2023自身免疫性肝病与肿瘤.docx

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1、2023自身免疫性肝病与肿瘤自身免疫性肝脏疾病(autoimmuneliverdisease,AILD)主要包括以肝脏实质细胞炎症损伤为主的自身免疫性肝炎(autoimmunehepatitis,AIH)x以慢性肝内胆汁淤积为特征的原发性胆汁性胆管炎(Primarybiliarycholangitis,PBC)和以特发性肝内外胆管炎症和纤维化为特征的原发性硬化性胆管炎(PrimarySderOSingcholangitis,PSC)。AILD可导致肝硬化、肝脏和肝外恶性肿瘤、肝功能衰竭甚至死亡。越来越多的证据表明，自身免疫性疾病可增加肝胆恶性肿瘤的风险，尽管与其他肝脏疾病相比AIH和PBC患者

2、的发生率较低。据报道,AILD总体癌症风险增加3.6倍，癌症相关死亡风险增加2.48倍。除了肝胆癌外，研究还发现AILD可以并发结直肠癌、血液系统恶性肿瘤、胰腺癌和皮肤癌等。本文拟从AILD主要并发的肿瘤及其可能发生的机制做一简单介绍。1、AlLD主要并发的肿瘤(一)肝细胞癌(HCC)2020年，原发性肝癌是全球第六大最常见的癌症诊断，也是第三大最常见的死亡原因。原发性肝癌包括HCC、肝内胆管癌和其他罕见类型的肝癌；其中，HCC占所有病例的75%-85%,被认为是全球最常见的原发性肝脏恶性肿瘤。与普通人群相比，PBC和AIH患者并发HCC风险增加。1、AlH与HCCAIH是一种自身免疫紊乱导致

3、的慢性炎症性肝脏疾病。一些研究报道AIH患者的生存率下降主要与诊断时或随访期间出现肝硬化或随访期间持续的炎症活动有关,导致肝脏相关的死亡（包括HCC的发展）。20世纪70年代的早期研究表明，免疫抑制治疗可提高生存率。据丹麦一项对2904名AIH队列研究报道，与对照组相比，20年发生HCC风险增加。英国的一项研究对1008名AIH患者进行了18年的随访，结果显示10年累积全因死亡率和肝脏相关死亡率（包括HCC）分别为31.9%和10.5%。伦敦国王学院的一项前瞻性研究表明，HCC在AlH人群中占6.2%,在肝硬化患者中占12.3%,发生率为每年1.1%。HCC的发病率在肝硬化超过5年的患者中上升

4、。肝硬化作为AIH相关HCC的危险因素。在其他因素中,年龄较大是AIH患者发生HCC的另一个相关特征。在一些研究中，转氨酶水平的升高（无论是持续升高还是最终随访），都是对免疫抑制治疗无反应的患者持续坏死性炎症活动的可靠指标一已被认为是HCC的一个危险因素。此外，免疫抑制治疗期间两次以上复发也被确定为HCC发展的预后因素。最近一项对355例AIH患者的回顾性研究也表明，治疗期间疾病没有缓解是HCC的危险因素之一。Choi等研究表明，早期（1年）转氨酶和IgG联合正常化的患者，包括HCe在内的肝脏相关不良结局发生率最低。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是当今世界上最常见的肝脏疾病，其对晚期肝脏疾病

5、及其并发症（包括HCC）的总体发病率的负担预计在未来几年呈指数级增长。NAFLD也可能与AIH同时发生，但尚缺乏这些患者长期预后的可靠数据。日本的一项大型回顾性研究，包括1151例AIH患者,其中近17%合并NAFLD,HCC和肝外恶性肿瘤在单独AIH患者和AIH/NAFLD变体患者之间没有差异叫总之，长期肝硬化，加上治疗应答不佳，被认为是AIH患者HCC的重要危险因素。因此，目前的指南支持对AlH合并肝硬化患者进行监测。到目前为止，还没有关于1型和2型AIH患者在HCC发生率上是否存在差异的信息。2、PBCHCC据报道，PBC相关HCC的发病率为2.4-6.6/1000（人.年）,男性是女性

6、的2倍。最近的一项荟萃分析显示,亚洲与PBC相关的HCC发病率为5.77/1000（人年）,与北美5.10/1000（人.年）相似，但高于欧洲2.67/1000（人.年）。据报道，男性和晚期组织学阶段与HCC的发展独立相关。此外，一项国际队列研究表明，UDCA治疗一年时生化无反应(未满足PariS-11)会显著增加HCC的风险。最近研究总结了PBC中与HCC相关的其他危险因素，包括吸烟、年龄较大、门静脉高压、血小板减少症、病毒感染、糖尿病、肥胖和饮酒等。详见图1。目前、EASL和AASLD都推荐对肝硬化PBC患者进行HCC监测。图1PBC患者HCC发生的相关因素(弓I自：AlexanderMS

7、y,etal.ClinLiverDis.f2022.)本团队回顾性分析了350例住院PBC患者合并HCC的实验室特征，结果发现350例PBc患者中有9例合并HCC(2.57%),其中女性患者7例，男性患者2例；9例患者中有7例可见AFP值升高；8例患者可见AMA.AMA-M2阳性，50%呈AMA高滴度阳性。9例患者ANA均阳性，滴度以高滴度为主，核型以混合核型为主。ENA谱检测可见3例患者分别为抗着丝点抗体、抗-SSA阳性和抗-Scl-70阳性，2例患者抗-gp210阳性。3、PSCHCCt8101PSC是一种免疫介导的慢性胆汁淤积性肝病，影响肝内和/或肝外胆管，常发展为终末期肝病。该疾病在临

8、床表现上具有高度异质性，包括典型的大导管PSC、小导管PSC、IgG4相关PSC以及PSC/AIH。PSC常与炎症性肠病有关。最近国际PSC研究组在7000多名PSC患者中进行的大型多中心研究表明，该疾病在女性和男性中同样常见。目前，肝移植是唯一有效的治疗手段。在一项瑞典的对604例PSC患者的研究中，在4%的肝移植(92例移植肝脏中有4例)中发现HCCo在荷兰的两项研究中，分别包括590例和211例患者,在随访期间和移植肝脏中均未报告HCC病例。英国最近的一项研究发现，在一项为期10年的随访中，IBD患者发生PSC,发现PSC/IBD患者中HCC的发生率为1.8%(472588).此外，一项

9、来自美国的830例患者的研究报告了PSC中HCC病例的高发生率，在中位9.5年的随访期间，有20例患者(2.5%)被诊断为HCCo所有HCC患者均有肝硬化。HCC发生率较高可能与本研究随访时间较长有关。尽管人们认为PSC患者的HCC发病率较低，但这两项研究强调，需要对PSC患者的HCC进行监测。总体而言，AILD特别是AIH和PBC会增加HCC的风险,尽管与其他肝病相比风险较低，但目前的指南支持对PBC和AIH合并肝硬化患者进行HCC的监测。（二）AILD可能并发的其他肿瘤DongqingGu等纳入37项已发表的前瞻性研究的荟萃分析发现除了HCCzAILD的患者也有患其他癌症的风险,如血液系统

10、肿瘤、非黑色素瘤皮肤癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌等【I（详见图2A、2B、2C,分别为AIH、PBC和PSe并发的癌症类型）。CencertypMAJH and cancOT rhiOvvnfl cncwv (n 9)Europe (A 7)Amdc(n 1)AaiaS1)GMtrommtnai OknCm (n Europ (n AsU(n 1Hptcbitary c*crs S 7) &Hfiaeologdi cancm (nT)Europe (n)Asu(na 1Non-fnUftomt Uje sneer (n Eu (5)Awcs (C 1)ColfcU cncr (n)E

11、urope t canctf ( )Europe n S)Ae (n 1)Lymphoma ( 6)Cxcp侨 4)Ase 0p (c 4)AAa0 1)UVr tCf (n S)Pitnto R 05CI3M132r2Mx,Ar2M2MirM*1.97 (141-2 42)1.90(1.55-234)12.510 2701)204(134-2M)4.12(203-9)-423(1M-99)-3.1S (0SS-10e)1223 (9 50-IS. 74) 11t019 05- 15 06)14 14 (7.05 2S90)2A3(1.72 - 500-2M(1.M-502)-496 (O S

12、8-41.77)，8 S6 p.20 - 22.83)812(2M-23 26JUSI (217-M01)174(12-2J).1.37 (O 15-4 M)oztoa TMIgtOg1241031012371)2X186O7)-304(141-S.73)348 0 06 19 36) ,1M15HepaIotHIIary C4ncrt (a 3)tw2tt(00)3 05)图2AAIH并发的癌症类型(引自DOngqingGuetal.LiverInt.r2022)Cmk tyRR(5%O)PBC and cancer rtkOveell cancn (n17)2 54 (IM-4.1?)Eu

13、rope (n 13)2 3 (136-4 .15)AnWKa (n 3)1 06(12-2.70)Am(a1)11 60(620-19.8O)OaBtroinlMtinal cancer* (n 13J1J74 2(219-S.C4)Eup ( 4 22(1 51 - 1t)AmSCaS . 3)2.84 (O 91 - S.81)11W(20-l0)Hpatobttary cancm (n11)4 .1S72(92S-M7Eup ( 7U(TlI - 3127)Amca(n * 3)17.40(34-7.07)AM(n1)116O(2O-1O)Uvr eancr (n 19)1823(93

14、3-35 60)Europ (n 0)21.18 ( X 50 20)AwcCn3)17.40 P 48-87.07)AM(n1)1l60(20-l9.e0)BreasQ cnc*r (n )1 25(0S3- 1M)Europ n )IOe(OTSTsT)AlZnCa S . 2)1.95(041 -.24)HMmMotoQiCfll C4fr1 (n 51 523t1 (2 74 - 5 2)Colorectel cacr (n4)1.4(0M-2.22)Colon ncr 郁 4)1.23(097-1.S)Eup (n 3)14(0M-231)AnWaaB 6 1)1 14(0S5- 1

15、 53)Lympbom (n 3)49403.8S(2e6-S9)Gtrc oncf (n3)1J3 (1.10-2.43)PancrMtic Olneef (n 3)Z7.2(147-2M)Rnal cancr (n 3)2a0l3282(120-6.3)PBC and oncffteM dMCMraII cncrs (n )1.17*2.2t (121-4.03)OettroinlMtiftaI cncrB Cn Sium5.1(a3 - 40.50)HpttobiUary cxr (n - 4)IQ1127(1 37-l225)Uvr cancf (n 3)48 M (O 55-M 94

16、)-0 001031S-02OOOI0.0010 0010 63OOM0.0710.001, 0 001OM 0 0010 001 0 0010 7W 0 0010 0010.28T0 4380 6570.3B9-0.0010 05T0 0050 2CO0.0870 3820 0010016soooooo-zwoo 202990-M67) 11A5 5.74-23 M)15e0(780-2793) 13eB1 S3(4M-,75M 37 (269 42-120751) 43O36(2O1-M6 53) I50(780-29300) 59(4 65-l5M).001X016 附.001附,001

17、.001.001皿.001.001PSC M CCr-rtatd Math Ovril cancrt (n 4)1.4605 soy oo res0001HepatoMhary cancrt (n 4)1.4M5 37 (14 S2 - 242 7Gastrointestinal c*ncc (n 4) 1.460270(4 43- 174 35)9817233 8 W - O2-M)OOI 50 100 150 2 250图2B和2CPBC和PSC并发的癌症类型(引自DongqingGu,etal.LiverInt.,2022)2、AlLD并发肿瘤的可能发病机制肿瘤发生是一个多步骤的过程，肿

18、瘤细胞恶性转化过程中不断累积基因突变(包括原癌基因、抑癌基因、信号转导分子等发生基因突变)，促进肿瘤发生。然而，肿瘤发生的病理生理过程至今仍然不明。（一）肿瘤和慢性炎症关系密切Rudolphrchow首先提出肿瘤和慢性炎症关系密切。多项研究表明NF-KB和STAT3信号通路在肝癌的发生与发展过程中发挥重要作用。也有研究表明促炎因子IL-6与肝癌的发生与发展密切相关。肝癌患者血清中IL-6水平明显升高。值得注意的是，女性分泌的雌激素能拮抗IL-6的促炎作用，这或许是女性肝癌发病率低于男性的原因之一。（二）免疫调节在肿瘤发生中起重要作用Ming-MingHe等在478753名参与者的队列研究中发现

19、,免疫介导性疾病与总癌症风险增加相关。在免疫介导的疾病中，IL-12和IL-23信号的过度激活促使TH1和THI7免疫反应异常，导致慢性炎症。IL-23/TH17/IL-17轴可能会降低皮肤和肠道及肺部局部黏膜的屏障功能，并抑制相关器官中细胞毒性T细胞介导的抗肿瘤免疫监视。免疫病理学介导的细胞和器官损伤如炎症中THI7激活所引起的损伤，也可能解释我们观察到的关联。尽管越来越多的数据表明一些免疫成分（如TregS）和肠道微生物组在不同类型癌症的发展中起着不同的作用，但还需要更多的研究来描述免疫介导疾病患者的这些免疫和微生物变化，并阐明这些变化与癌症风险的潜在联系。在这项队列研究中，整体免疫介导的

20、疾病与全部癌症的风险增加有关。特定器官的免疫介导疾病与局部癌症风险的关系比局部以外的癌症更密切。许多免疫介导的疾病与受累器官和近、远端器官或不同系统的癌症风险增加有关。这些发现支持了局部和全身免疫调节在癌症发生中的重要性，并可能为未来阐明免疫调节和微生物群在癌症发展中作用的研究提供参考CL（三）肿瘤与HLA-G的关系HLA-G是一种非经典的HLAI类分子,具有免疫调节作用。它表达在母胎界面被描述，后来发现该分子在某些免疫组织中表达，如角膜、内皮和红细胞前体以及胸腺。HLA-G的免疫抑制作用是通过与其在免疫能力细胞上表达的配体受体相互作用实现的，如在NKxBxT细胞和APC上表达的ILT2在AP

21、C上的ILT4在NK细胞表面发现的KIR;以及共受体CD8o由于这些免疫调节功能，HLA-G已涉及多个过程，其中包括器官移植、病毒感染、癌症进展和自身免疫性疾病口引。最近在多种恶性肿瘤中描述了HLA-G新表达。近年来，多项研究表明HLA-G在控制自身免疫性疾病方面发挥重要作用。确认了HLA-G限制这些疾病进展的能力，分子水平和其几个多态性已与增加自身免疫性疾病的易感性以及增加疾病严重程度相关联。因此，在肿瘤患者或自身免疫性疾病患者的靶组织中调节HLA-G表达可能是治疗这些病理条件的潜在治疗方法。(四)肠肝轴的内稳态与HCC发生肠-肝轴的内稳态依赖于严格控制胆汁酸(BA)水平，以避免与胆汁淤积的

22、发展相关的BA过载，从而损伤肝细胞，诱导慢性炎症、细胞增殖和肝肿瘤。FXR是一种配体激活的转录因子，在肝脏和肠道中高度表达。它是参与BA合成、结合、运输和肠肝循环的基因的主要调节因子。除了调节BA水平、脂质和葡萄糖代谢外，FXR还参与肝脏再生、肝脏炎症、肿瘤抑制基因和肝纤维化的调节。McGee及其同事利用SEER登记数据进行的一项研究发现，在诊断出几种自身免疫性疾病后，患肝胆癌的风险增加幅度很大,其中PBC与HCC的发展相关性最强比值比(OR)：31.33,95%可信区间(Cl):23.63-41.56114由于AILD是一组少见疾病，分析AILD相关肿瘤的样本量相对较小，它们之间的真实关系需

23、要使用更大的样本量来进一步研究。参考文献口闫惠平，贾继东后身免疫性肝脏疾病.北京:人民卫生出版社，2018.2 SungH,FerlayJ1SiegelRLetal.GlobalCancerStatistics2020:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countries.CACancerJClin.,202171(3):209-249.3 ChOi,J.,ChoizG.H.zLee,D.letal.Long-termclinicaloutcomesinpatientswithautoimmune

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27、tionofInflammatoryBowelDiseaseIsAssociatedwithIncreasedRiskofCholangiocarcinomainPatientswithPrimarySclerosingCholangitisandIBD.Am.J.Gastroenterol.2016z111,705-711.11 DongqingGuzMinZhangzYutongWangzetal.CausaleffectofautoimmuneliverdiseasesonCanCe匚Meta-analysesofcohortstudiesandMendelianrandomizatio

28、nstudy.LiverInt.,2022z42(10):2216-2226.12 Ming-MingHezChun-HanLozKaiWangzetal.zImmune-MediatedDiseasesAssociatedwithCancerRisks.JAMAOncol.,2022,8(2):209-219.13 JoseManuelMartin-VillaxChristianVaquero-Yuste；MartaMolina-Alejandrezetal.HLA-G:TooMuchorTooLittle?RoleinCancerandAutoimmuneDisease.FrontImmunoLz2022,13:796054.14 McGeeEEzCastroFAzEngelsEAfetal.AssociationsbetweenautoimmuneconditionsandhepatobiliarycancerriskamongelderlyUSadults.IntJCancer,2019,144(4):707-717.