数死于心血管病（如心衰、猝死）或感染（如肺炎）。本品未被批准用于治疗痴呆相关性精神病患者（参见【注意事项】）。【通用名称】帕利哌酮缓释片【商品名称】芮达【英文

2、名称】PaliperidoneExtended-ReleaseTablets【汉语拼音】PalipaitongHuanshiPian【成份】活性成份：帕利哌酮化学名称：（）32-4-（6-叙-1,2-苯并异嘲坐3基）-1-哌咤基乙基卜6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-I此鸵并i,2-a啥啜-4-酮。化学结构式：分子式：C23H27FN4O3分子量：426.49辅料：第一药物层：聚氯乙烯200K、氯化钠（粉末）、聚维酮（K29-32）、硬脂酸（粉末）、丁羟甲苯第二药物层：聚氧乙烯200K、聚维酮（K29-32）.硬脂酸（粉末）、丁羟甲苯、黄氧化铁、红氧化铁、黑氧化铁推动层：聚氯乙烯

3、7000K、氯化钠（粉末）、聚维酮（K29-32）、硬脂酸（粉末）、丁羟甲苯、红氧化铁内包衣层:羟乙纤维素、聚乙二醇3350释放速度控制层：醋酸纤维素（398-10）、聚乙二醇3350颜色包衣层：羟丙甲纤维素（HPMC）29106cP、羟丙甲纤维素（HPMC）291015cP二氧化钛、聚乙二醇400、乳糖、三醋酸甘油酯、黄氧化铁、红氧化铁、巴西棕桐蜡（粉末）印字油墨层：羟丙甲基纤维素（HPMe）29106cP.黑氧化铁、异丙醇、丙二醉【性状】本品为白色薄膜衣片（规格：3mg片），或浅褐色薄膜衣片（规格：6mg片），或粉红色薄膜衣片（规格：9mg片）。【适应症】帕利哌酮缓释片适用于成人及12-1

4、7岁青少年（体重229Kg）精神分裂症的治疗。【规格】3mg、6mg、9mg【用法用量】推荐剂量本品推荐剂量为6mg,一日一次，早上服用。起始剂量不需要进行滴定。虽然没有系统性地确立6mg以上剂量是否具有其他益处，但一般的趋势是，剂量越高疗效越大，但也须权衡副作用的因素，因为不良反应随剂量增加也会相应增多。因此，某些患者可能从最高12mg天的较高剂量中获益，而某些患者服用3mg天的较低剂量已经足够。仅在经过临床评价后方可将剂量增加到6mg天以上，而且间隔时间通常应大于5天。当提示需要增加剂量时，推荐采用每次3mg天的增量增加，推荐的最大剂量是12mg天。在一项更长期的临床研究中，本品可以有效延

5、迟使用本品稳定期达到6周的患者的复发时间（参见【临床试验】）。在治疗维持期时，应以最低有效剂量处方本品，并且医生应对每位患者的长期使用进行定期再评估。12-17岁青少年（体重229Kg）本品用于12-17岁（体重29Kg）的青少年精神分裂症的治疗，推荐剂量是3mg,一日一次，早上服用。起始剂量不需要进行滴定。仅在经过临床评价后方可增加剂量，并且应采用每次3mg天的增量增加，间隔时间应大于5天。处方医师应注意的是，在青少年精神分裂症的研究中，没有明确的结果显示较高剂量（例如：体重低于51kg的受试者使用6mg,体重为51kg或以上的受试者使用12mg）可增强药效，但不良事件却随剂量的增加而增多。

6、体重起始剂量推荐剂量最高剂量51Kg体重29Kg3mg天36mg天6mg天体重51Kg3mg天II2mg天I2mg天用药说明可在进食或不进食的情况下服用本品。在不考虑用餐时间的情况下于受试者中进行了确立本品安全性和疗效的临床试验。本品必须在液体帮助下整片吞服。不应咀嚼、掰开或压碎片剂。该药包含在一个设计用于以可控的速度释放药物的非吸收性外壳内。片剂外壳以及不可溶解的核心成分均会从体内排出，患者如果偶尔观察到粪便中出现某些药片状物，不必担心。与利培酮联合使用还没有对本品和利培酮联合使用进行研究。由于帕利哌酮为利培酮的主要活性代谢物，因此应考虑到，如果将利培酮与本品同时使用，可能会出现帕利哌酮暴露

7、量的累积。特殊人群剂量肾损害患者必须根据患者肾功能情况进行个体化的剂量调整。对于轻度肾损害的患者来说（肌醉清除率：50mL/min至80mLmin）,推荐起始剂量是3mg,一日一次，随后可基于临床疗效和耐受情况增加至最大剂量6mg,一日一次。对于中重度肾损害患者而言（肌酊清除率：10mL/min至50mL/min）,推荐起始剂量为3mg隔日给药，进行临床评价后可增加至3mg每日一次。因为本品尚未在肌酊清除率10mLmin的患者中进行研究，因此不推荐此类患者使用本品。肝损害患者轻中度肝损害患者（Child-PUgh分类为A和B）不推荐进行剂量调整（参见【药代动力学】）。未在严重肝损害患者中对本品

8、进行研究。老年人由于老年患者可能出现肾功能下降，有时可能需要根据其肾功能情况调整剂量。通常而言，肾功能正常的老年患者的推荐剂量与肾功能正常的成人相同。对于中重度肾损害患者而言（肌Sf清除率：10mLmin至50mLmin）,推荐起始剂量为3mg隔日给药，进行临床评价后可增加至3mg每日一次。因为本品尚未在肌酊清除率10mL/min的患者中进行研究，因此不推荐此类患者使用本品。（参见上文的肾损害患者）。青少年和儿童本品在年龄12岁的精神分裂症患者中的安全性和有效性尚不明确（参见【儿童用药】）。【不良反应】以下不良反应会在说明书的其他部分进行更为详细的讨论（参见【注意事项】）： 会增高痴呆相关性精

9、神病老年患者的死亡率 脑血管不良反应，包括中风（见于痴呆相关性精神病老年患者） 恶性综合征 QT间期延长 迟发性运动障碍 高血糖和糖尿病 高催乳素血症 胃肠梗阻的可能性 直立性低血压和晕厥 可能的认知和运动功能障碍 惊厥发作 吞咽困难 自杀 阴茎异常勃起 血栓性血小板减少性紫瘢（TTP） 体温调节功能破坏 止吐作用 帕金森病或存在路易体痴呆患者的敏感性增高 影响代谢或血液动力学反应的疾病或病症临床试验中最常见的不良反应（在任何剂量组中，接受本品治疗受试者的报告率需达到5%或更高，至少是安慰剂组报告率的两倍）是静坐不能和锥体外系障碍。与受试者退出临床试验相关的最常见不良反应（导致本品治疗组2%的

10、受试者退出）是中枢神经系统疾病。本品的安全性评价数据来自三项安慰剂对照、6周、双盲临床试验中的1205例精神分裂症的受试者，试验中，850名受试者以固定剂量接受本品治疗，剂量范围在3mg12mg之间，一日一次。以下所列信息来自这三项试验的汇总数据。同时包括来自长期维持治疗研究中的安慰剂对照期的其他安全信息，该类研究中，受试者接受本品的日剂量范围在3mg15mg（n=104）。研究治疗暴露期间出现的不良事件以一般询问的方式获得，由临床研究者用他们自己的术语记录。因此，为提供有意义的不良事件发生个体比例估计，将事件按照MedDRA术语中的标准分类进行分组。本部分中显示了报告的不良反应。其中不良反应

11、（药物不良反应）是根据可用的不良事件信息综合评价，认为与本品使用具有合理相关性的不良事件。在个体病例中，通常无法确切地确定事件与本品的因果关系。此外，由于临床研究执行的条件存在广泛的变化，因此，某一药物临床试验中观察到的不良反应发生率也不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较，可能无法反映临床实践中观察到的发生率。临床试验中经常观察到的不良反应A成年人临床试验中最常报告的药物不良反应（ADRS）包括头痛、失眠、镇静/嗜睡、帕金森症、静坐不能、心动过速、震颤、肌张力障碍、上呼吸道感染、焦虑、头晕、体重增加、恶心、躁动、便秘、呕吐、疲劳、抑郁、消化不良、腹泻、口干、牙捕、肌肉骨骼疼痛、高血压、乏力

12、、背痛、心电图QT延长以及咳嗽。表1列出了三项为期6周的双盲、安慰剂对照、固定剂量研究中22%接受本品治疗的成年精神分裂症受试者报告的不良反应。表1:三项在成年人中进行的为期6周的双盲、安慰剂对照、固定剂量研究中22%接受本品治疗的受试者报告的不良反应报告/件的患者百分比本品安微剂3mg每日1次6mg每日1次9mg每日1次12mg每日1次身体系统/号音分类不良反应(N=I27)%(N=235)%(=246)%(N=242)%(N=355)%头疼1112141412头晕65454锥体外系疾病52772嗜唾53753静坐不能438)04震颤33433肌张力亢进2143I肌张力障碍1144I镇静15

13、364帕金森症01210眼詈害疾病动眼神经危象00200心脏暑营疾病窦性心动过速94474心动过速27773束支阻滞31312窦性心律不齐21110一度房室传导阻滞20211血管与淋巴管疾病直立性低压21241IljK系统疾病呕吐23455口干23131上腹痛1322I唾液分泌过多01141全身性疾病乏力21221疲乏21221青少年在12岁及12岁以上患有精神分裂症的青少年中进行的帕利哌酮缓释片的一项短期研究和2项较长期研究中，帕利哌酮的总体安全性与在成人中观察到的结果类似。在合并的暴露于本品的精神分裂症青少年人群中（12岁以及12岁以上，N=545）,除下列ADRS在接受本品治疗的青少年中

14、的报告频率高于成年人（并且高于安慰剂组）外，其余不良反应的发生率和类型均与成年人中相似：镇静/嗜睡、帕金森症、体重增加、上呼吸道感染、静坐不能以及震颤在青少年中十分常见(21/10)；腹痛、溢乳、男性乳腺发育、瘗疮、构音不良、胃肠炎、鼻蜕、耳部感染、血甘油三酯升高以及眩晕在青少年中常见(21/100,l10)o表2列出了一项固定剂量、安慰剂对照研究中22%接受本品治疗的12-17岁青少年精神分裂症受试者报告的不良反应。表2：一项在青少年中进行的固定剂量、安慰剂对照研究中22%接受本品治疗的受试者报告的不良反应报告事件的Je者百分比本品安It剂16mg每日1次3呻每日1次6mg每日1次12mg每

15、日1次身体系舶器官分类不良反应(N=54)(N三16)(N=45)(N=35)(=51)感染及侵染类疾病鼻咽炎40402精神病类失眠9671422焦虑00294各类神经系统疾病嗜睡61313262静坐不傩4611170头痛964144震颤267110肌张力障碍20490齿轮状强直000110头晕26230。心：26230镇静40202睡眠过度00400锥体外系疾病06000困倦00030肌肉不自主收缩00030舌麻痹00030理官疾病动眼神经危象00430视力模糊00030心JB号官疾病心动过速06760真性心动过速00200呼吸系统、脚及纵JH疾病鼻做00200胃厢疾病呕吐06H310恶心0

16、02912唾液分泌过名26200上腹痛20202口干00032肿舌00030各种肌肉骨U及结婚姐期疾病肌肉强直00230肌肉挛缩00030斜颈00200生超系统及乳JK疾病溢乳00400闭经06000乳房肿张00030全身性疾病疲乏40230乏力00230各类检查体重增加76230因不良反应导致的研究退出在三项安慰剂对照、6周固定剂量研究中，因不良反应退出研究的受试者百分比在本品治疗组和安慰剂组分别为3%和1%。其中最常见的退出原因是神经系统疾病（本品治疗组和安慰剂组分别为2%和0%）。在对青少年精神分裂症患者进行的6周固定剂量、安慰剂对照研究中，仅肌张力障碍不良事件导致了研究退出（1%的接受

17、本品治疗的受试者）。剂量相关性不良反应根据来自三项安慰剂对照、6周固定剂量研究的汇总数据，在发生率大于2%本品治疗受试者的不良反应中，以下不良反应发生率会随着剂量增加而增高：嗜睡、直立性低血压、静坐不能、肌张力障碍、锥体外系症状、肌张力亢进、帕金森症和唾液分泌过多。多数不良反应发生率的增高主要见于12mg剂量组，某些病例见于9mg剂量组。根据来自青少年精神分裂症受试者安慰剂对照、6周固定剂量研究的数据，在本品治疗组中发生率大于2%的不良反应中，以下不良反应发生率会随着剂量增加而增高：心动过速、静坐不能、锥体外系症状、嗜睡和头痛。人口统计学差异对三项安慰剂对照、6周固定剂量研究中的人群亚组进行的

18、检查并没有显示任何单独的性别或种族不同导致了安全性差异的证据；不同年龄人群之间也无差异（参见【老年用药】）。锥体外系症状（EPS）肌张力障碍-抗精神病类药物共有的不良反应：在应用本品开始治疗的最初几天，某些较敏感的患者可能出现肌张力障碍，肌群收缩异常延迟等症状。肌张力障碍的症状包括：颈部肌肉痉挛，咽部紧迫感，吞咽困难，呼吸困难，和/或舌突出。对于第一代抗精神病药物而言，这些症状可在服用低剂量药物时出现，在服用高效价或更高剂量时，这些症状的发生频率和严重程度会更高。在男性和年轻患者群中，急性肌张力障碍的发生风险会增高。三项安慰剂对照、6周固定剂量研究的汇总数据提供了有关治疗期间EPS的信息。多使

19、用以下方法测量EPS：（1）SimPSon-AngUS全面评分（较基线的平均改变），对帕金森症进行广泛的评价；（2）BarneS静坐不能评定量表，全面的临床等级评分（较基线的平均改变），用于评价静坐不能；（3）使用抗胆碱能药物治疗紧急EPS（表3）；（4）EPS自发报告的报告率（表4）o在SimPSOn-AngUS量表、自发EPS报告和抗胆碱能药物使用方面，在9mg和12mg剂量组观察到剂量相关性增高。在任何EPS测量中，未在安慰剂组和本品3mg和6mg剂量组之间观察到差异。表3：根据不同评定量表和抗胆碱能药物使用率评价的治疗引发的锥体外系症状（EPS）EpS坦患者百分比安慰剂本品3mg611

20、MI9mg12mg一日一次一日一次一日一次一日一次(=355)(N=127)(=235)(N=246)(N=242)帕金僚症91131514静坐不能b66479抗胆碱能药物使用C101092222a：帕金森症患者百分比为SnnPsoAngUS全面评分0.3的患者百分比（全面评分定义为各项评分总和除以项目数）h静坐不能患者百分比为静坐不能评定量表全面评分2患者百分比c:由用药导致的EPS而接受抗胆碱能药物治疗的患者百分比表4：不同MedDRA首选术语下的治疗引发锥体外系症状（EPS）相关的不良事件EPSffl患者百分比安霰剂本品3mg6mg9mg12mg一日一次一日一次一日一次一日一次(=355

21、)(N=127)(=235)(N=246)(=242)发生EPS相关AE的患者总百分比11B102526运动障碍35389肌张力障碍11155运动机能亢进443810帕金傣症23376震颤33343障碍组包括：运动障碍、锥体外系症状、肌肉抽描、迟发性运动障碍肌张力障碍组包括：肌张力障碍、肌肉痉挛、眼球旋动、牙关紧闭运动机能亢进组包括：静坐不能、运动机能亢进帕金森症组包括：运动迟援、齿轮样强直、流涎、肌张力亢进、运动机能减退、肌肉强直、肌肉骨骼强直、帕金森症震颤组包括：震颤青少年精神分裂症研究显示EPS相关不良事件发生率与成人精神分裂症研究中的剂量相关模式类似。值得注意的是，与成人相比，青少年人

22、群中肌张力障碍、运动机能亢进、震颤和帕金森症的发生率较高（表5）o表5：不同MedDRA首选术语下的治疗引发锥体外系症状（EPS）相关的不良事件一一青少年精神分裂症研究（双盲、安慰剂对照研究）EPSffl图看百分比安慰剂本品1.5mg一日一次3mg一日一次6mg一日一次12mg一日一次(=51)(N=M)(N=16)(N=45)(N=35)发生EPS相关AE患者的总百分比O6252240运动机能亢进O461117肌张力障碍O2OIl14震颤O26711帕金侏症OO6214运动障碍O2626运动机能亢进组包括：静坐不能队张力障碍组包括：肌张力障碍、肌肉痉挛、动眼神经危象、舌麻痹、斜颈震颤组包括：

23、震颤帕金森症组包括：齿轮样强直、锥体外系疾病、肌肉强直运动障碍组包括：运动障碍、肌肉不自主收缩实验室检查结果异常三项成人精神分裂症受试者的安慰剂对照、6周固定剂量研究的组间比较结果显示：常规血清化学、血液学或尿液分析参数中可能出现临床意义改变的受试者比例在本品和安慰剂组之间无医学意义的差异。类似地，因血液学、尿液分析或血清化学改变退出研究的事件发生率在本品和安慰剂组之间无差异，包括空腹血糖、胰岛素、C肽、甘油三酯、HDL、LDL和总胆固醇测量较基线的平均改变。不过，本品可能与血催乳素增高有关（参见【注意事项】）。体重增加在三项安慰剂对照、6周固定剂量研究的汇总数据中，比较了达到体重增加27%的

24、受试者比例，结果显示，本品3mg和6mg（分别是7%和6%）与安慰剂组（5%）相似，而本品9mg和12mg（分别是9%和9%）组则出现较高的体重增加发生率。其他临床试验数据帕利哌酮是利培酮的活性代谢产物，因此这类化合物（包括口服和注射剂）的不良反应特性彼此具有相关性。本部分包括帕利哌酮和/或利培酮临床试验中新增的不良反应报告。表6a所示的是在9个双盲（8个成人、1个青少年）、安慰剂对照的精神分裂症、双相障碍和分裂情感性障碍临床研究中使用帕利哌酮和/或利培酮治疗的患者报告的报告率占本品治疗人群22%的不良反应。表6a：所示的是在9个双盲（8个成人、1个青少年）、安慰剂对照的精神分裂症、双相障碍和

25、分裂情感性障碍临床研究中使用帕利喉酮和/或利培酮治疗的患者报告的报告率占本品治疗人群22%的不良反应系纺詈官分类不良反应感染及侵染类丽上呼吸道感染精神病类失眠各类神经系统疾病静坐不能、肌张力障碍，帕金森症H版系统疾病腹部不适、腹泻各种肌肉骨1及结绮担纲疾病肌肉骨骼疼痛*失W包括：入睡困难、中间易醒型失眠：坐不能包括：运动机能亢进、不宁腿粽合征、躁动：肌张力IWw：险痉挛、颈肌痉挛、前弓反张、面肌痉挛、肌张力亢进、喉痉挛、肌肉不自主收缩、肌强直、眼球旋动、角弓反张、口咽痉挛、侧弓反张、痉笑、抽搐、舌麻痹、舌痉挛、斜颈、牙关禁闭：帕金森症包括：运动不能、运动迟援、齿轮样强直、流温、推体外系症状、眉

26、间反射异常、肌肉强直、肌紧张、肌肉骨筋强直。表6b所示的是在9个（8个成人，1个青少年）双盲、安慰剂对照的精神分裂症、双相障碍和分裂情感性障碍临床研究中使用帕利哌酮和/或利培酮治疗的患者报告的报告率占本品治疗人群2%的不良反应。表6b：所示的是在9个（8个成人，1个青少年）双盲、安慰剂对照的精神分裂症、双相障碍和分裂情感性障碍临床研究中使用帕利喉用和/或利培酮治疗的患者报告的报告率占本品治疗人群2%的不良反应系期器官分类不良反应感染及侵染类疾病螭性皮炎、支气管炎、蛛窝织炎、膀胱炎、耳部感染、流感、甲真曲病、肺炎、呼吸道感染、鼻窦炎、扁桃体炎、尿路感染血液及淋巴系或疾病贫血、红细胞比容降低、中性

27、粒细胞减少症、白细胞il数降低免疫系统疾病速发过敏反应、超敏反应内分泌JK统疾病高催乳素血症代*及营养类疾病厌食、血胆固醇升高、血甘油三曲升高、食欲下降、高血稽、体重降低精神病类性快感缺失、抑郁、性欲减退、梦魔、睡眠障碍各类神经系统疾病脑血管意外、惊厥二注意障碍、体位性头晕、运动障碍二触觉减退、意识丧失、感觉异常、精神运动性兴奋、晕厥、迟发性运动障碍眼叁育疾病结膜炎、干眼、流泪增加、捏光耳及迷路类疾病耳痛、耳鸣、眩晕心SM官疾病房室传导阻滞、心动过缓、传导障碍、心电图异常、QT间期延长、心悸血管与淋巴管类疾病面部潮红、高血压、低血压、缺血呼吸系统、胸及根膈疾病咳嗽、呼吸困难、换气过度、鼻充血、

28、咽喉痛、哮鸣H肺系蝶疾病唇炎、吞咽困难、大便失禁、胃胀气、肠胃炎、肠阻塞、肿舌、牙痛肝胆系筑炭病谷短酰转移前升高、肝的升高、转氨醐升高皮肤及皮下组根类疾病座疮、皮肤干燥、湿瘦、红斑、瘙痒、皮疹、脂溢性皮炎、皮肤变色各种肌肉*偌和结缔组根疾病关节痛、背痛、血肌酸磷酸激酶升高、关节强直、关节肿胀、肌痉挛、肌无力、颈痛肾脏及泌尿系统疾病排尿困难、尿频、尿失禁生殖系统及乳1疾病溢乳、乳房不适、乳房充血、射精障碍、勃起功能障碍、男性乳房增大、月经不调、性功能障碍、阴道分泌物全身性疾病体温升高、胸部不适、寒战、面部水肿、步态异常、水肿、发热、口渴各类损伤、中毒和手术并发症趺倒“惊厥包括：崎痫大发作性抽搐：

29、运动障碍包括：于足馀动症、舞蹈病、舞蹈手足徐动症、运动障碍、肌肉抽搐,肌阵挛：月经不调包括：月经不规律、月经稀发：水肿包括：全身水肿、外周水肿、凹陷性水肿。表6c所示的是其他临床试验中使用帕利哌酮和/或利培酮患者报告的，但未在9个双盲、安慰剂对照的精神分裂症、双相障碍和分裂情感性障碍临床研究（8个成人和1个青少年）的汇总分析报告的不良反应。表6c：所示的是其他临床试验中使用帕利喉酮和/或利培酮患者报告的,但未在9个双盲、安慰剂对照的精神分裂症、双相障碍和分裂情感性障碍临床研究（8个成人和1个青少年）的汇总分析报告的不良反应不良反应感染及侵染类新眼部感染血液及淋巴系蝶疾病嗜酸粒细胞计数升高内分泌

30、系统疾病精尿检出代U及营养类疾病高腴岛素血症、烦渴精神病类情感迟钝、意识桢糊状态各类神经系献病平衡疾病、脑血管障碍、共济失调、意识水平下降、第尿病昏迷、头部震Jr恶性综合征、剌激反应消失眼善官疾病眼动障碍、眼转动、杳光眼、眼充血心魁寿官疾病体位性心动过速综合征呼吸系统、胸及纵廉疾病发声困难、吸入性肺炎、肺充血、啰音、呼吸道充血胃肺系统疾病球状硬便皮肤及皮下担纲类疾病药疹、皮肤角化症、尊麻瘗各种肌肉胃性及结绮姐版疾病姿势异常、横纹肌溶解生殖系毓及乳腺疾痢乳房增大、月经延迟全身性疾病体温降低、药物戒断综合征、硬结、不适临床试验，长期安慰剂对照研究的不良反应一项对成人精神分裂症患者进行的用于评价本品

31、维持疗效的长期临床试验中也评估了本品的安全性（参见【临床试验】）。总的来说，该项研究最初14周开放期所出现不良反应的类型、频率和严重程度与在6周、安慰剂对照、固定剂量研窕中观察到的基本相当。该项研究长期、双盲阶段所报告不良反应的类型、严重程度与最初14周开放阶段观察到的相似。上市后数据表7所示的是本品在上市后使用过程中的不良反应，不良反应的发生频率按以下标准定义：十分常见10%常见1%1O%偶见O.l%l%罕见O.O1%O.1%十分罕见0.01%，包括单个病例报告未知无法基于已有数据估计表7、8中的不良反应率为自发报告频率。表7：在上市后使用帕利喉酮缓释片或利培酮原研药过程中发生的不良反应，按

32、自发报告率分类评估血液及淋巴系统疾病卜分罕见粒细胞缺乏症、血小板减少症内分泌系筑疾病未知抗利尿激素分泌失调代谭及营养类疾病十分罕见未知篇尿病、皓尿病酮症酸中毒、低血精水中毒精神病类十分罕见未知紧张症、躁狂、梦游症睡眠相关进食紊乱各类神经系统疾病十分罕见味觉障碍隈暑育疾病未知虹膜松弛综合征（术中）心JB卷官疾病十分罕见房颤血管与淋巴管类疾病十分罕见深静脉血栓形成、肺栓塞呼吸系毓、JM及纵廉疾病十分罕见睡眠呼吸暂停综合征H版系统疾病卜分罕见十分罕见胰腺炎肠闭塞肝蛆系蝶疾病未知黄疸皮肤及皮下坦爪类疾病卜分罕见血管性水肿脱发StCvCnsJohnson综合征/中毒性表皮坏死松解症AjK及泌尿系统疾病十

33、分罕见尿潴留妊娠期、产樨期及Bl产期状况十分罕见新生儿药物戒断综合征生乳十分罕见阴茎异常勃起全身性疾病十分罕见体温过低表8:在上市后双盲安慰剂对照临床试验过程中发生的帕利岷酮和/或利培酮不良反应，按发生率分类评估血液及淋巴系统疾病未知罕见粒细胞缺乏症加小板减少症内分泌系线疾病未知抗利尿激素分泌失调代M及曹养类疾病未知罕见皓尿病渤症酸中毒精尿病、低血篇、水中毒精神病类常见未知躁JF紧张症、睡眠相关进食紊乱、梦游症各类神经系筑疾病偶见味觉障碍眼骞直疾病未知虹膜松弛综合征（术中）心脏盲疾病罕见房戢血管与淋巴管医病未知深静脉血栓形成、肺栓塞呼吸系歧、Ml及纵廉疾病罕见睡眠呼吸暂停综合征H眉系统疾病未知

34、未知胰腺炎肠梗阻肝胆系统疾病未知黄疸皮肤及皮下组步类疾病罕见未知脱发、曲管性水肿Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症肾脏及泌尿系统疾病偶见尿潴留妊娱期、产樨期及Bl产期状况未知新生儿药物戒断综合征生减系跳及乳腺疾病未知阴茎异常勃起全身性疾病未知体温过低*在安慰剂对照关键性临床试验中使用本品治疗的报告脑尿病为005%,安慰剂组为0%.在所有临床试验中使用本品治疗的患者报告皓尿病发生率是0.14%.【禁忌】已经在接受利培酮和帕利哌酮治疗的患者中观察到了超敏反应，包括速发过敏反应和血管性水肿。本品（帕利哌酮）属于利培酮的代谢产物，因此禁用于已知对帕利哌酮、利培酮或本品中的任何成

35、分过敏的患者。【注意事项】老年痴呆相关精神障碍患者死亡率升高与安慰剂相比，使用非典型性抗精神病药物治疗的痴呆相关性精神病老年患者的死亡危险性会增高。本品未批准用于治疗痴呆相关性精神病。脑血管不良反应，包括中风，痴呆相关性精神病老年患者在使用利培酮、阿立哌喋和奥氮平对老年痴呆受试者进行的安慰剂对照试验中，出现脑血管不良反应（脑血管意外和一过性缺血发作）的发生率高于接受安慰剂治疗的受试者，包括死亡。研窕进行时，本品还没有上市。本品未批准用于治疗痴呆相关性精神病患者。恶性综合征已有报告指出，使用包括帕利哌酮在内的抗精神病药物的患者出现过具有死亡可能的综合征，即恶性综合征（NMS）。NMS的临床表现为

36、高热、肌肉强直、意识状态改变以及自主神经紊乱（脉搏或血压不规律、心动过速、出汗和心律失常）。其他体征还可能包括血肌酸磷酸激酶水平升高、肌红蛋白尿（横纹肌溶解）和急性肾衰。出现该综合征患者的诊断评价较为复杂。诊断时重要的一点是鉴别那些临床表现同时涉及严重医学疾病（如肺炎、全身感染等）和未经过治疗或未充分治疗的锥体外系体征和症状（EPS）的病例。其他在鉴别诊断需要重点考虑的事项包括：中枢抗胆碱能毒性、中暑、药物热和主要的中枢神经系统组织病理学检查。NMS的处理应包括：（1）立即停止使用抗精神病药物和其他对目前治疗不重要的药物；（2）给予强化对症治疗和医学监测；（3）在特殊治疗能够实施的条件下，对任

37、何合并的严重医学问题进行治疗。对于不复杂的NMS,目前还没有一致的特异性药理学治疗方案。如果患者显示在NMS康复后需要抗精神病药物治疗，可重新引入药物治疗，但需要密切监测，因为已经报告出现NMS复发情况。QT间期延长帕利哌酮会引起一定程度的校正QT（QTc）间期延长。帕利哌酮使用时应避免与其他已知会延长QTC的药物联合使用，包括IA类（如奎尼丁、普鲁卡因胺）或切类（如胺碘酮、索他洛尔）抗心律失常药、抗精神病药物（如氯丙嗪、甲硫达嗪）、抗生素（如加替沙星、莫西沙星），或其他类型已知会延长QTC间期的药物。同时应避免在存在先天性QT间期延长综合征的患者中以及具有心律不齐病史的患者中使用帕利哌酮。特

38、定环境可能会增加与延长QTc间期药物使用相关的扭转型室性心动过速和/或粹死的发生危险，包括：（1）心动过缓；（2）低血钾或低镁血症；（3）合并使用其他可延长QTC间期的药物；（4）存在先天性QT间期延长。在成年精神分裂症患者和分裂情感性障碍患者中进行的一项双盲、活性药物一对照物（单剂莫西沙星40Omg）、多中心QT研究中就帕利哌酮对QT间期的作用进行了评价，另在三项于成年精神分裂症患者中进行的安慰剂和活性药物一对照物6周、固定剂量疗效试验中进行了研究。在QT研究（n=141）中，8mg剂量的速释口服帕利哌酮片（n=50）组，第8天用药后1.5小时，QTCLD与基线差值比安慰剂组高12.3mse

39、c（90%CI:8.9;15.6）o8mg速释帕利哌酮平均的稳态峰血浆浓度较使用推荐的本品最大12mg剂量时观察到的暴露量高出两倍多（在进食标准早餐情况下给药时，CmaXSS分别是113ng/mL和45ngmL）o在同一研究中，4mg剂量的速释口服帕利哌酮片（Cmaxss=35ng/mL）组，第2天用药后1.5小时，QTCLD与基线差值比安慰剂组高6.8msec（90%Cl:3.6;10.1）。研究中，任何时间没有任何受试者的改变超过60ms或QTCLD超过500ms。在三项固定剂量的疗效研究中，不同时间点的心电图（ECG）检查显示，只有一位本品12mg治疗组的受试者在第6天的一个时间点出现了

40、超过60ms的改变（增加了62ms）。在这三项研究中，任何时间均无接受本品的受试者出现QTcLD超过500mso迟发性运动障碍和锥体外系症状接受抗精神病药物治疗的患者可能会出现表现为潜在不可逆、不自主的运动障碍的综合征。虽然该综合征的发病率在老年人中最高，尤其是老年妇女，但仍无法具体预测哪些患者会发生该综合征。不同的抗精神病药物诱发迟发性运动障碍的可能是否有所不同仍不清楚。发生迟发性运动障碍的危险性以及出现不可逆反应的可能性显示会随着治疗时间以及所给予患者抗精神病药物累积剂量的增加而增高，但该综合征也可能在以较低剂量、相对较短的治疗期后出现，不过不常见。虽然停用抗精神病药物之后会部分或完全缓解

41、该综合征，但对于确定的迟发性运动障碍还没有明确的治疗方法。抗精神病药物治疗本身会抑制（或部分抑制）该综合征的体征和症状，因此可能掩盖潜在的过程。症状抑制对该综合征的长期病程的影响还不清楚。基于上述考虑，应以一种最可能将迟发性运动障碍发生率降至最低的方式处方使用本品。长期抗精神病药物治疗通常适用于已知对抗精神病药物治疗有效的慢性患者。对于确实需要长期治疗的患者，应寻找能够产生满意临床反应的最小剂量和最短治疗时间。应定期重新评价是否需要继续治疗。如果接受本品治疗的患者出现迟发性运动障碍的体征和症状，则应考虑停止使用药物。不过，某些患者虽然出现该综合征也可能仍需要继续接受本品治疗。锥体外系症状和精神

42、兴奋药同时接受精神兴奋药（如哌甲酯）和帕利哌酮治疗的患者应谨慎，因为在对其中一种或两种药物进行调整的过程中可能会出现锥体外系症状。应考虑逐步停用其中的一种或两种药物（参见【药物相互作用】）。高血糖和糖尿病在使用所有非典型抗精神病药物治疗的患者中，已经报告某些特殊病例以及与酮症酸中毒或高渗性昏迷或死亡相关的病例中出现高血糖和糖尿病。多数情况下，这些病例见于上市后临床使用以及流行病学研究中，临床试验中较少见。高血糖、糖尿病和糖尿病恶化已在本品治疗使用中有过报道。而且，根据糖尿病在精神分裂症患者中发生危险增加的可能性以及糖尿病在普通人群中发生率的增加来评价非典型抗精神病药物使用和血糖异常之间的关系比

43、较复杂。基于这些因素，目前还未能全面地了解非典型抗精神病药物使用和高血糖相关性不良事件之间的关系。不过，流行病学研究提示，接受非典型抗精神病药物治疗的患者发生治疗期间高血糖相关性不良事件的危险性增高。由于这些研究进行时本品还没有上市，因此还不清楚本品是否与危险性增高相关。糖尿病确诊患者在开始非典型抗精神病药物治疗时应给予定期监测，防止血糖控制恶化。对于存在糖尿病危险因素的患者（如肥胖、糖尿病家族史），在开始非典型抗精神病药物治疗时应在治疗开始时检测空腹血糖，并在治疗期间定期检测。任何接受非典型抗精神病药物治疗的患者都应监测是否出现高血糖的症状，包括烦渴、多饮、多尿、多食和无力。对于在使用非典型抗精神病药物治疗期间出现高血糖症状的患者，应检测空腹血糖。某些情况下，停止使用非典型抗精神病药物会缓解高血糖，但是，某些患者停止使用可疑药物后可能仍然需要继续抗糖尿病治疗。对青少年（12-17岁）精神分裂症受试者进行的安慰剂对照、6周研究获得的数据见表9ao表9a：一项对青少年（12-17岁）精神分裂症受试者进行的安慰剂