2023肝胆胰恶性肿瘤长程化管理的思考与实践.docx

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1、2023肝胆胰恶性肿瘤长程化管理的思考与实践摘要手术切除是肝胆胰肿瘤患者获得治愈的有效手段，综合运用内镜、介入、放疗及系统性治疗等手段不仅能显著提高疾病的早期诊断率，使部分交界可切除肿瘤患者成功降期行根治性切除，又能降低肿瘤复发率，延长患者生存期。近年来，系统性治疗新药不断涌现为肝胆胰恶性肿瘤患者带来新机遇，但是，诊疗医师也随之增多。因此，以治疗手段为主的分科诊疗体制与实现规范有序的治疗间的矛盾愈发突出。根据国内外肝胆胰恶，的中瘤研究的最新进展，并结合自身的临床经验，笔者提出了基于肝胆胰综合技术诊疗团队的长程化管理理念，对肝胆胰恶性肿瘤患者的诊疗进行新的思考和实践。一.肝胆胰恶性肿瘤的诊疗现状

2、及核心问题肝胆胰恶性肿瘤是消化系统中恶性程度高且难诊治的一类疾病，包括肝细胞癌、胆管癌、胆囊癌及胰腺癌，具有典型的“三高四低”特征：高发病率、高复发率、高致死率，早期诊断率低、切除率低、药物有效率低、生存率低1,2。这与其高度恶性的生物学行为、疾病起病隐匿、早期症状不典型有关，多数患者确诊时已属中晚期，错过了最佳治疗时机。此外，肝胆胰恶性肿瘤对常规的放化疗多不敏感。目前，根治性手术切除仍然是此类患者最佳获益的治疗手段，对于交界可切除的肝胆胰恶性肿瘤，介入、放疗及系统性治疗等综合治疗可使部分患者成功降期，从而增加手术的安全性和根治性切除率。而对于多数肝胆胰恶性肿瘤的手术患者,依据其复发风险分层,

3、术后选择性辅以介入、消融、放疗及系统性治疗等，能显著降低肿瘤的复发率，延长患者无进展生存期和总生存期3,4。近期，免疫靶向治疗应用于肝胆胰恶性W瘤中，部分患者获得了生存期延长和生活质量改善的双重获益，尤其在肝细胞癌的治疗中取得了显著进展5,6,7。随着多种免疫靶向药物先后纳入医保，参与肝胆胰恶性肿瘤诊疗的医师也骤然增多。由于诊疗主体增多、循证医学证据不断更新及各医师对信息获取的不均等，很可能导致临床诊疗无序化。因此，广大临床医务工作者面临的主要问题已由原本的“疾病怎么治”转变为“疾病如何高效且规范有序地诊治”这一焦点问题。二、以技术为中心的分科诊疗体制与以疾病为中心的规范有序诊治需求间的矛盾当

4、前，我国仍然是依托医疗技术手段实行的分科诊疗体制，然而，这种诊疗模式不利于需要综合治疗患者的有序规范诊疗，难以进一步提升其临床疗效。早期或降期的肝胆胰肿瘤患者手术窗口期往往很短暂，需要整合现有的诊疗技术以优化其诊疗效能，尽量减少不必要的环节，提高肿瘤患者的早期诊断率和根治性切除率，降低伴有危险因素患者的复发率。目前，参与肝胆胰恶性肿瘤诊疗的科室包括肝胆胰外科、肝病内科、消化内科、介入科、放疗科、肿瘤科、生物治疗科、中医科及放射科等，几乎每个学科在肝胆胰恶性肿瘤的治疗都出现了“天花板”效应3,4。为改善这一现状,国内外学者提出构建多学科诊疗团队(multidisciplinaryteamfMDT

5、)以适应肿瘤治疗的个体化需求，并弥补单一学科独立治疗模式的局限性。首先，MDT需要主要科室协调，选择大家都能参与的合适时间并相对固定；其次，需要配备必要的办公软硬件、人工智能技术、互联网技术、大数据采集和储存技术等；最后，需要主要相关科室固定的学科骨干定时、定点参加，并备有应急人员补缺。因此，往往需要医院投入大量的人力、物力及财力，方能保证MDT的正常开展和运行。然而，由于各地区医疗资源和经济条件差异较大，造成MDT发展不均衡、规范化程度和规模建设不足等，无法达到理想的同质化诊疗水平。同时，患者能否进入到MDT诊疗模式还取决于医生的主观性，还有各医生诊疗意见是否一致8o加之MDT具有定时定点的

6、特性，实际上多数患者无法进入此环节,或随着病情的演变无法进行多次MDT,这些都暴露了传统MDT诊疗效能不足。因此，如何高效规范有序地诊疗肝胆胰恶性W瘤患者，实现规范的同质化诊疗，成为亟待解决的重要问题。=.肝胆胰恶性肿瘤MTT长程化管理的科学内涵目前，肝胆胰恶性肿瘤的诊疗技术相对繁杂，主要有活检、内镜、介入、消融、手术切除及系统治疗等，治疗过程复杂，包括病因治疗、新辅助(包括降期或转化)治疗、术后辅助治疗等，涉及肿瘤内科、放疗科、影像科及病理科等的协作。笔者结合多年的临床经验和国内外肝胆胰恶性肿瘤研究的最新进展，提出以肝胆胰综合技术诊疗团队(multi-technicalteam,MTT)构建

7、为核心的长程化管理理念,即以肝胆胰恶性肿瘤患者为中心，建立综合诊疗病房,肝胆胰MTT除完善手术技能以外，强调专人对介入、消融、内镜及系统性治疗等有创技术和专业知识的掌握，强化诊疗资源的整合，以循证医学为参考，辅以必要的相关科室协作（如影像科、放疗科、肿瘤科及病理科等），实施肝胆胰恶性W瘤患者的长程化管理（图1）。长程化管理强调患者长期生存的前瞻性诊疗规划和多种诊疗手段的个体化应用，该理念贯穿于整个肝胆胰恶性中瘤患者的管理全程,包括治疗时机、方法选择和实施频率等，旨在规划疾病的不同分期或阶段所适用的最优诊疗措施，以提高患者预后。长远来看，长程化管理使肝胆胰恶性W瘤的诊疗资源和患者高度集中，不但强

8、化了以肝胆胰恶性W瘤患者为中心的专业化诊疗,而且专科化的MTT实现了肝胆胰恶性肿瘤患者MDT的闭环管理和一站式服务，相较于传统的MDT具有显著优势（表1）o由此，长程化管理既可以避免肝胆胰恶性肿瘤患者错失最佳治疗时机,又能有效减少过度治疗，减少患者因转科、床位不足造成的诊疗延误，提高床位的周转效率，减少住院时间，改善患者就医体验8。表1肝能腴MTT与传院MDT模式的优劣对比嚼但RMTne式治行室！上各U力改,过于依龄本号虫技术的应用再合案期分蹴活专业技求得Q.为渠江再It优向万方工f三存g不分.农M注以主体*业（肝的心）为主里看3遗入琼疗模式受国生主双HB3JSA赛51季，不IS全慢i三入MO

9、TK.定咖子不定崩.SS三fKT灯手，翕触司眈元晨Wm三长期取J全校莒理后对葡“易行.*三r用用g松俄.ARxlKAfiasme即产生./.affix注：MTT秘台技术沙疗团队：MoT为名学a涔ma认四肝胆胰恶性肿瘤患者长程化管理的临床实践自2014年开始，我科即着手肝胆胰MTT和综合诊疗病房的构建，经过多年的临床实践，团队成员依次掌握并常规开展了肝胆胰疾病相关的诊疗技术，如经导管肝动脉化疗栓塞（transcatheterarterialchemoembolization,TACE),经颈静脉肝内门体分流术、经皮肝穿刺胆道引流、射频消融、内镜逆行胰胆管造影(endoscopicretrogra

10、decholangiopancreatography,ERCP)及系统治疗等。结合国内外专科指南和循证医学证据，综合运用现有的诊疗技术，切实提高了肝胆胰恶性W瘤患者的早期诊断率和肿瘤的转化切除率，同时有效降低了术后肿瘤的复发率，改善患者预后。1 .局部治疗：(1)手术切除：手术根治性切除依然是肝胆胰恶，附中瘤患者获得长期生存的最有效方法。肝胆胰恶性肿瘤的治疗原则首先是早中期肿瘤的标准和规范化切除，其次是交界可切除肿瘤的尽早诊断和降期，提高根治性切除率。对于胆胰肿瘤，周围重要血管、器官是否存在侵犯及远处转移决定了能否行RO切除，由于肿瘤侵袭性较强，区域淋巴结及神经的清扫也是获得满意手术效果的关键

11、9。而肝细胞癌主要以肝内生长、沿区域门静脉播散及肝外血行转移为主，很少强调区域淋巴结的清扫，手术可完整切除肝癌组织及其周边可能转移或侵犯的区域。在肝切除方面，虽然多数学者主张宽切缘或解剖性肝切除，但是我国多数患者往往合并肝硬化。笔者认为，应尽量避免大范围肝切除，强调根治性切除的同时最大限度保留有效肝体积,为患者的长期生存或再次甚至多次手术留下机会8。有学者也提出了腹腔镜限量解剖性肝切除的概念，其实质仍是最大化保留有效肝体积10。对于边缘清晰的巨大肝癌，由于瘤体常紧邻或推压肝脏的重要脉管系统，无法实现宽切缘或解剖性肝切除，循脉管的精准肝切除更适用于此类复杂肝癌，既保证了肿瘤的根治性，又最大限度地

12、保留了残肝功能，同时为可能的再次肝切除留有余地11,12。(2)介入治疗：介入治疗包括超声介入和放射介入，前者是指在实时超声引导下，完成各种穿刺活检、射频消融、抽吸、插管、注射药物等操作，在不典型肝胆画中瘤的活检、减黄及胸腹水穿刺引流等日常诊疗中发挥重要作用；后者是指在数字减影血管造影下选择性经导管引流胆道或向肿瘤区域动脉分支内灌注微粒或药物，包括经皮肝穿刺胆道引流、经导管肝动脉栓塞、TACE、90Y微球经动脉放射栓塞及肝动脉灌注化疗(hepaticarterialinfusionchemotherapy,HAIe)等，是不可切除肝癌、肝内胆管癌、肝门部胆管癌、胆囊癌及结直肠癌肝转移等常用的姑

13、息性局部治疗方法，也是交界可切除肝癌降期治疗常用的方法口3z14x15z16o在以梗阻性黄疸为主要表现的肝胆胰恶性S中瘤中，术前减黄是介入治疗的适应证，但目前仍存在很大争议。有学者认为术前减黄能改善肝功能，缓解胆管炎，提高肝脏储备功能口刀。但也有学者认为术前减黄并不能降低手术并发症和病死率,反而会推迟手术时间，增加腹腔出血、胆道感染、肿瘤播散的风险18。鉴于不同患者对黄疸的耐受不同，对于拟行手术切除的患者，笔者认为术前黄疸的具体数值不宜作为参考指标,而梗阻时间长和/或合并胆管炎的患者，建议术前减黄以改善肝脏储备功能。对于减黄后黄疸指数降到多少才能手术的争论，我们认为没有太大实际意义，肝功能恢复

14、才是减黄后手术时机评估的关键。此外，虽然介入治疗是肝癌综合治疗中的一种重要方法,但是,其操作简单、易行，现实中极易扩大适应证，尤其是TACE19o有研究表明，对于中国肝癌分期nb、I11a期的肝癌患者，肝内局部TACE或HAIC精准诊疗是首要选择，部分交界可切除的患者可能降期为可根治性切除，而对于明确无法根治性切除的患者，合理的免疫靶向治疗对控制肝癌的局部和远处进展是必要的选择20,21。对于中国肝癌分期IlIb期肝癌患者，由于已发生远处转移，免疫靶向治疗控制肝内外肿瘤进展成为首要选择，合理联合TACRHAlC、消融有利于控制原发病灶的进展，降低肿瘤负荷并改善患者预后22。然而，无论是哪期肝癌

15、患者都需要严密的长程化随访和诊疗方案的适时修正。我们认为，在肝癌患者的长期随访中，应结合肿瘤标志物和影像学检查评估病灶进展情况，避免过度介入治疗。过度介入治疗会造成肝癌患者肝功能严重受损，同时也可能增加转化后手术切除的风险，甚至直接造成患者肝衰竭8。因此，介入治疗应遵循规范化和个体化的要求，在长程化管理中严格把控其适应证和禁忌证，适时有针对性地进行干预。(3)消融治疗：消融治疗是肝胆胰恶性M瘤综合诊疗中一项重要技术,其通过影像学动态引导定位肿瘤，利用射频、微波产生的能量或者化学反应等使肿瘤及周围组织坏死。常见的消融方式有射频消融、微波消融、不可逆电穿孔、氮氮刀及无水乙醇注射23。有回顾性研究表

16、明，局部消融可使部分晚期肝内胆管癌和胰腺癌患者获得远期生存获益和局部症状改善23,24。对于长径小于3.0cm的中心型肝癌射频消融可获得根治性治疗效果。然而,Mohkam等25研究结果显示单发肝癌(肿瘤长径为2.05.0Cm)手术切除与局部射频消融的肝内局部复发率相当，但射频消融在肿瘤肝段内或距离治疗部位2.0cm的邻近肝段内的复发率更高。射频消融作为一种简单易学的有创操作，学习者准入标准往往偏低，操作者可能不具备肝胆胰疾病的专科知识，在其适应证及消融质量上难以达到同质化。笔者也发现，临床上不乏消融后经TACE或手术切除的肝内病灶仍有活性成分，表明消融的适应证和质量的把控仍有待提高26。(4)

17、内镜技术：内镜技术(包括腹腔镜、超声内镜、ERCP等)在肝胆胰疾病中的应用越来越广泛27。除了常规开展的腹腔镜技术外，ERCP已不再局限于造影，括约肌切开、扩张、引流、支架植入等相关操作已逐渐成熟，可清除肝外胆管结石、缓解梗阻性黄疸及完成壶腹部肿瘤的早期诊断等。此外，超声内镜通过紧贴胃壁或十二指肠壁扫描，可清晰显示全胰腺、胆管全长及胆囊，对于胰腺小肿瘤、胆管末端肿瘤或十二指肠乳头部肿瘤的早期诊断具有重要作用，同时也有利于胰腺、胆道肿瘤浸润周围大血管或重要脏器的术前诊断，避免不必要的手术探查。肝胆胰MTT通过开展ERCP,超声内镜等不仅可以提高不典型肝胆胰肿瘤的早期诊断率，同时对于晚期肿瘤合并梗

18、阻性黄疸的患者也可以及早放置支架或行经内镜鼻胆管引流减黄，减少患者诊疗流程，改善患者预后和生活质量3,4。综上，肝胆胰肿瘤的诊疗涉及众多局部技术手段，专科化诊疗客观上要求具备以疾病为中心的全面诊疗技能。但是，需要明确的是，除了根治性切除外，介入、消融及放疗等局部治疗只是肝胆胰恶性肿瘤的姑息性治疗方式，不能以单纯的影像学方法来评估治疗效果，尤其是根治性效果。各专业的医师须知其掌握的技术边界以及这种治疗所能达到的效果边界，姑息性的治疗方法不可能产生根治性效果。因此，局部治疗手段应在长程化管理中严格把握其适应证，合理评估患者的痛和长期获益。2 .系统性治疗:(1)系统治疗:多年来,肝胆胰恶性M瘤的系

19、统性治疗一直没有突破性进展。目前，晚期胆管癌的一线治疗方案为吉西他滨联合顺粕或替吉奥、卡培他滨联合奥沙利粕及度伐利尤联合吉西他滨和顺粕，患者的总生存期约12.8个月28,29,30,31。晚期胰腺癌一线方案可选择吉西他滨或替吉奥单药,体能状态良好的可以选择以吉西他滨为基础的联合方案，如吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇，奥沙利粕+伊立替康+氟尿嚓碇+亚叶酸钙方案及针对BRCA1/2突变的含粕类方案等，但总生存期仅有约11.1个月32,33,34,35。相较于胆胰恶，的中瘤，肝癌的常规化疗也无显著获益。近年来，免疫靶向药物在肝癌的治疗中不断取得突破36。目前，晚期肝癌免疫靶向的一线用药超过7种，标准的

20、二线用药也有4种。如何一二线序贯或免疫联合靶向才能发挥最优治疗效果，仍需要高质量的临床研究进一步佐证。真实世界研究表明，索拉非尼或仑伐替尼序贯瑞戈非尼在肝癌中取得了较理想的远期生存获益。因此，笔者认为，系统性治疗药物一二线SteP-UP”式序贯应用可能是一种优效的选择8。此外，换药时机也是临床医师需要仔细考量的内容，除了公认的因实体瘤进展而换药外，还有部分患者因为无法耐受药物的不良反应换药，但后者的更换目前没有可参考的标准。因此，在一二线序贯用药原则下，重点考虑药物靶点和不良反应，既要保证方案的客观有效率和总生存期，又要兼顾方案的依从性，在长程化管理中适时更换为多靶点的二线药物等。(2)肝胆胰

21、恶性W瘤的转化治疗通过局部和/或系统治疗可使部分交界可切除肝胆胰恶性W瘤降期为可根治性切除的范畴，患者远期生存和生活质量明显提升37,38,39。得益于手术、介入技术及免疫靶向系统治疗的进步，更多初始不可切除的肝癌患者经转化治疗后降期为可根治性切除，从而获得远期生存获益36,40,41。目前，免疫靶向治疗、局部间联合(TACE及HAlC)及局部联合免疫靶向等综合治疗，已成为中晚期肝癌患者获得长期生存的主要途径42,43o与肝癌不同，新型免疫、靶向或联合治疗尚未在胆胰恶性肿瘤中取得突破性进展，新辅助措施仍然依赖经典的系统性化疗或放化疗联合方案44。Herman等39将吉西他滨和立体定向放射治疗应

22、用于49例局部晚期不可切除胰腺癌患者，中位生存期13.9个月，1年无进展生存率达78.0%,其中8.2%(449)的患者成功降期转化为切缘和区域淋巴结阴性的切除。有研究报道了HAIC联合吉西他滨和奥沙利粕化疗治疗38例不可切除的肝内胆管癌患者，中位生存期25.0个月，中位无进展生存期11.8个月，其中10.5%(438)的患者成功转化为可切除38。在转化治疗中,手术指征和时机的选择是一个阶段性重要决策，需要肝胆胰MTT平台的支撑，制定个体化的诊疗方案，在资深肝胆胰外科医师长程化管理中评估肿瘤的进展情况，及时决策或适时调整，充分发挥多种治疗间的优势，以提高肿瘤的根治性切除率和整体诊疗效能。免疫靶

23、向治疗用于胆胰恶性W瘤的转化治疗受到越来越多关注，但疗效并未令人满意。我们认为，免疫靶向治疗与传统放化疗的联合应用价值尚未得到证实，免疫靶向药也会增加不良反应。因此，在疗效不确切且不良反应增加的情况下，应谨慎开展。另外，转化治疗应明确以手术为目的，转化成功后继续维持治疗而不手术切除的观点毫无依据。(3)肝胆胰恶性肿瘤的术后辅助治疗：术前影像学分期、术中肿瘤侵犯情况及术后病理分期等都在预后评估中发挥重要作用，术后辅助治疗需要执行手术的医生全程参与。研究表明，具有复发危险因素(残留病灶、多发肿瘤或卫星病灶、肿瘤长径5.0cm、血管侵犯)的肝癌患者，肝切除术后在抗病毒、保肝治疗的基础上进行肝动脉介入

24、治疗，可以降低术后复发率，提高无复发生存率和总生存期45。一项随机对照多中心In期临床研究纳入447例胆管癌患者，均行根治性切除，术后口服卡培他滨可显著延长患者中位生存期46。胰腺癌RO切除后,联合化疗组与吉西他滨单药组的中位生存期分别为39.5、27.9个月其中联合组5年生存率可达40.0%47。因此，基于肝胆胰MTT的术后长程化管理可能是肝胆胰恶性W瘤患者术后获得长期生存的保障。此外，对于局部复发的肝癌患者，残肝体积充足且肝脏储备功能良好，手术切除仍然是获得长期生存的首选。对于肝脏或腹膜后局部复发的胆胰恶性肿瘤,除了姑息性放疗外,对于部分富血供的寡转移灶选择性行TACE、HAIC或射频消融

25、也能有效抑制肿瘤进展，改善患者预后23,48。综上，基于肝胆胰MTT和综合诊疗病房的长程化管理,整合了肝胆胰恶性W瘤常规诊疗的有创技术和专业理论，通过多技术综合治疗，可大大提高诊疗效能，降低术后复发率，延长患者的总生存期。五总结根治性手术切除是肝胆胰肿瘤治疗的基本原则和目标，以手术切除为中心的多技术综合治疗则是当前肝胆胰恶性肿瘤的基本诊疗策略，但是很难实现规范有序的同质化诊疗。虽然MDT的提出为大家指出了思路，然而，MDT的深层含义解决的仍是医务工作者对患者合理管理和决策的问题。即便如此，MDT依然存在着诸多实施问题。因此，笔者结合理论与实践提出了基于肝胆胰MTT的肝胆胰恶性肿瘤长程化管理理念

26、。肝胆胰恶性肿瘤的诊疗要突出长程化管理的重要性，前瞻性的确定患者具体治疗方法、治疗频次等，同时应考虑到患者的下一次治疗情况，确保患者的长期随访与疾病进展的监控。规范化实施局部(内镜、手术、消融、TACE及放疗等)或系统(化疗、免疫、靶向等)诊疗措施，可有效提高肿瘤的早期诊断率和根治性切除率，延缓疾病进展或降低肿瘤复发。基于肝胆胰MTT的长程化管理，整合了现有的医疗资源，并结合循证医学，使不同情况的肝胆胰恶性肿瘤患者都有一个前瞻性的整体规划和综合诊疗技术的个体化应用，既弥补了单学科治疗的局限性，又确保了多学科诊疗技术的规范有序施行。参考文献1CraigAJ,VOnFeIdenJ,Garcia-L

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