2023神经病理性疼痛的研究进展和挑战.docx

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1、2023神经病理性疼痛的研究进展和挑战神经病理性疼痛是最具破坏力的疼痛之一，也是一个严重未满足的医疗需求。神经病理性疼痛可由多种疾病引起，包括痛性神经病变（糖尿病相关或非糖尿病相关）、神经损伤（主要由手术或外伤引起）、带状疱疹、椎间盘突出、多发性硬化症、脊髓损伤、头部外伤或卒中等。在过去几十年中，有关神经病理性疼痛的临床研究数量急剧增加。神经病理性疼痛现行新的定义和分类已得到WHO的认可，简易的问卷量表改进了对神经病理性疼痛的检测和评估。尽管开发了针对新靶点的药物，但神经病理性疼痛的管理仍然具有挑战性,需要采用创新方法来改进治疗策略，如联合治疗、药物再利用、非药物疗法（如神经刺激技术）和个体化

2、治疗管理。2023年7月，BritishJournalofAnaeStheSia干J发来自法国、英国两所医疗中心专家的叙述性综述，旨在总结神经病理性疼痛的定义、分类、评估和管理的历史和现状，重点介绍药物治疗和神经刺激技术，探讨未来研究的潜在方向，其中包括最近认识到的一些综合症，如急性神经病理性疼痛和与COVID-19相关的神经病理性疼痛。本文未讨论特发性三叉神经痛，因为它需要独特的管理方式，也未详细介绍神经病理性疼痛的病理生理学和辅助检查（神经生理学技术、皮肤穿刺活检、神经影像学和遗传学）。早至10至11世纪，医学学者RhazesxHalyAbbasxAvicenna和Jorjani提出神经病

3、理性疼痛可能由神经损伤引起的想法。他们将这种疼痛称为Vajaalasab（神经源性疼痛）。RhaZeS描述了神经源性疼痛的特性,HalyAbbaS描述了其性质（麻木、刺痛和针刺感）;Avicenna将其原因分类为大脑、脊髓和周围神经，并注意到它与卒中同时存在的巧合。最后，Jorjani引入了创伤性神经疼痛的概念,并报道了由于神经与大脑之间存在联系，神经损伤会比其他组织损伤更痛，他还将坐骨神经痛视为一种神经源性的疼痛。18世纪出现了关于神经损伤性疼痛的新概念和术语。1773年，JohnFothergill向伦敦医学会描述了三叉神经痛（trigeminalneuralgia）,而术语“neural

4、gia”本身则是在1801年首次以法语（6vralgH）提出，用于表示”一种或多种神经引起的疼痛，通常是频繁间歇性的剧烈疼痛”（neuralgia”目前仍然用于三叉神经痛、枕神经痛、会阴神经痛或带状疱疹后神经痛）。1892年，外科医生SiIaSWeirMitCheIl描述了一种在美国内战期间遇到的创伤后疼痛,其神经损伤与血管舒缩神经和汗腺调节神经的改变有关，他将其命名为Xausalgia”（现在称为“复杂性区域疼痛综合征）他将这些疼痛描述为”射击样疼痛或灼热感，痛觉敏感以至于轻触或用手指敲击都会剧烈疼痛在1906年，法国神经学家JUleSDejerine和GUStaVeROUSSy描述了与丘脑

5、卒中相关的疼痛，现在被称为“卒中后疼痛”。而英国神经学家HenryHead和GordonHolmes在1911年的Brain杂志上发表了有关不同部位脑损伤引起的感觉改变，其中包括疼痛。1924年，美国神经学家A.H.Gordon在一篇名为ClinicalLectureonLeadNeUroPathy”的文章中引入了NeUrOPathy”一词。从那时起直到20世纪80年代这些术语，以及“神经炎、”去传入神经痛”或“神经源性疼痛”这些词语常被用来描述与神经损伤相关的疼痛。在1988年，Bennett和Xie研发了首个动物模型,通过持续压迫大鼠坐骨神经引起神经病理性疼痛。随后动物神经疾病模型的研究显

6、著增加。十年后的1998年，在JAMA杂志上发表了两篇首次大规模多中心的随机对照试验,研究药物（加巴喷丁）治疗神经病理性疼痛（糖尿病性神经病变和带状疱疹后神经痛）。这标志着神经病理性疼痛进入了新时代，随之而来的是临床预试验和临床研究的指数级增加。神经病理性疼痛的引用率从1998年的每年529次增加到2019年以来每年超过3000次f（2022年为3256次）。1.1 慢性神经病理性疼痛在1994年，国际疼痛协会（IASP）提出了神经病理性疼痛的首个官方定义（由神经系统的原发损害或功能障碍引起或导致的疼痛,这一定义在2008年首次进行了修改,改为（疼痛是躯体感觉系统的损害或疾病导致的直接结果）。

7、自2011年起，神经病理性疼痛被正式定义为由躯体感觉系统的损害或疾病引起的疼痛。特别是，现在的定义中已经没有了功能障碍一词，因为许多慢性疼痛病症与中枢神经系统的功能障碍有关，但没有神经病变或组织损伤的证据。这些病症包括纤维肌痛、复杂性区域疼痛综合征和肠易激综合征，现在被称为第三种疼痛类型，即可塑性疼痛。在2017年JASP提出了一种新的包含神经病理性疼痛的慢性疼痛的分类，已纳入世界卫生组织的疾病和相关健康问题国际分类（ICD-11）中。神经病理性疼痛分为外周源性、中枢源性，总共包括九种疾病，如疼痛性神经病变、带状疱疹后神经痛、神经损伤或脊髓损伤导致的疼痛。每种疾病都包含更详细的疼痛模型，描述了

8、支持确诊所需的检查，并包含疼痛的严重程度、时间特征和心理社会因素的编码。这是首个国际广泛接受的分类体系，代表了这一领域的重要进展，有助于加强和改善神经病理性疼痛的诊疗（图1）。Fig1.Classificationofneuropathicpain(NP)conditionsbytheInternationalAssociationfortheStudyofPain.ThisclassificationisnowpartoftheInternationalClassificationofDiseasesIlthEdition.25图1IASP制定的神经病理性疼痛分类1.2 急性神经病理性疼痛根

9、据当前神经病理性疼痛的定义，对于通常呈现出的慢性发作已不做要求。定义的更新反映出疼痛也可能急性发作。鉴于急性神经病理性疼痛的诊断存在挑战,ACTTION（疼痛、麻醉和成瘾临床试验翻译、创新、机遇与网络合作）通过专家意见和文献回顾制定了急性神经病理性疼痛的诊断标准。急性神经病理性疼痛（通常与炎症性疼痛相关）包括一些常见疾病，如手术后疼痛，可能是由手术类型、部位引起的神经损伤；急性坐骨神经痛或急性带状疱疹；以及一些罕见的疾病，如格林-巴利综合征。此外，高达70%接受神经毒性药物化疗的患者,如使用奥沙利粕或顺粕的患者可能会出现急性化疗引起的周围神经病变（QPN）,有时需要减少化疗剂量或停止化疗（对患

10、者生存存在影响）。其中大约三分之一的患者将持续出现CIPN症状。在格林-巴利综合征中，急性神经病理性疼痛的严重程度可能与伤害感受性神经纤维功能障碍有关，而且急性的神经病理性疼痛可能预示着手术或带状疱疹后的慢性疼痛。发现和管理急性神经病理性疼痛不仅对于缓解疼痛至关重要，还可以在敏感人群中进行有针对性的治疗（如局部麻醉）。现在可以通过重组带状疱疹疫苗和减毒活疫苗来预防带状疱疹相关的急性神经病理性疼痛，这两种疫苗显著降低了患急性带状疱疹和带状疱疹后神经痛的风险。3 .COVID19与神经病理性疼痛：一个新病种吗？在新冠疫情早期，专家描述了急性新冠病毒感染的神经系统表现，包括癫痫发作、卒中或脑炎，以及

11、现在被广泛认可的嗅觉和味觉丧失。疼痛也是一种被广泛认可的症状,特别是在急性期，约70%的新冠病毒感染者（包括轻度至中度病例)常表现为肌肉痛和头痛。然而，也要考虑神经病理性疼痛的问题。一项回顾性分析发现，在ICU转出的新冠感染患者中，94%的患者出院时存在疼痛,其中23.5%的患者被怀疑存在神经病理性疼痛，使用氯胺酮镇静后，疼痛有所改善。严重C0VID-19患者中神经病理性疼痛的机制包括全身中枢神经系统炎症和侵袭神经直接引起的神经元损伤。神经元表达血管紧张素转换酶2(ACE2)受体，SARS-CoV-2病毒可能利用这些受体作为进入神经细胞的入口。这可能影响线粒体功能，同时失去了由ACE2介导的神

12、经保护和神经免疫调节。即使在未住院的人群中，也有报道C0VID-19的长期神经系统后遗症,包括疼痛、偏头痛和认知障碍，甚至更严重的并发症，如卒中、周围神经系统疾病、癫痫发作、锥体外系障碍和脑病变。出院后新发的慢性疼痛在C0VID-19患者中更为常见(19.6%),而其他原因出院的患者中则较少见(1.4%)o长CoVlD,指的是C0VID-19感染后持续存在症状或症状的变化,可能多达20%的人受到影响,并且常常伴有疼痛。近期已有证据表明,COVID-19后出现新发的持续性神经病理性疼痛。在一项神经病理性疼痛筛查问卷的研究中，先前因COVID-19感染而住院的患者中,有17%至25%的人报告至少持

13、续1个月存在新发的神经病理性疼痛。最近一项针对226名COVlD-19感染者进行的前瞻性研究发现，其中7.6%的新发慢性疼痛的患者具有神经病理性疼痛的临床证据。另一项包括1656名参与者的大规模前瞻性研究，其中包括524名COVID-19感染患者和一个未感染病毒的对照组。该研究报告称,在感染C0VID-19后的3个月内，C0VID-19感染患者出现四肢末梢周围神经病症状的风险是对照组的三倍（在整理了慢性疼痛和神经病史后）,并且疼痛的风险也更高（24.2%对比9.8%）o4 当前神经病理性疼痛的诊断和临床评估4.1 诊断问卷的成功案例神经病理性疼痛的临床特点可将其与其他类型的疼痛加以区分，特别是

14、伤害性疼痛。这些特征包括多种症状或感觉的描述（如烧灼感、冷痛、电击感、刺痛、针刺感、麻木和瘙痒），并且在不同的病因条件下普遍适用（如脑卒中后疼痛和糖尿病性周围神经痛）。临床检查显示在疼痛区域存在感觉或痛觉减退（对多种模式的感觉减弱，通常包括温热感、冷感和刺痛感，表明小的伤害性神经纤维或脊髓丘脑束的功能受损），或者出现触痛过敏、痛觉增强以及血管舒缩或汗腺调节功能改变，特别是在神经损伤后。在1975年，RonaldMelzack发明了广泛使用的McGiII疼痛问卷，用于评估不同维度的疼痛。虽然这个问卷并非专门为神经病理性疼痛而设计,但后来发现其中的几个项目可以区分患者是否存在神经病理性疼痛。这些研

15、究为过去二十年来几种简易的诊断（或筛查）问卷的发明奠定了基础（表1）,旨在从存在多种疼痛问题患者中检测出神经病理性疼痛。其中最常用的是DouleurNeuropathiqueen4questions,也被称为DouleurNeuropathique4问卷（DN4）;PainDETECT;和Leeds神经病理性症状和体征评估（LANSS）。DN4和LANSS包含了一个非常简短的测试项目，但也有（DN4interview和S-LANSS）这种经过验证的自评问卷。具有高达80%或90%的敏感性和特异性,可以由非专业人员使用，也可以由患者自行填写。尽管这些问卷在不同的国家、针对不同语言的患者存在多种版

16、本，但这也证实了疼痛特征是普遍存在的，具有共同的生物学基础。这些问卷已被重新验证并翻译成90多种语言，在临床和研究中的应用多种多样，特别是在用于评估一般人群和复杂情况(尤其是手术后)下神经病理性疼痛的患病率方面发挥了重要作用。它们的使用范围已扩展至全球范围，包括发展中国家。然而,这些问卷也存在一些限制：在特定情况下,约20%的神经病理性疼痛不能检出；问卷内容的临床检查方面相对简单或缺失；无法提示相关神经损伤的信息；以及在多个疼痛区域应用上存在困难。表1神经病理性疼痛临床研究中应用的相关量表和示例Table1Examplesofclinicalresultsobtainedwithneuropa

17、thicpainquestionnairesinclinicalortherapeuticstudies.CCR2vCCche-mokinereceptor2;DN4,DouleurNeuropathique4questionnaire;NPSl,NeuropathicPainSymptomInventory.QuestionnaireNeuropathic diagnosticDetection of neuropathic pain in complex painful conditionsEpidemiological studies in the general population

18、or after surgeryExamplesShow that up to 50% of post-surgical pain is neuropathic (DN4).Cohort prospective studiesPrevalence of neuropathic pain in the general population estimated 5 -10% * , ; prevalence of neuropathic pain (DN4) 6 months after surgery estimated 3.2% (Iaparotomic herniorrhaphy) to 3

19、7.1% (mastectomy), ; at 12 months, neuropathic pain identified in 35.4% and 57.1% of patients with moderate and severe chronic post-surgical pain, respectivelyHigher DN4 score or positive response on the DN4 immediately after surgery associated with increased risk of neuropathic pain 2-3 months afte

20、r surgery :二 positive DN4 score in patients with acute herpes zoster associated with higher risk of postherpetic neuralgia at 12 months1Neuropathic specific assessmentHave shown that sensory phenotypes are not linked to the aetiology of neuropathic painHave shown that several dimensions of neuropath

21、ic pain may be more sensitive to change than average pain intensity in clinical trialsHave suggested the relevance to stratify patients for clinical trials on the basis of sensory phenotypesDistinct clusters of patients linked to aetiology identified in patients with diabetic neuropathic pain or pos

22、therpetic neuralgia (PainDETECT)f; shared phenotypes (NPSl) across a large multi-aetiological group of patients with neuropathic pains7 Conventional (pregabalin) or newer drug therapies (CCR2 antagonists and Navl.7 antagonists) failing on the primary outcome but significantly effective on neuropathi

23、c pain dimensions (NPSI)6 1Exploratory analyses using NPSI at baseline in placebo-controlled RCTs showing enhanced response to oral Oxcarbazepine in patients with burning and paroxysmal pain； capsaicin high-concentration patches in patients with paroxysmal pain.4 and botulinum toxin A in patients st

24、ratified into clusters -deep pain and -evoked pain。1.2 诊断在2008年，国际疼痛研究协会(IASP)的神经病理性疼痛特别兴趣小组(NeUPSIG)提出了一种用于神经病理性疼痛分类的分级，该分级系统在2016年进行了修订。该分级系统包括四个标准，基于神经病变的相关病史、神经解剖区域内的疼痛分布、神经解剖区域内的感觉征象以及确诊神经系统病变或疾病的诊断测试。根据符合标准的数量，可以将疼痛的性质划分为不太可能、可能、很可能或确切的神经病理性疼痛。该系统的优点在于为神经病理性疼痛综合症提供了一种共同的语言描述和分类，尤其适用于研究或临床试验。然而

25、，它也存在一些局限性，因其过于关注神经病变而忽视了症状，且尚未得到充分验证。尽管存在这些限制，但该分级系统可以与诊断性问卷相结合来确诊神经病理性疼痛，这对临床研究尤为重要。1.3 评估神经病理性疼痛的问卷除了诊断性问卷之外，基于疼痛程度的神经病理性疼痛自我评估问卷在过去15年中得到了开发，用于量化神经病理性疼痛症状。神经病理性疼痛量表(NPS)和神经病理性疼痛症状清单(NPSl)是专门用于神经病理性疼痛的问卷，已经被验证并翻译成多种语言，广泛使用。这些问卷研发基于传统疼痛强度的测量(使用0-10的数字评分标尺，其中0表示无痛，10表示最大想象的疼痛)不足以全面捕捉常规或临床研究中神经病理性疼痛

26、症状的多样性。因此，现阶段这些问卷在临床研究中被广泛使用，比传统的疼痛强度测量灵敏,并有助于检测治疗的反应特征(见TabIe1)o此外,使用这些问卷评估的症状可能与神经病变标记相关联，表明症状与机制之间存在一定的对应关系。5 .从经验证据到神经病理，雌痛的合理药物治疗5.1 从经验性发现到机制的阐明神经病理性疼痛治疗的金标准包括抗癫痫药物和抗抑郁药物，它们的疗效是通过经验性用药发现的。在1942年首次报道二苯基苯酮对三叉神经痛有效。1950年卡马西平问世，尽管在其他神经病理性疼痛的疗效上存在争议，但是目前它仍然是治疗三叉神经痛的首选药物。这类药物的作用机制，主要是阻断电压门控钠通道，为新型抗癫

27、痫药物的开发奠定了基础，如奥卡西平、拉科萨胺和拉莫三嗪，或者像5%利多卡因贴剂这样的局部麻醉药物，用于外周神经病理性疼痛。加巴喷丁和普瑞巴林代表了一类较新的抗癫痫药物，不具有钠通道阻断作甩加巴喷丁最初是作为一种GABA能抗癫痫药物开发的。它在神经病理性疼痛中的疗效最初是在个案报道中被提及，然后在大规模多中心试验中得到证实。几年后，人们发现加巴喷丁并不作用于Y-氨基丁酸受体，而是通过调节脊髓水平的钙通道的前突触亚单位（02亚单位）抑制了损伤诱导的脊髓神经元兴奋性。它还可能影响上脊髓水平对情绪性疼痛的调节。2004年，具有类似作用机制的普瑞巴林在美国上市。这些药物已成为治疗神经病理性疼痛的金标准，

28、并开发了一类新的抗癫痫药物，被称为02配体。随后，还开发了新的026配体，例如在日本上市的米罗巴林，以及新的加巴喷丁制剂（加巴喷丁缓释剂）。然而,这些药物也存在安全性问题，因此开具处方时需要进行仔细的风险/效益评估。在1960年，Paoli及其同事在巴黎Salpetriere医院的多发性硬化症患者中偶然发现了三环抗抑郁药丙米嗪的镇痛效果。作者观察到该药物用于抑郁症患者，不仅缓解了患者的抑郁症，还减轻了他们的神经病理性疼痛，并将这一发现发表在RevueNeurologique杂志上。在20世纪80年代和90年代初，MitchellMax及其同事的重要研究证实了抗抑郁药物的镇痛功效与其对情绪的影响

29、无关，可能涉及中枢神经系统的下行抑制效应。随后的动物研究发现，它们还具有另一个延迟的外周作用机制，作用于-2肾上腺素受体。因此开发了更具有安全性的无抗胆碱能活性的抗抑郁药物,但只有选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIS)如度洛西汀才具有疗效，这可能是因为它们的镇痛活性需要去甲肾上腺素能的下行抑制控制。辣椒素是辣椒中的具有刺激性的成分，自古以来就被用于缓解疼痛，在20世纪80年代低浓度的辣椒素软膏被开发用于治疗带状疱疹后神经痛。在1997年，DavidJulius及其团队克隆了辣椒素受体(TRPV1),这是辣椒素在伤害感受性C纤维上的靶点。该研究成果在2021年获得了诺贝尔医学奖

30、。随后，8%的高浓度辣椒素贴剂被研发出来，并获批用于外周神经病理性疼痛。现在已经确定，高浓度辣椒素能够引起TRPV1受体的长期失活,通过钙依赖的蛋白酶(CaIPain)引起TRPV1表达的轴突末梢的消除，随后传入末梢。这种化合物可能还具有改变疾病进程的效果。5.2 神经病理性疼痛的循证医学证据在过去几十年中，出现了许多针对多种神经病理性疼痛的循证医学证据(表2)o最初的证据主要关注以病因学定义的神经病理性疼痛，特别是糖尿病性神经痛、带状疱疹后神经痛或脊髓损伤引起的疼痛。然而，最近的荟萃分析显示，对一种神经病理性疼痛有效的药物通常对其他神经病理性疼痛也具有类似的疗效，只有少数例外情况。此外，临床

31、研究显示，大多数神经病理性疼痛具有相似的临床特征，这表明存在共同的潜在机制，而没有特定模式适用于单一的病因。这进一步明确了神经病理性疼痛作为一个多病因的疾病的现代概念。事实上，现在大多数科学协会都针对神经病理性疼痛提出了以循证为基础的证据。有趣的是,欧洲药品管理局(EMA)已经支持了神经病理性疼痛作为一种独立病种的概念，并给予了神经病理性疼痛官方批准用药（特别是普瑞巴林和加巴喷丁），而美国食品药品监督管理局仍然限制神经病理性的适应症，对糖尿病性神经痛、带状疱疹后神经痛或脊髓损伤的神经痛给予官方批准用药。根据NeuPSIG提供的最新循证学的国际推荐,三环类抗抑郁药物（阿米替林和诺替林）、SNRI

32、类抗抑郁药物（特别是度洛西汀）和抗癫痫类药物（力口巴喷丁和普瑞巴林）被推荐作为外周或中枢神经病理性疼痛的一线治疗药物,而曲马多和局部药物（高浓度辣椒素贴剂和5%利多卡因贴剂）被推荐作为二线治疗（对于外周神经病理性疼痛而言是局部药物），强阿片类药物被视为最后的选择。法国根据一项较新的系统研究对这一推荐进行了小幅修订。特别是将普瑞巴林降级为二线治疗药物，由于其近期的双盲试验结果较为一般以及出现滥用和误用的报道较多（这些情况比加巴喷丁更为严重）。这导致在包括法国和英国在内的多个国家中，普瑞巴林的使用受到限制。例如静脉注射利多卡因或N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）拮抗剂氯胺酮，以及脊髓内注1寸的神

33、经元钙离子通道阻滞剂齐可诺肽等药物，主要推荐用于难治性患者和特定适应症。相比之下，其他大量的药物治疗，包括大麻类药物和抗癫痫药物，通常不被推荐，因为在大规模试验中疗效不佳或结果不一致，尽管某些抗癫痫药物（如奥卡西平、拉莫三嗪和拉可三嗪）可能对某些患者亚组有效。表2神经病理性疼痛治疗药物和神经刺激技术（被相关学术团体推荐和来自RCT证据）TaMe2rMfmeetchmyandmainWuroatimulMiontehniqunwith*vidnc*fromttccyfromICTandreornnnddforuwinnvuro9MhaepeinbyWWr1cinccocwtM.andfromMM

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42、commendedgenerallyasthirdhneNeuxo*511muhtnneuropathicpain(specialisedcentres;offlabel)forperipheralNPTranscuuneouslecticalnerveStimuhtion*u,Initialhypothesisbasedonthegat。controltheoryofpain;effectsondescendingendogenousLocalpainandsbnirritationAYoftdinpatientswithpacemakerandongoingepflepjyOnecosev

43、eralsess*omperdayotIAGommdurationwithelectrodesplacedaroundthesiteofpain;self-adminis(rationathome;frequencyandintensitiestobesetopcinhibitionatindividually(generallyhighfrequenciesupto100HzandhighintensitiesseemtobemorerTMSofthemotorCcrteXwthespinalcordtevrlEffectsonIntrtCOrtieIHeadache,mi9aine.and

44、Contraindicationinpatientsbenc6cial)High-frequency(10Hzormore)andhigh-inhibitionandfacibta6on;possiblelong-termeffectsonlocalpinatStimuhtion,iswithcochkarimplants,ongoingfeizureandpastncurosurgcalinterwntxm;intensity(1000pulsespersession)rTMSofthemotorcortex;usualprotocolisthretofivedailysessionsofr

45、TMSfollowedbyneuron曲pUstcityrelativeContnundicationsinpatientswithpacemakerweeklythenmonthlysesos.butmonthlysessionsfromthebeginningmayalsobeeffectiveSponalcordStimulatwn-Z1InitialhypothesisbasedonthegatecontroltheoryofAdverseeventsarerare(15ofcases)andOnplnCpsychosisandsen。USunstabledisease.Convent

46、ionalSCSuseshigh-intensityStlmUlahonS(20-120Hz)andinducespain;effectsonmostlyincludeledpatientswithtotallossofparaeslhesiainthepainfularea;SCSmaybedescendingendogenousopwdsystemsormigratiofiorbreakagendinfectionBensatMXi(absentsomatosensoryevokedimplantedPerCUtan0USIyorsurgicallyforptatent8withpastspinalsurgery(thisallow