二甲双胍维格列汀片（宜合瑞）中文说明书.docx

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1、二甲双胭维格列汀片（宜合瑞）中文说明书警示语：乳酸酸中毒完整的信息详见说明书【注意事项】：1 .本品含有二甲双股，乳酸酸中毒是一种罕见但严近的并发症，可以在治疗过程中由于二甲双胭的蓄积而发生.在败血症、脱水、过度饮酒、肝功能受损、肾功能不全和急性充血性心力衰词等情况下，发生风险增加.2 .发作时仅伴有非特异性症状，包括全身不适、肌痛、呼吸困难、嗜睡加重和非特异性腹部不适.实验室检查异常包括PH值下降、阴肉子间隙增高和血乳酸水平升高.3 .一旦怀疑酸中街，应让患者立即停用本品并住院治疗.【通用名称】二甲双服维格列汀片【商品名称】宜合瑞【英文名称】MetforminHydrochlorideand

2、VildagliptinTablets【汉语拼音】ErjiashuangguaWeigelietingPian【成分】本品为复方制剂，其组份为盐酸二甲双服和维格列汀。活性成份：盐酸二甲双胭化学名称：1,I-二甲基双服盐酸盐结构式：分子式：C4Hi1N5HCI分子量：165.63活性成份：维格列汀化学名称：l-（3-羟基-金刚烷-I-基-氨基）-乙酰基卜毗咯烷基-2（三）确结构式：分子式：C17H25N3O2分子量：303.40【性状】二甲双胭维格列汀片(II)(850mg50mg):本品为黄色薄膜衣片，除去包衣后显白色。二甲双肌;维格列汀片(In)(IoOomg50mg):本品为深黄色薄膜衣片

3、，除去包衣后显白色。【适应症】适用于成人2型糖尿病患者：本品配合饮食和运动治疗，用于二甲双呱单药治疗达最大耐受剂量血糖仍控制不佳或正在接受维格列汀与二甲双朋:联合治疗。当稳定剂量的胰岛素联合二甲双胭治疗血糖仍控制不佳时，本品可与胰岛素联合使用,配合饮食和运动治疗，改善血糖控制。【规格】二甲双脏维格列汀片(11)(850mg50mg):每片含盐酸二甲双胭850mg和维格列汀50mgt.二甲双朋:维格列汀片(In)(100Omg50mg):每片含盐酸二甲双麻100Omg和维格列汀SOmgo【用法用量】本品用于降糖治疗时，剂量应根据患者目前的治疗方案、疗效和对药物的耐受程度个性化定制，但维格列汀最大

4、日剂量不得超过推荐的100mg.通常的给药方案是，每日两次，早晚各一片。用餐时或饭后服用本品可减轻二甲双呱胃肠道症状(参见【药代动力学】)。如果漏服本品，应在记起的时候尽快补服，但同一天总共不得服用两倍剂量的本品。对于二甲双胭单药治疗达最大耐受剂量血糖仍控制不佳患者：本品的起始剂量相当于维格列汀50mg每日两次(日总剂量100mg),再加上正在服用的二甲双麻的剂量。对于正同时接受维格列汀与二甲双服联合治疗需要更换为本品的患者：本品的起始剂量应根据正在服用的维格列汀和二甲双胭的剂量选择。对于与胰岛素联合用药的患者：本品起始剂量相当于维格列汀50mg每日两次(日总剂量100mg)以及对应的二甲双胭

5、的剂量。特殊人群肾功能不全患者开始应用含二甲双胭产品(例如本品)治疗之前及治疗后(至少每年一次)评估肾小球滤过率(eGFR),在有肾功能不全恶化风险的患者和老年患者中，应该更为频繁地评估肾功能，例如每36个月一次。二甲双肌;最大日剂量最好应该分为2-3次给药。在考虑给予eGFR正常值上限(ULN)2.5倍的肝功能不全患者不能使用本品(参见【禁忌】、【注意事项】和【不良反应】)。【不良反应】尚无本品的临床疗效试验数据，但试验表明本品与联合应用维格列汀片和二甲双胭片具有生物等效性。以下数据来源于联合应用维格列汀片与二甲双麻片的研究，该研究中维格列汀片作为二甲双胭片的添加治疗药物。尚无维格列汀治疗中

6、添加二甲双呱的研究。安全性特征总结大部分不良反应为轻度或一过性，无需中止治疗。未发现不良反应与年龄、种族、暴露时间或日剂量存在关联性。在使用维格列汀片过程中，有极少数患者报告了肝功能障碍（包括肝炎）。在这些病例中，患者一般未出现临床症状且无后遗症，且停药后肝功能检测结果恢复正常。从设有对照组的单药治疗临床研究和为期24周的合并用药临床研究数据可以得到，SOmg维格列汀每日一次给药组、50mg维格列汀每日两次给药组和所有的对照组，ALT或AST评价结果23XULN的发生率（即连续2次检测结果或末次治疗期访视的检测结果出现上述异常）分别为0.2%、0.3%和0.2%。即使出现一过性的转氨酶水平升高

7、，患者一般无症状，亦不出现胆汁淤积或黄疸。维格列汀治疗组罕有血管性水肿报告，报告发生率与对照组相似。维格列汀与血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂联合用药时，报告发生比例较高。大部分事件为轻度，并且在维格列汀继续治疗中恢复。不良反应列表在双盲研究中，患者接受维格列汀单药和添加二甲双胭治疗后出现的不良反应按照器官系统和绝对发生频率分列于下表l-4o有关二甲双肌:成份的已知不良反应信息列于下表5。不良反应发生率定义如下： 十分常见（210%）； 常见（1%10%,含1%）; 偶见（0.1%1%,含0.1%）; 罕见（0.01%0.1%,含0.01%）； 十分罕见（V001%）,在依照发生频率分类的各组

8、中，不良反应均按照严重程度由大到小排列。表2：在比较二甲双胭添加维格列汀（100mg/日）治疗与二甲双肺单药治疗的双盲临床研究中,患者报告的不良反应（N=208）代谢和营养疾病常见低血糖神经系统疾病常见震颤常见头痛常见头晕偶见乏力胃肠道疾病常见恶心不良反应描述维格列汀100mg/日与二甲双胭联合治疗的对照临床试验中，在维格列汀IoOmg/日与二甲双胭联合治疗组及二甲双胭单药治疗组中均未发生因不良反应退出试验的报告。临床试验显示，低血糖是维格列汀与二甲双肺联合治疗组中的常见不良反应（1%）,而在二甲双胭单药治疗组中为偶见（0.4%）不良反应。在所有维格列汀治疗组中均未发现重度低血糖事件。临床试验

9、中，二甲双胭添加维格列汀IOomg/日治疗组未发现体重相对基线变化（维格列汀和安慰剂组分别为增加02kg和减少LOkg）。维格列汀合用二甲双服的长期临床研究结果显示，在超过两年的研究期间，尚未发现任何新增的药物安全性隐患或未预见的风险。与磺酰麻类药物联合用药表3：接受维格列汀50mg每日两次与二甲双胭及磺酰朦类药物联合治疗患者报告的不良反应（n=157）代谢疾病和营养不良常见神经系统疾病低血糖常见皮肤和皮下组织疾病常见全身性疾病与用药部位不适常见头晕、震颤多汗症无力不良反应描述维格列汀与二甲双胭及格列美服联合治疗组未发现因不良反应退出试验的病例，而安慰剂添加二甲双股与格列美胭联合治疗组发生率达

10、0.6%。低血糖为两治疗组的常见不良事件（维格列汀与二甲双胭及格列美版联合治疗组5.1%,二甲双肌;和格列美服联合治疗组L9%）。维格列汀组报告1例重度低血糖事件。研究结束时，对体重基本无影响（维格列汀组增加0.6kg,安慰剂组减少0.1kg）（.与胰岛素联合用药表4：维格列汀Ioomg/日与胰岛素联合治疗（合用或不合用二甲双服）双盲研究中患者报告的不良反应（n=371）神经系统疾病常见头痛胃肠道疾病常见偶见恶心、胃.食管反流病腹泻、肠胃气胀全身性疾病与用药部位不适常见实验室检查结果寒战常见血糖下降不良反应描述维格列汀50mg每日两次联合应用胰岛素治疗合用或不合用二甲双胭的对照临床试验显示，因

11、不良反应退出试验的总发生率维格列汀组为0.3%,安慰剂对照组无退出病例。两治疗组之间低血糖症发病率相似（维格列汀组14.0%,安慰剂组16.4%）o维格列汀组2例患者,安慰剂组6例患者报告重度低血糖事件。研究结束时，对体重基本无影响（维格列汀组体重相对基线增加0.6kg,安慰剂组无变化）。复方制剂中单个活性成份的其他信息维格列汀表5：在双盲临床研究中，接受维格列汀单药治疗（IoOmg/日）的患者报告的不良反应（N=1855）感染和侵染十分罕见上呼吸道感染十分罕见鼻咽炎代谢和营养疾病偶见低血糖神经系统疾病常见头晕偶见头痛血管疾病偶见外周水肿胃肠道疾病偶见便秘肌骨骼和结缔组织疾病偶见关节痛不良反应

12、描述在单药治疗的临床研究中，接受维格列汀IoOmg日剂量治疗组由于不良反应而退出研究的总退出率为03%,安慰剂对照组为0.6%,活性药物对照组为0.5%。在单药治疗研究中，低血糖的发生率较低，其中维格列汀IoOmg（日剂量）治疗组为0.4%（7lz855）,相比之下，活性药物对照组或安慰剂组均为0.2%（2l,082）,无受试者报告严重不良事件。临床试验显示，维格列汀IOomg（日剂量）单药治疗组体重相对基线无变化（维格列汀与安慰剂组体重变化量分别为O3kg和L3kg）.维格列汀单药治疗长期临床研究结果显示，在为期两年的研究期间，未发现任何新增的药物安全性隐患或未预见的风险。二甲双服表6：有关

13、二甲双胭成份的已知不良反应代谢和营养疾病十分常见食欲降低十分罕见乳酸酸中毒神经系统疾病常见味觉异常胃肠道疾病十分常见胀气、恶心、呕吐、腹泻和腹痛肝胆疾病十分罕见肝炎“皮肤和皮下组织疾病十分罕见皮肤反应，如红斑、瘙痒和琴麻疹实验室检查结果十分罕见维生素B2吸收下降，肝功能检查异常 二甲双服长期治疗患者中发现B12吸收下降，致血清水平下降。如果患者有巨幼红血球贫血，可能是该病因所致。 *报告肝功能检查异常或肝炎的个别病例，中止二甲双服治疗后恢复。治疗初期，胃肠道不良反应最常见，并且大部分病例自行恢复。来自自发报告和文献病例的药物不良反应上市后经验(频率未知)下列药物不良反应来自本品上市后经验，通过

14、自发报告和文献病例获得。因这些反应为自发性报告，人群量大小不确定，因此，不能可靠地估算发生率，因此列为“未知”类。 肝炎病例，中止治疗后恢复(参见【注意事项】) 尊麻疹、大疱性皮肤病变(包括大疱性类天疱疮)和剥脱性皮肤病变 胰腺炎 关节痛，有时严重国内临床试验报告的不良反应国内进行的维格列汀和二甲双朋:合用的临床试验报告了以下药物不良反应：多汗、心悸、皮肤及皮下组织异常。多汗的不良反应发生率分别为：维格列汀50mg每日一次组(0.7%)、维格列汀50mg每日两次组(3.4%)、安慰剂组(2.1%)；心悸的不良反应发生率分别为：维格列汀50mg每日一次组(2.7%)、维格列汀50mg每日两次组(

15、2.7%)、安慰剂组(1.4%)；皮肤和皮下组织异常的不良反应发生率分别为：维格列汀50mg每日一次组(2.7%)、维格列汀50mg每日两次组(8.9%)、安慰剂组(4.2%)。【禁忌】1.已知对维格列汀、二甲双IM或本品中任一成份过敏者。2 .乳酸酸中毒、糖尿病酮症酸中毒或糖尿病昏迷前期患者。3 .重度肾功能不全(eGFR45ml(minL73m2)患者，以及其他可改变肾功能的急性病症患者(如脱水、重度感染、休克或血管内注射碘对比剂)。4 .患有可引起组织缺氧的急性或慢性疾病的患者，如I：心力衰竭或呼吸衰竭、近期心肌梗塞和休克。5 .丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天冬氨酸氨基转移酶(AST)正

16、常值上限(ULN)2.5倍的肝功能不全患者。6 .酒精中毒患者。7 .哺乳期妇女。【注意事项】对需要胰岛素治疗的患者，本品不能替代胰岛素。本品不适用于1型糖尿病患者。心力衰竭尚无维格列汀用于NYHA心功能In-IV级患者的临床试验，因此，不推荐此类患者使用。二甲双胭不得用于心力衰竭患者，因此，此类患者人群禁用本品。维格列汀肝损伤不推荐肝损伤患者(包括开始给药前ALT或AST正常值上限2.5倍的患者)使用维格列汀(参见【用法用量】、【禁忌】和【药物相互作用】)。肝酹监测在使用维格列汀过程中，有极少数患者报告了肝功能障碍(包括肝炎)。在这些病例中，患者一般未出现临床症状且无后遗症，且停药后肝功能检

17、测(LFT)结果均能够恢复正常。本品给药前应对患者进行肝功能检测，以了解患者的基线情况。在第一年使用本品时，需每三个月测定一次患者的肝功能，此后需定期检测。应对出现转氨酶升高的患者的肝功能进行复查，以确证检测结果，并在其后提高肝功能检测的频率，直至异常结果恢更正常为止。当患者的AST或ALT超过ULN的3倍或持续升高时，最好停止使用本品。出现黄疸或其他提示肝功能障碍症状的患者应停止使用本品。停止使用本品且LFT结果恢复正常后，患者仍不能重新开始使用本品。皮肤疾病在猴的维格列汀非临床毒理研究中报告了皮肤损害，包括四肢起泡和溃疡（参见【药理毒理】）但临床试验中未发现皮肤损害发生率增加，在糖尿病皮肤

18、并发症患者中数据有限。另外，据报道，上市后有报告大疱性和剥脱性皮肤损害。因此，推荐糖尿病患者保持常规护理、监测皮肤疾病，如起泡或溃疡。胰腺炎上市后有自发性报告急性胰腺炎不良反应病例。因此，需告知患者急性胰腺炎症状：持续、重度腹痛。据观察，停用维格列汀后胰腺炎恢复。疑似发生胰腺炎时，患者应中止维格列汀和其他可疑药品治疗。辅料本品片剂含乳糖。因此，患有罕见半乳糖不耐症遗传病、LaPP乳糖酶缺乏症或葡萄糖半乳糖吸收不良的患者，不得服用本产品。二甲双胭乳酸酸中毒乳酸酸中毒是一种极为罕见但非常严重的代谢并发症，最常伴发急性肾功能恶化或心肺疾病或脓毒症。二甲双胭蓄积可引起急性肾功能恶化和乳酸酸中毒风险增加

19、。患者发生脱水时（例如，因重度腹泻或呕吐、发热或液体摄入减少）,应停用含二甲双胭产品（例如本品）并立即就医。应用含二甲双胭产品（例如本品）治疗的患者应该慎用可能严重损害肾功能的药品（例如降压药、利尿剂和NSAIDs）o乳酸酸中毒的其他风险因素有过量饮酒、肝功能不全、没有得到有效控制的糖尿病、酮症、长时间禁食、任何可能导致缺氧的疾病、合用可能导致乳酸酸中毒的药品（参见【禁忌】和【药物相互作用】）。乳酸酸中毒的诊断复查，以确证检测结果，并在其后提高肝功能检测的频率，直至异常结果恢复正常为止。当患者的AST或ALT超过ULN的3倍或持续升高时，最好停止使用本品。出现黄疸或其他提示肝功能障碍症状的患者

20、应停止使用本品。停止使用本品且LFT结果恢复正常后，患者仍不能重新开始使用本品。肾功能监测应该在开始治疗之前及开始治疗之后（定期）评估eGFR（参见用法用量）。eGFR0100mgkg,维格列汀每天给药Iomgkg和二甲双胭每天给药100f50mgkg,单独给药或复方给药13周，雄性犬可耐受。由于二甲双麻每天单独给药100f50mgkg或与维格列汀Iomgkg合并给药，发现前列腺重量减轻和/或酮尿，该试验条件下，雄性动物未见不良反应剂量（NoAEL）为每天给药550mgkg（维格列汀/二甲双麻）。由于二甲双脏每天给药100-*50mgkg或50mgkg,单独给药或维格列汀合并给药，发现雌性动物

21、死亡、低血糖征状、体重减轻和/或食欲减退，该试验条件下，雌性动物的NoAEL为每天给药2.525mgkg(维格列汀/二甲双麻)。二甲双胭单独给药或与维格列汀合并给药，未发现与夏方制剂相关的新增药物毒性。药代动力学二甲双服维格列汀片吸收本品(850mg50mg和IoOOmg/5Omg)与相应剂量的二甲双胭和维格列汀单药片剂联用具有生物等效性。食物对本品中维格列汀的吸收程度和吸收速度没有影响。当与食物同时服用时，本品(50mg1000mg)中二甲双胭的吸收程度和吸收速度降低，其中CmaX减少26%、AUC减少7%、TmaX延迟，由2.0小时延至4.0小时。下文中给出了本品中各种活性成份的药代动力学

22、性质。维格列汀吸收空腹口服给药后，维格列汀能够被迅速吸收，其血浆药物峰浓度出现在给药后1.7小时。食物能够略微推迟血浆药物浓度的达峰时间(至2.5小时)，但不能改变药物的总暴露水平(AUC)。与空腹给药相比，维格列汀与食物同时服用后CmaX下降(19%),但是改变幅度不具有临床意义，因此维格列汀空腹服用或与食物同时服用均可。维格列汀的绝对生物利用度为85%。分布维格列汀与血浆蛋白的结合率较低(9.3%),其平均分布于血浆和红细胞中。静脉给药后，维格列汀的平均稳态分布容积(VSS)为71升，提示本品能够在血管外分布。生物转化代谢转化为维格列汀在人体内的主要消除途径，约占给药剂量的69%。维格列汀

23、的主要代谢产物(LAYl51)没有药理活性，其为冢基基团的水解产物，约占给药剂量的57%,次要代谢产物为氨基水解产物(约占给药剂量的4%)。采用DPP-4缺陷大鼠进行的体内试验的结果显示，维格列汀的水解在一定程度上与DPP-4有关。CYP450对维格列汀的代谢程度非常低，因此当维格列汀与CYP450的抑制剂和/或诱导剂同时使用时，其代谢清除不受影响。体外研究的结果显示，维格列汀对CYP450酶系没有抑制/诱导作用。所以，维格列汀不可能影响与之同时使用的依赖CYPIA2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1或CYP3A4/5代谢的药物的代谢清除。消除】气维格列汀

24、口服给药后，约有85%的药物通过尿液排泄，有15%的药物能够从粪便中回收。口服给药后，约有23%的维格列汀原形药物从肾脏中排泄。静脉注射给予健康受试者维格列汀后，药物的总血浆和肾脏清除率分别为41Lh和13Lho静脉注射给药后，维格列汀的平均消除半衰期约为2小时。口服给药后，维格列汀的消除半衰期约为3小时。线性/非线性在治疗剂量范围内，维格列汀的Cmax和血浆药物浓度对时间曲线下面积(AUC)大致随给药剂量的增加成比例增加。在不同患者人群中的特性性别：在较宽的年龄范围和体重指数(BMl)范围内的男性和女性健康受试者中，未观察到维格列汀的药代动力学参数出现与性别相关的临床差异。维格列汀对DPP-4的抑制作用不受性别的影响。年龄：与青年健康受试者（18-40岁）相比，维格列汀（100mg/天）在健康老年受试者（270岁）中的总暴露水平增加了32%,血浆药物达峰浓度增加了18%研究认为，这