2023重症肌无力的诊断和治疗.docx
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1、2023重症肌无力的诊断和治疗摘要重症肌无力是一种自身免疫性疾病,其特征是在神经肌肉接头的突触后膜中存在针对乙酰胆碱受体的自身抗体,从而损害肌肉收缩,并导致患有该疾病的患者出现各种肌肉缺陷,包括眼睑下垂、视力模糊或复视、呼吸急促、吞咽困难、四肢无力。重症肌无力被称为老年男性和年轻女性的疾病,但与全球情况相反,在印度,重症肌无力在男性中占主导地位,比例为2.70:1o虽然这种疾病已经研究了几个世纪,但我们仍然无法找到疾病的真正原因及其病理生理学。但是,分子生物学和诊断工具的最新进展使我们能够确定许多药物治疗和早期诊断的靶点。因此,改善了患者的发病率和生活质量。在本文中,我们将讨论该疾病诊断和治疗
2、方面的最新进展。关键词:重症肌无力,自身免疫,肌肉障碍,免疫障碍,治疗引言免疫力是人体抵抗生物或非生物病原体的攻击及其有害影响表达的能力。因此,免疫通过对抗、中和和清除这些病原体,来维持人体的完整性和功能。一个由屏障、器官、细胞成分和分子组成的复杂网络共同构成了一个人的免疫系统。抗体是由病原体侵入人体时特殊细胞产生的。但在自身免疫性疾病中,这些抗体开始攻击自身的细胞,导致各种免疫介导的疾病。这种自身免疫性疾病的一个例子是重症肌无力(MGI重症肌无力(MG)是一种免疫介导的疾病,由攻击骨骼肌神经肌肉接头(NMJ)中的烟碱(胆碱能)受体或在神经肌肉接头信号传导中起作用的其他蛋白质(突触后膜中的功能
3、相关分子)的自身抗体引起。在美国,重症肌无力(MG)的患病率每100,000人中增加了约20人。患病率和发病率都随着年龄的增长而增加。MG导致无痛性肌无力和自发性肌肉疲劳,这是唯一的疾病表现。1672年,ThomasWillis首次在医学上记录了重症肌无力,当时他指出患者患有一种罕见的疾病,其特征是肌肉疲劳,尤其是四肢肌肉疲劳,且随着时间的推移,这种疲劳会缓慢增加。Dale.OttoLoewi和Feldberg对乙酰胆碱在神经肌肉接头的运动终板中的作用进行了研究,这在重症肌无力的病理生理学、诊断和管理方面取得了重大进展。MG被认为是一种自身免疫性疾病,其依据包括MG患者胸腺的病理变化、肌无力母
4、亲的婴儿出现新生儿MG症状、血清补体与疾病严重程度的关系以及其他一些临床发现。Engel和Santa通过对运动终板的超微结构研究表明,MG的损伤是在运动终板。Patrick和Lindstorm通过用纯化的AChR蛋白对兔子进行免疫来证明抗AChR抗体在MG中的作用,这导致了MG样症状的发展。这项研究与关于MG自身免疫方面的其他研究一起,强调了抗AChR抗体在MG患者NMJ中引起结构和功能损伤中的作用。这些研究后来表明,在MG患者中使用免疫抑制剂如泼尼松和硫嘤瞟岭以及其他药物如抗胆碱酯酶的原理的合理性。1995年,Hooch及其同事发现了MUSK(肌肉特异性酪氨酸激酶)和抗MUSK抗体,从而对没
5、有抗AChR抗体的MG患者进行了进一步分类。新斯的明(1935)是首批口服治疗MG的抗胆碱酯酶药物之一。后来对MG的发展和理解导致在MG患者中使用皮质类固醇和免疫抑制剂。流行病学重症肌无力是最常见的神经肌肉连接相关疾病之一。据估计,MG的年患病率约为150-200%。重症肌无力被认为是一种在年轻女性和老年男性中更为普遍的疾病,在女性中更为常见。20世纪60年代和70年代的男性似乎更容易感染MG而30年代和40年代的女性似乎更容易感染MG0结果,发病率产生了双峰趋势。发病率的初始峰值(主要影响女性)发生在第三个十年,而第二个峰值发生在第六个到第七个十年之间(主要影响男性在75岁以上的成年人中,这
6、被认为是诊断不足。在美国人群中,这种疾病的患病率每10万人中增加了14-20人,但由于许多病例诊断不足,因此怀疑发病率更高。在英国,据报道每10,000人中约有2-7例。与全球流行病学相反,对印度人口进行的研究发现,男性占主导地位,比例为2.70:1。一家医院进行的一项研究表明,重症肌无力在印度男性中的发病率是印度女性的四倍。印度的研究表明,男性和女性的发病率均为单峰,男性发病高峰出现在第六和第七个十年,女性发病高峰出现在第三个十年。在接受检测的患者中,84%的患者显示抗AChR抗体呈阳性。MG的分类患有MG的患者被归类为:1 .早发型MG(50岁)(主要是男性一萎缩3 .胸腺瘤相关MGo4
7、.含有抗肌肉特异性酪氨酸激酶(MUSK)抗体的MGo5 .眼部MGo6 .MUSK抗体(血清阴性MG患者)MG,未检测到AChR,且存在肌肉特异性酪氨酸。重症肌无力根据发病年龄、病因、抗AChR抗体、严重程度和抗肌肉特异性酪氨酸激酶抗体的参与程度进一步分类。根据病因,MG可进一步分类为:1 .获得性自身免疫;2 .由母亲转移的抗AChR抗体产生的新生儿暂时性;3 .药物诱导:引起MG样症状(如虚弱或加重MG)的药物:D-青霉胺,箭毒,氨基糖苗类,普鲁卡因胺,钙通道阻滞剂;4 .先天性肌无力综合征,如AChR缺乏症、慢通道综合征和快通道综合征。这些是影响NMJ的遗传性疾病。根据发病年龄,MG分为
8、:1.新生儿暂时性(由于母亲的抗AChr抗体传递给婴儿即使在提供支持性治疗的情况下,该人群中也只有10-15%的人在出生后的最初几个小时内表现出肌无力症状,如肌张力减退、哭声微弱、呼吸困难和其他症状,这些症状在1-3周内有所改善。有时需要口比咤斯的明来治疗这种疾病;2.成人自身免疫。基于抗Achr抗体:1 .血清阳性它是最常见的肌无力类型,885%的患者患有全身,性肌无力,50-60%的患者患有眼部重症肌无力。由于存在抗AChr抗体,因此对这种构象进行放射免疫分析;2 .血清阴性。根据严重程度和临床表现:I级:眼肌型重症肌无力(重症肌无力局限于眼部肌肉);11级:影响眼部肌肉以外的肌肉的轻度无
9、力(也可能同时有眼部肌肉无力);山级影响眼部肌肉以外的肌肉的中度无力(也可能同时有眼部肌肉无力)IV级影响眼部肌肉以外的肌肉的严重无力(也可能同时有眼部肌肉无力)V级:患者插管,有或无机械支持,常规术后管理情况除外。根据受影响的肌肉,至IV类进一步细分为两类,即主要影响肢体和/或轴向肌肉的肌肉以及主要影响口咽和/或呼吸肌的肌肉。病理生理学神经肌肉接头是连接神经和肌肉的专用突触。突触是连接两个神经元或神经元与腺体或肌肉的位点或连接点。NMJ通过放大弱神经冲动来帮助产生肌肉收缩。NMJ可分为三个区域:突触前、突触和突触后。肌肉收缩的正常生理学当神经冲动到达神经元的轴突末端时,去极化介导钙流入轴突末
10、端。钙催化含有乙酰胆碱的囊泡与突触前膜融合。这种融合将乙酰胆碱释放到突触间隙的初级裂孔中。释放的乙酰胆碱向突触后膜的峰值迁移,在那里它们与ACh受体结合。乙酰胆碱然后被乙酰胆碱酯酶水解,乙酰胆碱酯酶存在于膜的连接褶皱(次生裂孔)中。乙酰胆碱与ACh受体的结合启动受体介导的通道打开,允许钠进入该区域并产生终板电位。当终板电位达到或超过特定阈值时,它产生一个动作电位,传导到肌肉纤维。动作电位导致钙从肌质网释放并引起肌肉收缩。响应于神经冲动,大数量的乙酰胆碱被释放到裂孔中介导更大的终板电位,这反过来又在整个肌肉纤维上产生更大的动作电位,导致肌肉收缩。MG患者肌肉收缩的生理学在患有MG的患者中,即使在
11、反复刺激下,肌肉收缩的强度也会降低。这是由于多种因素引起的,例如ACh受体数量的减少导致突触后膜长度的减少,由于连接褶皱的限制而导致突触间隙宽度的增加以及导致突触褶皱收缩的末端扩张的拆除。除此之外,MG患者的安全系数降低,这可能是由于乙酰胆碱的产生减少、乙酰胆碱受体数量减少或其他原因。安全系数的降低,当与突触衰竭相结合时,反过来又导致肌肉收缩的逐渐减少,从而导致反复刺激时的肌肉力量。NMJ对MG的易感性取决于许多因素。眼外肌(EOM)神经肌肉接头比横纹肌更容易发生MGoEOM的NMJ和横纹肌之间存在许多差异,这包括突触褶皱数量减少、ACh受体数量减少、钠通道减少和安全系数振幅降低。横纹肌的NM
12、J在突触前膜处具有更大的ACh体积,突触后折叠的次数增加,对ACh的敏感性更高以及钠介导的电流更大。EOM的NMJ具有更高的神经元放电频率,且更容易磨损。因此,横纹肌纤维的快速抽搐肌肉比EOM的缓慢抽搐肌肉更不容易发生肌无力损伤。抗AChR抗体在MG中的作用在80-90%的确诊患者中,血清中的抗AChR抗体被确定为MG的主要原因。当肌无力患者的IgG被动转移到实验小鼠时小鼠也出现了MG症状,这一点得到了进一步证实。在接受血浆置换术的患者中,抗AChR抗体水平降低,因此患者的病情有所改善。IgG抗体针对受体的-亚单位。抗AChR抗体攻击NMJ的主要机制是:1 .通过在ACh受体之间形成交联;2
13、.加速与抗体交联的受体的内吞和降解;3 .突触后连接褶皱的破坏;4 .抗体阻断AChR。抗AChR抗体介导的MG引起的肌无力程度取决于抗体的功能(加速降解的速率、阻断的程度I同一患者肌肉中NMJ的变化以及不同患者之间的差异。血清阴性患者大约20-30%的确诊病例患者抗AChR抗体血清阴性。放射免疫分析法可能无法检测到这些患者体内的其他抗体。在其中一些病例中,患者有抗MUSK的抗体。MUSK参与突触受体相关蛋白介导的ACh聚集。任何阻断这种机制的途径都会干扰肌肉收缩。还有其他抗体介导的对NMJ的攻击,会损害肌肉收缩力,但实验室检测不到这些攻击。T细胞的作用T细胞在抗体介导的NMJ攻击的中介中起重
14、要作用。T细胞被认为通过释放细胞因子和表面化学物质来帮助B细胞生长和释放针对AChR的抗体。正在进行进一步的研究,以阐明它们的具体作用以及AChR的耐受性是如何丧失的。胸腺的作用胸腺被怀疑在重症肌无力的发病机制中起关键作用。大约75%的MG患者有胸腺异常。其中85%为生发性增生J5%为胸腺肿瘤。未来的研究可能会强调胸腺在MG中的作用。MG的临床表现MG最显著的症状是疲劳,即自发性肌肉无力和这些肌肉的波动性无力。无力主要表现为肌肉的反复或持续活动,休息时症状减轻。在某些情况下,如压力、全身性疾病、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、怀孕、发热,症状更为明显,也可能是由于某些药物(如苯妥英钠、氨基糖苜
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