大便隐血（FOB）检测试剂盒（胶体金免疫层析法）注册技术审查指导原则（2016年修订版）.docx

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1、大便隐血（FoB）检测试剂盒（胶体金免疫层析法）注册技术审查指导原则（2016年修订版）本指导原则旨在指导注册申请人对大便隐血（FOB）检测试剂盒（胶体金免疫层析法）注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。本指导原则是对大便隐血（FOB）检测试剂盒（胶体金免疫层析法）的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应

2、提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围大便隐血（FOB）检测试剂盒（胶体金免疫层析法）是利用免疫层析法对人体粪便样本中血红蛋白进行定性检测的试剂。本指导原则适用于该产品的注册、许可事项变更申报和审查。依据体外诊断试剂注册管理办法（国家食品药品监督管理总局令第5号）、食品药品监管总局关于印发体外诊断试剂分类子目录的通知（食药监械管（2013）242号），大便隐血检测试剂属于蛋白质检测的试剂，管理类别为II类，分类

3、代号为6840o二、注册申报资料要求（一）综述资料大便隐血（FOB）（亦称大便潜血）是指消化道少量出血，红细胞被消化破坏，粪便外观无异常改变，肉眼和显微镜下均不能证实的出血。在临床消化道恶性肿瘤早期20%的患者可出现隐血试验阳性,晚期病人的隐血阳性率可达到90%以上，并且可呈持续性阳性；消化道出血,消化道溃疡病人粪便隐血试验多呈间断性阳性；痢疾,直肠息肉、痔疮出血等也可使粪便中出现较多红细胞,导致隐血试验阳性。因此，大便隐血检查可作为检测各种原因所致的消化道出血的重要检测试验，是较为有效的方法，目前临床检查大便隐血主要有胶体金免疫层析法和化学法。胶体金免疫层析法是以胶体金作为指示标记，应用“双

4、抗体夹心法”免疫技术原理快速检测粪便的人血红蛋白。综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、有关生物安全性的说明、研究结果的总结评价以及同类产品上市情况介绍等内容。应符合体外诊断试剂注册管理办法和关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告（国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号）的相关要求。（二）主要原材料研究资料（如需提供）1.试剂所用抗体的制备、筛选、纯化以及鉴定等详细试验资料。如抗体为申请人自制，则应详述抗体的名称及生物学来源，申请人对该抗体技术指标的要求（如外观、纯度、蛋白浓度、效价等），确定该抗体作为主要原材料的依据；如抗体为申请人外购，则应详述抗体的名称及生

5、物学来源，外购方名称，提交外购方出具的抗体性能指标及检验证书，详述申请人对该抗体技术指标的要求以及申请人确定该抗体作为主要原材料的依据。2其他主要原辅料的选择及验证资料，如硝酸纤维素膜、胶体金、反应缓冲液等，申请人应详述每一原辅料技术指标的要求以及确定该原辅料作为主要原辅料的依据。若为外购，应详述每一原辅料的外购方名称并提交外购方出具的每一原辅料性能指标及检验证书。3.企业内部参考品的原料选择、制备、定值过程及试验资料。（三）主要生产工艺及反应体系的研究资料（如需提供）1.主要生产工艺介绍，可用流程图方式表示，并简要说明主要生产工艺的确定依据。2 .产品基本反应原理介绍。3 .抗体包被工艺研究

6、，申请人应考虑如包被液量、浓度、时间等指标对产品性能的影响，通过试验确定上述指标的最佳组合。4 .实验体系反应条件确定：申请人应考虑反应时间、反应温度、膜孔径大小（或移行速度）等条件对产品性能的影响，通过试验确定上述条件的最佳组合。5 .体系中反应时间的确定：申请人应考虑样本加样后观察时间对产品检测结果的影响，通过实验确定最佳的观察时间。（四）分析性能评估资料企业应提交在产品研制阶段对试剂进行的所有性能验证的研究资料，包括具体研究方法、内控标准、试验数据、统计分析等详细资料。对于大便隐血（FoB）检测试剂盒（胶体金免疫层析法），建议着重对以下分析性能进行研究。1 .最低检测限（分析灵敏度）1.

7、1 最低检测限的确定用参考品进行检测，最低检测限应不高于0.2gml02 .分析特异性潜在的干扰物质主要包括：动物血红蛋白、肌红蛋白、维生素、含过氧化物酶的绿叶蔬菜、铁剂、某些中药成分。3 .阳性和阴性参考品企业应设置合理的内部阳性/阴性参考品。4 .钩状（HOOK）效应目前，大便隐血检测试剂大多采用夹心法的原理检测样本，考虑到方法学的缺陷，有必要对钩状（HOoK）效应进行考虑。建议采用高浓度的参考品进行梯度稀释后由低浓度至高浓度开始检测，每个梯度稀释液重复35份，将显色深度随浓度升高反而变浅时的浓度作为出现钩状效应时的最低浓度，建议产品说明书上明示包被的抗体浓度和出现钩状效应时血红蛋白的最低

8、浓度，最低浓度应不低于2000gmlo5 .重复性检测重复性指标时建议采用检测限附近的样品进行多次检测，然后计算同一份样品多次检测的结果或其精确性。在分析试剂重复性时，不应使用强阳性样品或明显阴性的样品，否则无法客观地评价其检测效果。6 .批间差取三个批号的检测试剂，每个批号抽取相同数量，按照说明书步骤操作，对重复性进行检测，三个批号的结果应一致，显色度均一。7 .校准品溯源及质控品赋值（如产品中包含）校准品、质控品应提供详细的量值溯源资料，包括定值试验资料和溯源性文件等。应参照GB/T214152008体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源性的要求，提供企业（工作

9、）校准品及试剂盒配套校准品定值及不确定度计算记录，提供质控品赋值及其靶值范围确定的记录8 .其他需注意问题不同包装规格，应分别提交分析性能评估报告。不同包装规格如选择典型包装规格进行分析性能评估，申请人应提交可代表其他包装规格的依据或情况说明。不同样本类型应分别进行分析性能评估。分析性能评估报告应明确研究所用临床样本来源，明确所用仪器、校准品、质控品等的产品名称、生产企业名称、注册证号或注册证等信息。如分析性能评估研究在医疗或临床检验机构进行，应提供合作协议，明确仪器设备型号、校准品质控品来源、样本来源及类型、待评价产品名称等。（五）阳性判断值或参考区间确定资料应明确研究采用的样本来源、详细的

10、试验资料、统计方法等，参考值范围可参考文献资料，但应当进行验证。验证样本数量应不低于120例。不同性别、不同年龄段、不同样本类型验证样本例数应分别达到上述要求。研究结论应与产品说明书【参考区间】的相应描述保持一致。（六）稳定性研究资料稳定性研究资料主要涉及两部分内容，申报试剂的稳定性和适用样本的稳定性研究。申报试剂的稳定性主要包括实时稳定性、高温加速破坏稳定性、运输稳定性及开包装稳定性（如涉及）等研究，申请人可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案，稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体的实施方案、详细的研究数据以及结论。对于实时稳定性研究，应提供至少3批样品在实际储存条件下保存至成品有效

11、期后的研究资料。适用样本的稳定性主要包括样本正常储存条件下的研究资料。（七）临床评价资料临床评价资料应符合关于发布体外诊断试剂临床试验技术指导原则的通告（国家食品药品监督管理总局通告2014年第16号）要求，同时研究资料的形式应符合体外诊断试剂注册管理办法和关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告（国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号）临床研究资料有关的规定。下面仅对临床试验中的基本问题进行阐述。1.研究方法选择境内已批准上市的性能不低于拟申报产品的同类产品作为参比试剂，采用拟申报产品（以下称对比试剂）与之进行对比试验研究，证明本品与已上市产品等效。2.临床研究单

12、位的选择应选择至少两家经国家食品药品监督管理总局资质认可的临床试验机构，临床研究单位实验操作人员应有足够的时间熟悉检测系统的各环节（试剂、质控及操作程序等），熟悉评价方案。在整个实验中，申报试剂和参比试剂都应处于有效的质量控制下，最大限度保证试验数据的准确性及可重复性。3 .临床试验方案临床试验实施前，研究人员应从流行病学、统计学、临床医学、检验医学等多方面考虑，设计科学合理的临床研究方案。各临床研究机构的方案设置应保持一致，且保证在整个临床试验过程中遵循预定的方案实施，不可随意改动。整个试验过程应在临床研究机构的实验室内并由本实验室的技术人员操作完成，申报单位的技术人员除进行必要的技术指导外

13、，不得随意干涉实验进程，尤其是数据收集过程。试验方案中应确定严格的病例纳入/排除标准，任何已经入选的病例再被排除出临床研究都应记录在案并明确说明原因。在试验操作过程中和判定试验结果时应采用盲法以保证试验结果的客观性。各研究单位选用的参比试剂应保持一致，以便进行合理的统计学分析。另外，申报试剂的样本类型应与产品说明书一致，且不应超越参比试剂对样本类型的检测要求，如果选择了参比试剂适用样本类型以外的样本，则应采用临床金标准对额外的样本类型进行验证。临床试验方案必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。4 .研究对象选择临床试验应选择具有特定症状/体征人群作为研究对象。企业在建立病例纳入标准时，应考虑到

14、不同人群的差异，尽量覆盖各类适用人群。在进行结果统计分析时，建议对各类人群分别进行数据统计分析。总体样本数不少于200例，异常值样本数不少于80例。申报试剂如适用多个样本类型，应完成一个样本类型不少于200例的临床研究，其余样本类型的研究可选100例样本，异常值样本不少于40例进行临床研究，比对试剂可以是申报试剂也可以是其他已批准上市适用同种样本类型的试剂。如样本之间具有可比性，应完成一个样本类型不少于200例的临床研究，不少于IoO例同一受试者不同样本类型之间的比较，待测物浓度和量值范围要求同上。血清/血浆应明确抗凝剂的要求、存贮条件、可否冻融等要求及避免使用的样本。实验中，尽可能使用新鲜样

15、本，避免贮存。如无法避免使用贮存样品时，注明贮存条件及时间，在数据分析时应考虑其影响。对检测结果有明显干扰作用的样本,如动物血红蛋白、肌红蛋白、维生素、含过氧化物酶的绿叶蔬菜、铁剂、某些中药成分样本尽量避免使用。样本中待测物浓度应覆盖申报试剂线性范围，且尽可能均匀分布。应明确临床样本的采集要求。5 .统计学分析对临床试验结果的统计应选择合适的统计方法，如相关分析、线性回归、绝对偏倚/偏差及相对偏倚/偏差分析等。对于对比实验的等效性研究，最常用是对申报试剂和参比试剂两组检测结果的相关及线性回归分析，应重点观察相关系数（r值）或判定系数（R2）、回归拟合方程（斜率和y轴截距）等指标。结合临床试验数

16、据的正/偏态分布情况，建议统计学负责人选择合理的统计学方法进行分析，统计分析应可以证明两种方法的检测结果无明显统计学差异。在临床研究方案中应明确统计检验假设，即评价申报试剂与参比试剂是否等效的标准。6 .临床试验总结报告撰写根据体外诊断试剂临床试验技术指导原则的要求，临床试验报告应该对试验的整体设计及各个关键点给予清晰、完整的阐述，应该对整个临床试验实施过程、结果分析、结论等进行条理分明的描述，并应包括必要的基础数据和统计分析方法。建议在临床总结报告中对以下内容进行详述。(1)临床试验总体设计及方案描述临床试验的整体管理情况、临床研究单位选择、临床主要研究人员简介等基本情况介绍。纳入/排除标准

17、、不同人群的预期选择例数及标准。样本类型，样本的收集、处理及保存等。统计学方法、统计软件、评价统计结果的标准。(2)具体的临床试验情况申报试剂和参比试剂的名称、批号、有效期及所用机型等信息；对各研究单位的病例数、人群分布情况进行总合，建议以列表或图示方式给出具体例数及百分比。质量控制，试验人员培训、仪器日常维护、仪器校准、质控品运行情况，对检测精密度、质控品回收(或测量值)、抽查结果评估。具体试验过程，样本检测、数据收集、样本长期保存等。（3）统计学分析数据预处理、对异常值或离群值的处理、研究过程中是否涉及对方案的修改。定量值相关性和一致性分析用回归分析验证两种试剂结果的相关性，以y=a+bx

18、和R2的形式给出回归分析的拟合方程，其中：y是申报试剂结果，X是参比试剂结果，b是方程斜率，a是y轴截距，R2是判定系数（通常要求R2n0.95）,同时应给出b的95%置信区间。建议给出申报试剂与参比试剂之间的差值（绝对偏倚/偏差）及比值（相对偏倚/偏差）散点图并作出95%置信区间分析。医学决定水平附近相对偏倚/偏差应不大于10%o（4）讨论和结论对总体结果进行总结性描述并简要分析试验结果，对本次临床研究有无特别说明，最后得出临床试验结论。（八）产品风险分析资料对体外诊断试剂产品寿命周期的各个环节,从预期用途、可能的使用错误、与安全性有关的特征、已知和可预见的危害等方面的判定以及对患者风险的估

19、计进行风险分析、风险评价和相应的风险控制基础上，形成风险管理报告。应当符合相关行业标准的要求。风险分析应包含但不仅限于以下方面的内容：预期用途错误包括：设计开始时未设定预期分析物、未作适用机型验证、未针对特定的样本类型验证。性能特征失效包括：精密度失效、准确度失效、非特异性、稳定性失效、测量范围失效、定性/定量失效、量值溯源失效、校准失效。不正确的结果包括：配方错误、采购的原料未能达到设计要求的性能、原材料储存条件不正确、使用了过期的原材料、反应体系不正确、试剂与包装材料不相容。可能的使用错误包括：生产者未按照生产流程操作，检验者未按照原料、半成品、成品检验标准操作，装配过程组份、标签、说明书

20、等漏装或误装，成品储存或运输不当，客户未严格按照产品说明书设置参数或使用。与安全性有关的特征包括：有毒化学试剂的化学污染、样本的潜在生物污染、不可回收包装或塑料的环境污染。（九）产品技术要求申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下,根据申请人产品研制、前期临床评价等结果,依据国家标准、行业标准及有关文献，按照关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告（国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号）的有关要求，编写产品技术要求，内容主要包含产品性能指标和检验方法。并将拟申报产品的主要原材料、生产工艺及半成品检定等内容作为附录附于产品技术要求正文后，并在正文的“产品分类项中引出该附录内容。

21、进口产品的产品技术要求应当包括英文版和中文版，英文版应当由申请人签章，中文版由申请人或其代理人签章。便潜血(FOB)定性检测试盒(胶体金免疫层析法)的主要性能指标应包括：外观、宽度、移行速度、最低检测限(分析灵敏度)、特异性、重复性、批间差、稳定性等。1 .产品适用的相关标准：(1) GB/T214152008体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源性(2) YY/T03162008医疗器械风险管理对医疗器械的应用2 .主要性能指标要求：2.1 产品型号/规格及其划分说明分类依据关于印发体外诊断试剂分类子目录的通知，管理类别为11类。大便隐血(FOB)检测试剂盒按使用

22、型式分为两种：a)检测条b)检测卡企业应明确产品的型号标记及划分说明。2.1.2结构组成a)检测条：由已包被了检测线和对照线的硝酸纤维素膜、化学偶合物膜、样品吸收膜，胶纸等部分经层压而成，再分切成固定宽度的条状；b）检测卡：在检测条的基础上外加不同形状的聚苯乙烯塑料外壳制成；2.2 质控品阳性质控品产品尚无阳性质控品，企业应明确阳性质控品的来源、配制方法等。阴性质控品企业应明确阴性质控品的来源、配制方法等。2.3 基本参数企业应明确检测条、检测卡的基本参数，如尺寸、包装规格等。2.4 外观检测条表面应平整、无划伤、无开裂、无变形及污渍，各组分附着牢固、内容齐全。检测卡外壳应平整，上下盖应均匀合

23、拢，无明显间隙，内检测条在外壳内应附着牢固。2.5 灵敏度用检测条（卡）可以测定出0.2gml的标准人血红蛋白，凡血红蛋白等于和高于该浓度时检测线和对照线均显色，而低于该浓度时检测线不显色，但无论任何浓度对照线均应显色。2.6 符合率阳性符合率：检测条（卡）测试含量高于0.2gml的人血红蛋白的阳性质控品IO份，假阴性判断结果不多于1份，符合率应90%o阴性符合率：检测条（卡）测试人血红蛋白阴性质控品10份，假阳性判断结果不多于1份，符合率应之90%。2.7 重复性使用检测条（卡）分别检测含量高于0.2gml的人血红蛋白的阳性质控品和人血红蛋白阴性质控品10次，同一份质控品的阴阳性判定结果基本

24、一致，假阴性及假阳性判定结果分别不多于1份，重复率N90%。2.8 精密性每批随即抽取10个检测条（卡）样品，测定同一浓度人血红蛋白阳性质控品，检测线和对照线显色应均匀一致。2.9 稳定性检测条（卡）在37条件下加速破坏试验放置12d,性能应符合灵敏度和精密性的规定。检测条（卡）在有效期后一个月内性能应符合4.2和4.5的规定。2.10 批间差随机抽取三个批次的检测条（卡），每批10个检测条（卡）,检测含相同浓度的人血红蛋白阳性质控品，三个批号检测条（卡）之间的检测线和对照线显色应均匀一致，批间显色不均一的判定结果不多于一个，要求批间差应W5%。（十）产品注册检测报告具有相应医疗器械检验资质和

25、承检范围的医疗器械检验机构出具的注册检验报告和产品技术要求预评价意见。大便隐血（FOB）检测试剂盒（胶体金免疫层析法）产品目前尚无国家参考品，如果申报试剂今后有适用的国家参考品/标准品发布，则申请人应在产品技术要求中提出相应检测要求。（十一）产品说明书说明书承载了产品预期用途、标本采集及处理、实验方法、检测结果解释以及注意事项等重要信息，是指导实验室工作人员正确操作、临床医生针对检验结果给出合理医学解释的重要依据，因此，产品说明书是体外诊断试剂注册申报最重要的文件之O结合关于发布体外诊断试剂说明书编写指导原则的通告（国家食品药品监督管理总局通告2014年第17号）的要求，下面对大便隐血（FOB

26、）检测试剂盒（胶体金免疫层析法）说明书的重点内容进行详细说明。1.【产品名称】（1）根据体外诊断试剂注册管理办法中的命名原则，产品名称通常由被测物质的名称、用途、方法或原理三部分组成，方法或原理部分应能体现具体反应原理，建议参考分类目录和/或国家标准及行业标准。例如：大便隐血（FoB）检测试剂（胶体金免疫层析法）。（2）英文名称应当正确、完整、直译，不宜只写缩写。2 .【包装规格】包装规格应明确检测试剂盒使用人份。如：100人份/盒；50人份/盒。3 .【预期用途】应至少包括以下几部分内容：3.1 说明试剂盒用于运用免疫胶体金层析技术实现对人体粪便中血红蛋白的体外定性检测，以判断消化道是否有出

27、血。3.2 大便隐血异常情况常见于哪些疾病，其升高或降低可能有哪些医学解释。作为支持性资料，申请人应提供由教科书、临床专著、核心期刊文献或英文SCI文献等有关临床适应症背景的资料。4 .【检验原理】应结合产品主要成分简要说明检验的原理、方法，必要时可采取图示方法表示，检测原理的描述应结合产品主要组成成分、被测物和产物的关系进行描述：5 .【主要组成成分】试剂盒提供的试剂组分的名称、比例或浓度，各组分是否可以互换；如含有校准品或质控品，除明确组成成份及生物学来源外，还应明确其定值及溯源性，溯源性应写明溯源的最高级别，包括标准物质或参考物的发布单位及编号，质控品应明确靶值范围。5.1 说明试剂包含

28、组成、数量等信息。5.2 明确说明不同批号试剂盒中各组分是否可以互换。6 .【储存条件及有效期】对试剂盒的效期稳定性、开封稳定性、运输稳定性等信息作详细介绍，并对开封后未使用产品允许暴露于空气中的温度、湿度及期限等条件予以明确。注：保存条件不应有模糊表述，如“室温”、“常温”。7 .【样本要求】重点明确以下内容：样本类型、处理、保存期限及保存条件（短期、长期），运输条件等。冷藏/冷冻样本检测前是否须恢复室温，可冻融次数。特殊体液标本还应详细描述对采集条件、保存液、容器要求等可能影响检测结果的要求。应对已知的干扰物进行说明，同时列出干扰物的具体浓度。8 .【检验方法】8.1 实验环境：温、湿度条

29、件要求。8.2 试剂使用方法、注意事项，试剂条（卡）开封后注意事项等。8.3 明确样本加样时间及观察时间。详细说明试验操作的各个步骤。9 .【参考区间】应注明常用样本类型的参考区间，并简要说明其确定方法。建议注明”由于地理、人种、性别和年龄等差异，建议各实验室建立自己的参考范围:10 .【检验结果的解释】可结合图示方法说明阴性、阳性及无效结果的判读示例。IL【检验方法局限性】至少应包括以下内容1.1 1本试剂的检测结果仅供参考，不得作为临床诊治的唯一依据，对患者的临床管理应结合其症状、体征、病史、其他实验室检查及治疗反应等情况综合考虑。1.2 2受检测试剂方法学的限制，实验人员应对阴性结果给予

30、更多的关注，需结合其他检测结果综合判断，建议对有疑问的阴性结果可采用其他方法进行复核。1.3 3有关假阴性结果的可能性分析.12 .【产品性能指标】详述以下性能指标：12.1 对参考品检测的符合情况。12.2 最低检测限（分析灵敏度）：说明试剂的最低检出浓度并简单介绍最低检测限的确定方法。12.3 重复性：对同一批次的检测试剂进行重复检测的检测结果。12.4 批间差：对三个批次的检测试剂进行重复检测的检测结果。12.5 分析特异性交叉反应：易产生交叉反应物质的情况。干扰物质：样本中常见干扰物质对检测结果的影响，如动物血红蛋白、肌红蛋白、维生素、含过氧化物酶的绿叶蔬菜、铁剂、某些中药成分。12.

31、6 钩状（HOoK）效应：出现钩状效应时的抗原最低浓度或经验证的未出现钩状效应的最高浓度值。13 .【注意事项】应至少包括以下内容：13.1 样本中常见干扰物质对检测结果的影响。13.2 如使用冰箱中冷藏保存的检测试剂，建议检测前应从冰箱内取出，放置到室温再打开使用，否则会影响检测结果。13.3 有关实验操作、样本保存及处理等其他注意事项。14 .【标识的解释】如有图形或符号，请解释其代表的意义。15 .【参考文献】应当注明在编制说明书时所引用的参考文献。16 .【基本信息】16.1 境内体外诊断试剂注册人与生产企业为同一企业的按以下格式标注基本信息：注册人/生产企业名称，住所，联系方式，售后

32、服务单位名称，联系方式，生产地址，生产许可证号。委托生产的按照以下格式标注基本信息：注册人名称，住所，联系方式，售后服务单位名称，联系方式，受托企业的名称，住所，生产地址，生产许可证编号。16.2 进口体外诊断试剂按照以下格式标注基本信息：注册人/生产企业名称，住所，生产地址，联系方式，售后服务单位名称，联系方式，代理人的名称，住所，联系方式。17.1医疗器械注册证编号/产品技术要求编号】应当写明医疗器械注册证编号/产品技术要求编号。18.【说明书核准日期及修改日期】应注明该产品说明书的核准日期。如曾进行过说明书的变更申请，还应该同时注明说明书的修改日期。三、审查关注点（一）关注产品预期用途有

33、关的描述是否与临床研究结论一致。临床研究用参比试剂和第三方确认试剂的预期用途应与申请产品预期用途一致。申报样本类型应在临床研究中进行验证。（二）审查产品技术要求时应注意产品应符合现行有效的国家标准、行业标准等的相关规定。（三）说明书中预期用途、储存条件及有效期、检验方法、参考范围、产品性能指标、抗干扰能力等描述应分别与临床研究资料、稳定性研究资料、主要生产工艺和反应体系研究资料、参考范围研究资料、分析性能评估资料的研究结论相一致。（四）不同性别和年龄段，参考范围差异较大，申请人应分别进行研究。（五）产品的不良事件历史记录中应重点关注该产品不良事件汇总分析评价报告，报告应对产品上市后发生的可疑不

34、良事件列表、说明在每一种情况下生产企业采取的处理和解决方案。企业应对上述不良事件进行分析评价，阐明不良事件发生的原因并对其安全性、有效性的影响予以说明。四、名词解释（一）准确度（Accuracy）：一个测量值与可接受的参考值间的一致程度。（二）最低检测限（LowerDetectionLimit）：样品中以一定概率可被声明与零有差异的被测量的最低值。本指导原则中的最低检测限为区别于零的不低于95%可信区间的最低浓度。（三）分析特异性（AnalyticalSpecificity）：测量程序只测量被测量物的能力。用于描述检测程序在样本中有其他物质存在时只测量被测量物的能力。通常以一个被评估的潜在干扰

35、物清单来描述，并给出在特定医学相关浓度值水平的分析干扰程度。（潜在干扰物包括干扰物和交叉反应物）（四）线性（Linearity）：在给定测量范围内，给出的测量结果与样品中实际存在的被测量物的值成比例的能力。线性是描述一个测量系统的测量示值或测量结果相关于样本的赋值符合直线的属性。（五）精密度（Precision）：在规定条件下，相互独立的测试结果之间的一致程度。精密度的程度是用统计学方法得到的测量不精密度的数字形式表示，如标准差（SD）和变异系数（CV）。五、参考文献（一）体外诊断试剂注册管理办法（国家食品药品监督管理总局令第5号）（二）医疗器械说明书和标签管理规定（国家食品药品监督管理总局令

36、第6号）（三）关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告（国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号）（四）关于发布体外诊断试剂临床试验技术指导原则的通告（国家食品药品监督管理总局通告2014年第16号）（五）关于发布体外诊断试剂说明书编写指导原则的通告（国家食品药品监督管理总局通告2014年第17号）（六）YY/T11642009,人绒毛膜促性腺激素（HCG）检测试纸（胶体金免疫层析法）s北京:中国标准出版社，2011（七）传染病学M,彭文伟，北京:人民卫生出版社，2001（八）临床病毒学检验M,刘艳芳,张勇建,苏明，北京:军事医学科学出版社，2009（九）诊断病毒学M

37、,陈敬贤，北京:人民卫生出版社，2008（+）临床检验质量管理技术基础M,冯仁丰，上海:上海科学技术文献出版社，2007（十一）中国生物制品规程M,北京:化学工业出版社，2000（十二）EstablishingthePerformanceCharacteristicsofInVitroDiagnosticDevicesfortheDetectionorDetectionandDifferentiationofInfluenzaViruses,CDRH,FDA,USA,February15,2008（十三）InVitroDiagnosticDevicestoDetectInfluenzaAVir

38、uses:LabelingandRegulatoryPath,CDRHFDA,USAMay1,2007（十四）全国临床检验操作规程（第3版），南京：东南大学出版社,2006大便隐血（FOB）检测试剂盒（胶体金免疫层析法）注册技术审查指导原则（2016年修订版）编制说明一、指导原则编写目的（一）本指导原则编写的目的是用于指导和规范第二类大便隐血（FOB）检测试剂盒（胶体金免疫层析法）注册申报过程中审查人员对注册材料的技术审评；同时也可指导注册申请人的产品注册申报。（二）本指导原则旨在让初次接触该类产品的注册审查人员对产品机理、结构、主要性能、预期用途等各个方面有个基本了解，同时让技术审查人员在产

39、品注册技术审评时把握基本的尺度，对产品安全性、有效性作出系统评价。二、指导原则编写依据（一）医疗器械监督管理条例（国务院令第650号）（二）体外诊断试剂注册管理办法（国家食品药品监督管理总局令第5号）（三）关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告（国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号）（四）关于发布体外诊断试剂临床试验技术指导原则的通告（国家食品药品监督管理总局通告2014年第16号）（五）关于发布体外诊断试剂说明书编写指导原则的通告（国家食品药品监督管理总局通告2014年第17号）（六）全国临床检验操作规程（七）YY/T0316医疗器械风险管理对医疗器械的应用（八）国家食品药品

40、监督管理部门发布的其他规范性文件三、指导原则部分内容编写说明（一）大便隐血（FOB）检测试剂盒（胶体金免疫层析法）除本指导原则所指定性类检测外，尚有半定量检测，但在临床上应用非常少，且其在结构、使用方式、预期用途上与本指导原则所述内容有区别，故未列入。（二）产品技术性能的审查应建立在标准品和反应体系建立的基础上进行，因此，本指导原则在技术性能指标部分加入了标准品和反应体系的审查要求。（三）国家尚未颁布有关大便隐血（FOB）检测试剂盒（胶体金免疫层析法）的任何适用性标准，因此，产品的主要技术性能指标综合了相关的文献资料及已上市产品技术性能，从安全性、有效性的目的考虑，强化了企业对标准物质的研究、确定和生产，要求产品必须能够排除相关干扰物质的因素，以适应临床使用的需要，保证检测结果处于预期风险可控范围之内。（四）由于引起便潜血的因素较多，产品的预期用途仅限于对大便中潜血的定性检测，用于临床对各类消化道出血的辅助诊断，并不作为患者疾病的确诊使用。（五）产品的原材料选择、生产工艺、使用方法等因素，需按照企业的研发资料设计，企业的注册资料中应包括此方面的研究资料，由于各企业对产品的研发情况不一定相同，故本指导原则中不作强制性要求，注册审评人员应按照企业具体的研究资料进行审查。