富马酸吉瑞替尼片（适加坦）中文说明书.docx

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1、富马酸吉瑞替尼片（适加坦）中文说明书警告：分化综合征接受本品治疗的患者曾出现分化综合征症状，如果不进行治疗可能会致死或危及生命。其症状可能包括发热、呼吸困难、缺氧、肺浸润、胸膜或心包积液、快速体重升高或外周水肿、低血压或肾功能不全。如果怀疑出现分化综合征，应开始皮质类固醇治疗并进行血液动力学监测，直至症状消退。【通用名称】富马酸吉瑞替尼片【商品名称】适加坦（XOSPata）【英文名称】GilteritinibFumarateTablets【汉语拼音】FumasuanJiruitiniPian【成份】本品的活性成分为富马酸吉瑞替尼。化学名称：6-乙基-3-3-甲氧基-4-4-（4-甲基-I-哌嗪

2、基）-1-哌咤基苯基氨基-5-（四氢-4-1此喃基）氨基卜2-毗嗪甲酰胺，（2E）-2-丁烯二酸盐（2:1）化学结构式：分子式：（C29H44N8O3）2C4H4O4分子量：1221.50【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显淡黄色。【适应症】本品用于治疗采用经充分验证的检测方法检测到携带FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）突变的复发性或难治性急性Sl系白血病（AML）成人患者。FLT3突变的检测要求参照【用法用量】。本品为临床急需品种，基于境外数据以及中国受试者药代动力学数据获得附条件批准上市，治疗中国患者的有效性和安全性尚待上市后进一步确证。【规格】40mg（按C29H44N8O3计）。【用法用

3、量】1、患者选择在使用富马酸吉瑞替尼片之前，复发性或难治性AML患者必须确定其外周血或骨髓具有FLT3突变（内部串联重复UTD或酪氨酸激酶域TKD）。应采用验证过的检测方法确定患者的FLT3突变状态。经医院或实验室的FLT3基因突变检测结果判断为携带FLT3突变的患者能接受本品治疗；应在安斯泰来制药（中国）有限公司指定的医院使用研究性伴随诊断检测方法对患者的FLT3突变状态进行再次检测，检测结果证实患者携带FLT3突变可继续用药。2、用法由具备抗肿瘤治疗经验的医生开始本品的治疗并进行监督。本品口服使用。伴餐或不伴餐均可。应整片用水送服，不得掰开或碾碎。本品应在每天大约同一时间服用。如漏服或未在

4、原计划时间服药，可以在当日尽快服用，但应在下一次按计划服药的12小时前补服。次日应恢复按原计划时间服药。如果在服药后发生呕吐，患者不应重复用药，但应在次日继续在原计划时间服药。两次服药间隔时间不得短于12小时。患者可在造血干细胞移植（HSCT）后重新开始使用本品（见表1）o3、剂量富马酸吉瑞替尼片的推荐起始剂量为120mg（3X40mg片剂），每日一次，每28天为一个治疗周期。本品的治疗应持续进行，直至患者不再有临床获益或出现不可接受的毒性。由于临床缓解可能会延迟，因此，应考虑以处方剂量持续治疗长达至6个治疗周期，确保有充分时间达到临床缓解。如果治疗4周后未实现以下几种情形之一，则应在患者耐受

5、或临床有保证的情况下，将剂量增至200mg（5X4Omg片剂）每日一次：1、完全缓解（CR,定义见【临床试验】表3脚注）；2、除血小板恢复不完全血小板100X109L,其他标准达到完全缓解（CRp）；3、除仍有中性粒细胞减少症中性粒细胞CXlOML,伴或不伴血小板完全恢复，其他标准达到完全缓解（CRj）o应在治疗开始前，第1个治疗周期的每周，第2个治疗周期的每2周，和之后的每个治疗周期进行血细胞计数和血液生化评估（包括肌酸磷酸激酶）。应在给予本品治疗开始前，第1个周期的第8天和第15天，以及后续2个周期治疗开始前进行心电图（ECG）检查（见【注意事项】和【不良反应】）。QTcF500msec的

6、患者应中断治疗并降低本品的剂量。剂量调整表1.本品在复发性或难治性AML患者中的给药暂停、剂量下调和停药建议标准本品给药分化综合征 如果怀疑出现分化综合征，则给予皮顺类固醇并开始监测血液动力学（见【注意事项】） 如果在开始皮质类固醇治疗后重度体征和俄症状持续超过48小时，则暂停吉瑞替尼治疗. EM和疝状改善至2级,或更低时,以相同的剂量重新开始吉瑞普尼治疗.可逆性后部脑病综合征停用吉瑞替尼.QTc间期500msec哲停吉瑞苦尼治疗.QTc间期恢更至基线值3OmScC或480msec时，以降低后的剂量（8Omg或120mgb）重新开始吉瑞普尼治疗.第1周期第8天ECG显示QTc间期延长30mse

7、c第9天进行ECG确认.如确认，考虑将剂量降至80mg.胰腺炎症状中断吉瑞替尼的治疗,直至胰腺炎症状消失.以吉瑞普尼降低后的剂量（80mg或120mgb）重新开始治疗.认为与治疗相关的其他3级,或更高毒性.中断吉瑞替尼治疗，直至毒性消失或改善至I级L以吉瑞替尼降低后的剂量（8Omg或120b）重新开始治疗。计划的造血干细胞移植造曲干细胞移植预处理方案进行前1周暂停吉瑞替尼治疗.如果移植成功，患者没有22级急性移植物抗宿主病,并且达到CRCS则可在HSCT后30天重新开始治疗。a.1级轻度，2级中度，3级严重，4级危及生命。b.日剂量可由12Omg降至80mg,或者由20Omg降至12OmgOC

8、.复合完全缓解（CRc的定义是全部CR（CR定义见【临床试验】）、CRp达到CR,但血小板恢复不完全（100X109l）和CRi（达到CR的所有标准，但血液学恢复不完全，伴残留中性粒细胞减少症1X1O9L,伴或不伴血小板完全恢复）的缓解率。肝功能损害轻度（ChiId-PUghA级）或中度（ChiId-PUghB级）肝功能损害患者无需调整剂量。不建议在重度（Child-PUghC级）肝功能损害患者中使用本品，因为尚未在该人群中进行安全性和有效性评价（见【药代动力学】）。肾功能损害轻度、中度或重度肾功能损害患者无需调整剂量。尚无重度肾功能损害患者的临床经验（见【药代动力学】）。儿童患者尚无数据支持

9、吉瑞替尼在儿童患者中使用的安全性和有效性。因此，不建议在儿童患者中使用本品。老年患者265岁的患者无需调整剂量（见【药代动力学】）。【不良反应】由于临床试验是在各种不同条件下进行的，所以不能将某个药物临床试验中观察到的不良反应发生率与另一个药物临床试验中的发生率直接进行比较，且临床试验中的发生率也可能无法反映临床实践中观察到的发生率。安全性特征总结在319例接受至少一剂12Omg吉瑞替尼治疗的复发性或难治性AML患者中评价了本品的安全性。截至最终分析时，吉瑞替尼治疗的中位暴露持续时间为3.6个月（范围：0.1-43.4个月）。吉瑞替尼最常见（发生率ei%）的所有等级不良反应为丙氨酸氨基转移酶（

10、ALT）升高（25.4%）、天冬氨酸氨基转氨酶（AST）升高（24.5%）、贫血（20.1%）、血小板减少症（13.5%）、中性粒细胞减少性发热（12.5%）、血小板计数减少（12.2%）、腹泻（12.2%）、恶心（11.3%）、血碱性磷酸酶升高（11%）、疲乏（10.3%）、白细胞计数减少（10%）、血肌酸磷酸激酶升高（10%）。接受吉瑞替尼治疗的患者中发生了一例导致死亡的不良反应分化综合征。最常见（发生率23%）的严重不良反应为中性粒细胞减少性发热（7.5%）、ALT升高（3.4%）和AST升高（3.1%）。其他具有临床意义的严重不良反应包括心电图QT间期延长（0.9%）和可逆性后部脑病综

11、合征（0.3%）o30.4%的患者由于不良反应导致给药暂停；导致给药暂停的最常见（22%）的不良反应包括AST升高（4.7%）、ALT升高（4.4%）和中性粒细胞减少性发热（2.8%）。11%的患者因不良反应导致剂量下调。10%的患者因不良反应导致永久停药；导致停药的最常见（1%）不良反应是AST升高（1.3%）o不良反应列表下表按照发生频率分类列出了临床研究期间观察到的不良反应。发生频率类别定义如下：十分常见（21/10）；常见（21/100且1/10）；偶见（21/1,000且1/100）；罕见（21/10,000且1/1,000）；十分罕见（1/10,000）；未知（无法根据现有数据估计

12、）。在每个频率组中，不良反应按严重性从高到低的顺序排列。表2.不良反应药物不良反应所有版别%3tt%频率分类血液和淋巴系跳疾病贫血20.116.9十分常见血小板减少症13.5!1.6十分常见中性粒细胞减少性发热12.5J2.2十分常见中性粒细胞减少症7.87.8常见中性粒细胞计数减少9.48.8常见血小板计数减少12.211.3十分常见白细胞计数减少109.1十分常见免疫系统疾病速发过敏反应0.30.3偶见代谢与营养疾病食欲卜降6.常见头晕4.4常见可逆性后部脑病综合征0.30.3偶见头痛6.3常见味觉障碍6.6.常见心脏器官疾病心电图QT同期延长6.30.9常见心包枳液1.30.3常见心包炎

13、0.9偶见心力衰竭0.60.6偶见血管疾病低血压1.90.9常见呼吸系统、康及纵隔疾病咳嗽3.4-常见呼吸困难2.80.3常见分化综合征0.60.3偶见Pl肠系统疾病腹泻12.20.6十分常见恶心11.30.3十分常见便秘7.8-常见呕吐6.30.3常见肝胆系统疾病丙氨酸氨基转移福升高25.46.3十分常见大冬a酸宓基转移酶升高24.56.6十分常见皮肤和皮下组织疾病皮疹5.常见各种肌肉Im及结绮组纲疾病血肌酸磷酸激福升高!02.5十分常见血被性磷酸酶升高110.3十分常见肢体疼痛2.2常见关节福2.20.3常见肌痛5.3.常见件骼肌肉痔疝0.3偶见骨脏及泌尿系统疾病急性肾损伤1-60.6常见

14、全身性疾病及给药部位各种反应疲乏10.30.9十分常见外周水肿5.常见乏力ZS0.3常见不适2.5.常见发热6.60.6常见*频率基于研究者评估结果。特定不良反应的描述分化综合征在临床研究中接受本品治疗的319例患者中，11例（3%）发生分化综合征。分化综合征与骨髓细胞快速增殖和分化相关，如果不接受治疗，可能危及生命或致死。在接受本品治疗的患者中，分化综合征的症状和临床结果包括发热、呼吸困难、胸腔积液、心包积液、肺水肿、低血压、体重迅速增加、外周水肿、皮疹和肾功能不全。部分病例伴随急性发热性中性粒细胞增多性皮肤病。分化综合征最早在本品治疗开始后1天至82天发生，并观察到伴有或不伴有白细胞增多症

15、。在11例发生分化综合征的患者中，9例（82%）在本品治疗后或中断治疗后恢复。关于疑似分化综合征的建议，请参见【用法用量】和【注意事项】。可逆性后部脑病综合征在临床研究中接受本品治疗的319例患者中，0.6%发生可逆性后部脑病综合征（PRES）oPRES是一种罕见的可逆性神经系统疾病，表现为起病快速，症状包括惊厥发作、头痛、意识模糊、视觉和神经系统障碍，伴或不伴高血压。停止治疗后症状消失（见【用法用量】和【注意事项】）。QT间期延长在临床研究中接受12Omg吉瑞替尼治疗且具有基线后QTC值的317例患者中，4例（1%）患者出现QTcF500mseCo另外，所有剂量组中有12例（2.3%）复发性

16、/难治性AML患者的最大基线后QTCF间期50OmSeC（见【用法用量】、【注意事项】和【药理毒理】）。【禁忌】对本品活性成分或任何辅料过敏者禁用。已在临床试验中观察到严重过敏反应（见【不良反应】）。【注意事项】分化综合征本品治疗可导致出现分化综合征（见【不良反应】）。分化综合征与骨臃细胞快速增殖和分化相关，如果不接受治疗，可能危及生命或致死。接受本品治疗的患者出现的分化综合征症状和临床结果包括发热、呼吸困难、胸腔积液、心包积液、肺水肿、低血压、体重迅速增加、外周水肿、皮疹和肾功能不全。部分病例伴随急性发热性中性粒细胞增多性皮肤病。分化综合征最早出现在治疗开始后1天至82天，并观察到伴有或不伴

17、有白细胞增多症。如果怀疑出现分化综合征，应给予地塞米松IOmg,每12小时一次，静脉（IV）给药（或等剂量的替代口服或静脉注射皮质类固醇）治疗并监测血流动力学，直至症状缓解。如果在给予皮质类固醇治疗后仍存在严重的体征和/或症状且持续超过48小时，则应暂停本品治疗，直至体征和症状不再严重为止（见【用法用量】和【不良反应】）。可在症状缓解后逐渐减少皮质类固醇的剂量，皮质类固醇的给药持续时间应至少持续3天，如提前停用皮质类固醇治疗，分化综合征症状可能会复发。可逆性后部脑病综合征有报告显示使用本品治疗的患者可发生可逆性后部脑病综合征（PRES）（见【不良反应】），PRES是一种罕见的可逆神经系统疾病，

18、表现为起病快速，症状包括惊厥发作和精神状态改变。如果怀疑出现PRES,应通过脑部成像检查确诊，首选磁共振成像（MRI）o建议发生PRES的患者停用本品（见【用法用量】和【不良反应】）。QT间期延长本品治疗与心室复极化（QT间期）延长相关（见【不良反应】和【药代动力学】）。应在给予本品治疗开始前，第1个周期的第8天和第15天，以及后续2个周期治疗开始前进行心电图（ECG）检查。有相关心脏病史的患者慎用。低钾血症或低镁血症可能会增加QT间期延长的风险。在本品治疗前和治疗期间，应纠正低钾血症或低镁血症。QTCF50OmSeC的患者应暂停本品治疗（见【用法用量】）。QT间期延长事件发生后，是否恢复本品

19、的治疗应根据获益和风险进行仔细评估。如果以本品降低后的剂量重新开始给药，应在给药后15天以及后续3个周期治疗开始前进行ECG检查。在临床研窕中，曾有12例患者的QTCF50OmSec。3例患者暂停后重新开始治疗，未复发QT间期延长事件。胰腺炎曾有胰腺炎的报告。然而，尚未证实与本品的治疗相关。应对出现提示胰腺炎体征和症状的患者进行评价和监测。如出现胰腺炎症状，应中断本品给药，并在胰腺炎的体征和症状消失后，以降低后的剂量重新开始给药。（见【用法用量】）相互作用与CYP3AP-gp诱导剂合用可能导致本品的暴露量减少，进而出现缺乏疗效的风险。因此，应避免本品与强效CYP3A4P-gp诱导剂合用（见【药

20、物相互作用】）。本品与CYP3A和/或P-gp强抑制剂药物（包含但不限于伏立康理、伊曲康喋、泊沙康噗和克拉霉素）同时给药时，需谨慎，因为此类药物可增加吉瑞替尼的暴露量。应考虑使用不会强效抑制CYP3A和/或P-Pg活性的替代药物。如果无符合要求的替代治疗方案，应在本品给药期间密切监测患者的毒性反应（见【药物相互作用】）。本品可能降低靶向5HT2B受体或。非特异性受体药物的效应（例如艾司西酷普兰、筑西汀、舍曲林）。因此，除非确认患者获益大于风险，否则应避免本品与此类药物联合使用（见【药物相互作用】）。胚胎-胎儿毒性和避孕应告知妊娠女性对胎儿的潜在风险（见【孕妇及哺乳期妇女用药】、【药理毒理】）。

21、建议有生育能力的女性在本品治疗开始前7天内进行妊娠试验，并在本品治疗期间以及停止治疗后至少6个月内采取有效避孕措施。若女性伴侣有生育能力，建议男性患者在治疗期间以及本品末次给药后至少4个月内采取有效避孕措施。对驾驶和操作机器能力的影响本品对驾驶及机器操作能力的影响很小。曾有服用本品的患者报告了头晕症状，在评估患者的驾驶或操作机器能力时应注意（见【不良反应】）。【孕妇及哺乳期妇女用药】有生育能力女性/男性和女性避孕建议有生育能力的女性在本品开始治疗前7天内进行妊娠试验。建议有生育能力的女性在治疗期间以及治疗后6个月内采取有效避孕措施（导致妊娠率低于1%的避孕方法）。建议有生育能力的男性在本品治疗

22、期间以及末次给药后至少4个月内采取有效避孕措施（见【注意事项】）。妊娠妊娠期妇女服用本品可对胎儿造成伤害。没有关于妊娠期妇女使用本品治疗的数据或数据有限。大鼠生殖研究显示，本品可抑制胎仔生长、导致胚胎胎仔死亡和致畸（见【药理毒理】）。不建议妊娠期和有生育能力但未采取有效避孕措施的女性使用本品。哺乳尚不清楚本品及其代谢产物是否会分泌至人乳汁中。己有动物数据显示，本品及其代谢产物经哺乳期大鼠的乳汁排泄，并通过乳汁分布至大鼠幼崽的组织中（见【药理毒理】）。无法排除本品治疗对母乳喂养婴儿的风险。在本品治疗期间及末次给药后至少2个月内停止哺乳。生育力尚缺乏本品治疗对人生育能力影响的数据。【儿童用药】本品

23、在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。【老年用药】在参加本品临床试验的319例患者中，43%为65岁或65岁以上的老年人，13%为75岁或75岁以上的老年人。在65岁或65岁以上老年患者及年轻患者中未发现有效性或安全性的总体差异。【药物相互作用】本品主要经CYP3A酶代谢，而这种酶可受多种合用药物的诱导或抑制。其他药物对本品的影响CYP3AP-gp诱导剂应避免本品与强效CYP3AP-gp诱导剂（例如苯妥英、利福平和贯叶连翘）联合使用，因为此类药物会降低本品的血浆浓度。在健康受试者中，20mg本品单次给药达到稳态后，联合利福平（600mg）（强效CYP3AP-gp诱导剂），与接受本品单

24、药单次给药的受试者相比，平均CmaX降低27%,平均AUeinf降低70%（见【注意事项】）。CYP3A和/或Ppp抑制剂CYP3A和/或P-gp的强效抑制剂（例如伏立康%伊曲康%泊沙康%克拉霉素、红霉素、卡托普利、卡维地洛、利托那韦、阿奇霉素）可增加本品的血浆浓度。在健康受试者中，1Omg本品单次给药联合强效CYP3A和/或P-gp抑制剂伊曲康喋（200mg,每日一次，持续28天），与本品单药单次给药的受试者相比，平均CmaX升高约20%和，平均AUCinf增加2.2倍。复发性或难治性AML患者中，与强效CYP3A和/或P-Pg抑制剂联合使用时，本品的暴露量增加约1.5倍（见【注意事项】）。

25、CYP3A中效抑制剂可增加本品的血浆浓度。在健康受试者中，Iomg本品单次给药联合中效CYP3A抑制剂氟康喋（第一日40Omg,之后第2-28天为200mg,每日一次），与本品单药单次给药的受试者相比，平均CmaX升高约16%,平均AUCinf增加40%o吉瑞替尼作为抑制剂或诱导剂吉瑞替尼不是CYP3A4的抑制剂或诱导剂和/或MATEi的抑制剂。在FLT3突变复发性或难治性AML患者中，本品（30Omg）每日一次连续给药15天，未显著影响咪达哇仑（敏感CYP3A4底物）的药代动力学（Cmax和AUC增加约10%）。此外，在FLT3突变复发性或难治性AML患者中，本品（20Omg）每日一次连续给

26、药15天，未显著影响头狗氨节（敏感MATEl底物）的药代动力学（CmaX和AUC降低不到10%）O本品对其他药品的影响5HT2B受体或。非特异性受体体外数据显示本品可能降低靶向5HT2B受体或。非特异性受体的药物（如艾司西配普兰、叙西汀、舍曲林）的疗效。除非确认患者获益大于风险，否则应避免这些药物与本品的联合使用。【药物过量】无针对本品的特定解毒剂。由于本品半衰期长（约为113小时），如果发生药物过量，必须密切监测患者的不良反应体征或症状，并应启动适当的对症和支持性治疗。【临床试验】ADMIRAL研究ADMIRAL研究是一项通过LeukoStrateCDxFLT3突变检测方法测定携带FLT3突

27、变的复发性或难治性AML成人患者的Ill期、开放标签、多中心、随机临床研究。在本项研究中，371例患者以2:1的比例随机接受吉瑞替尼或以下一种挽救性化疗（吉瑞替尼组247例，挽救性化疗组124例）：阿糖胞甘20mg,每日两次皮下或静脉（IV）给药，持续10天（第I-Io天）（LoDAC）阿扎胞昔75mgm2,每日一次皮下或IV给药，持续7天（第1-7天）米托慈醍8mg/m2、依托泊昔100mg/m2、阿糖胞昔100Omg/m2,每日一次IV给药，持续5天（第1-5天）（MEe）粒细胞集落刺激因子300mcgm2,每日一次皮下给药，持续5天（第1-5天）；叙达拉滨30mgm2,每日一次IV给药，

28、持续5天（第2-6天）：阿糖胞甘2000mgm2,每日一次IV给药，持续5天（第2-6天）；伊达比星Iomg/m2,每日一次IV给药，持续3天（第2-4天）（FLAG-Ida）,入组的患者在一线AML治疗后疾病复发或难治，并按照对既往AML治疗的反应和预选化疗（即高或低强度）进行分层。虽然研究入组了各种AML相关细胞遗传学异常的患者，但排除了急性早幼粒细胞白血病（APL）或治疗相关AML患者。研究中16例患者在随机化后未接受治疗（吉瑞替尼组1例患者，化疗组15例患者）。吉瑞替尼以120mg天的起始剂量口服给药，直至出现不可接受的毒性或缺乏临床获益。允许因不良反应而降低吉瑞替尼剂量，允许对起始剂

29、量12Omg无应答的患者增加剂量。在预选接受挽救性化疗的患者中，60.5%被随机分配至高强度组，39.5%被随机分配至低强度组。MEC和FLAG-Ida最长给药2个周期，具体取决于第一个周期的缓解。连续4个周期给予LODAC和阿扎胞昔，直至出现不可接受的毒性或缺乏临床获益为止。两治疗组间的人口统计学和基线特征方面分布均衡。吉瑞替尼组随机化时的中位年龄为62岁（范围20-84岁），挽救性化疗组为62岁（范围19-85岁）。在研究中，42%的患者为65岁或65岁以上，12%的患者为75岁或75岁以上。54%的患者为女性。研究中的大多数患者为白人（59.3%）；27.5%为亚洲人，5.7%为黑人，4

30、%为其他人种，3.5%未知。大多数患者（83.8%）的ECoG体能状态评分为。或1。患者存在以下确认突变：单纯FLT3-ITD（88.4%）,单纯FLT3-TKD（8.4%）或FLT3-ITD和FLT3-TKD（L9%）。12%的患者既往接受过另一种FLT3抑制剂治疗。大多数患者的AML细胞遗传学风险为中等（73%）,10%和1.3%患者的细胞遗传学风险分别为低危和高危，15.6%的患者未分类。在接受吉瑞替尼治疗前，39.4%的患者为原发性难治性AML,其中这些患者大多数患者在1个周期的化疗诱导治疗后被确认为难治性AML,19.7%的患者在异体造血干细胞移植（HSCT）后复发，41%的患者在未

31、接受异体HSCT的情况下复发。最终分析的主要疗效终点为意向治疗（ITT）人群的总生存期（OS）,总生存期定义为从随机化日期到任何原因死亡之间的时间（分析的事件数量为261起）。截至最终分析时，中位随访时间为17.8个月（范围为14.9至19.1）。随机分配至吉瑞替尼组患者的生存期与化疗组患者相比显著延长（HRo.637；95%Cl0.490-0.830：单侧P值：0.0004）o接受吉瑞替尼治疗患者的中位OS为9.3个月，接受化疗患者的中位OS为5.6个月。（表3,图1）。表3.ADMIRAL研究中，复发性或难治性AML患者的总生存期和完全缓解情况吉瑞普尼（N=247）化疗（N=I24）总生存

32、期死亡，n（%）171(69.2)90(72.6)中位数（月）（95%Q）93(7.7,10.7)5.6(4.7,73)风险比（95%CD0.637(0.490,0.830)P值（单例）0.00041年生存率（95%CD37.1(30.7,43.6)16.7(9.9,25)完全物，CRa(95%CIb)21.1%(16.1,26.7)10.5%(5.7,17.3)CRhc(95%Clb)13%(9,17.8)4.8%(1.8,102)CRZCRh(95%CIb)34%(28.1,403)!5.3%(9.5,22.9)Cl：置信区间a.CR定义为中性粒细胞绝对计数21.0X109/l、血小板2：

33、100XiO9l,骨髓分化正常且原始细胞5%,必须不依赖红细胞、血小板输注，并且无赣外白血病证据。b根据二项分布，采用精确方法计算95%Cl0C.CRh定义为骨髓原始细胞5%,部分血液学恢复中性粒细胞绝对计数205X10”,血小板250XIOVL,无髓外白血病证据，并且无法归类为CRo图1.ADMIRAL研究中总生存期的KaPIan-Meier图Gftortnib247206157106644431U114100Chemotherapy124M522913128753100对于达到CR/CRh的患者，吉瑞替尼组至首次缓解的中位时间为3.7个月（范围：0.9-10.6个月），挽救性化疗组为L2个

34、月（范围：1-2.6个月）。吉瑞替尼组至CR/CRh最佳缓解的中位时间为3.8个月（范围0.9-16个月），挽救性化疗组为1.2个月（范围：1-2.6个月）。吉瑞替尼组最佳CR/CRh中位持续时间为3.8个月（范围为0.9至16个月），挽救性化疗组为1.2个月（范围为1至2.6个月）。吉瑞替尼组的中位缓解持续时间为14.8个月（范围为0.6至23.1+）,挽救性化疗组为1.8个月（范围为0.1+至1.8）。在基线时依赖红细胞和/或血小板输注的197例患者中，68例（34.5%）在基线后56天内变为不依赖红细胞和血小板输注。在基线时不依赖红细胞和血小板输注的49例患者中，29例（59.2%）在基

35、线后56天内仍保持不依赖输血。本品为基于境外数据以及中国受试者药代动力学数据获得附条件批准上市，治疗中国患者的有效性和安全性尚待上市后进一步确证。【药理毒理】药理作用吉瑞替尼为多种酪氨酸激酶受体（包括FLT3）的小分子抑制剂，在外源性表达FLT3（包括FLT3-ITD突变、酪氨酸激酶结构域突变（TKD）FLT3-D835Y和FLT3-ITD-D835Y）细胞中可抑制FLT3受体信号和细胞增殖，可在表达FLT3-ITD的白血病细胞中诱导凋亡。毒理研究遗传毒性：吉瑞替尼AmeS试验中未见致突变性，在中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验中未见致染色体断裂作用，在265mgkg（195mgm2,约为人推荐剂量

36、12Omg的2.6倍）剂量下小鼠骨髓微核试验结果为阳性。生殖毒性：犬给予吉瑞替尼IOmgkg天的4周研究中（给药12天），可见生殖细胞退化和坏死，睾丸可见精子巨细胞形成，附睾头附睾管单个上皮细胞坏死。大鼠胚胎-胎仔发育试验中，妊娠动物在器官生成期经口给予吉瑞替尼（0.3、3、10、30mgkg天）。母体在30mgkg天（暴露量约为推荐剂量下患者24小时暴露量的0.4倍）剂量下可见体重下降和摄食量下降。30mgkg天剂量可致胚胎-胎仔死亡（着床后丢失），胎仔体重和胎盘重量降低，胸骨节、舐骨、尾椎骨骨化数降低，胎仔外观（全身水肿、局部水肿、露脑畸形、唇裂、腭裂、短尾、脐疝）、内脏（小眼球、心房和/

37、或心室受损、肾脏畸形或缺失、肾上腺异位、卵巢异位）、骨骼（胸骨裂、肋骨缺失、肋骨融合、颈弓融合、颈椎错位、胸椎缺失）异常几率增加。妊娠大鼠经口给予严C吉瑞替尼可致放射性转移至胎仔，与妊娠14天观察到的母体血浆情况相似。此外，妊娠18天的母体、胎仔大多数组织放射性分布特征与妊娠14天相似。哺乳期大鼠给予放射性标记的吉瑞替尼，给药后424小时乳汁放射性浓度高于母体血浆。在动物试验中，吉瑞替尼和/或其代谢产物通过乳汁分布于乳鼠组织。致癌性：尚未开展吉瑞替尼的致癌性试验。其它毒性：在大鼠、犬经口重复给药13周毒性试验中，毒性靶器官包括眼和肾脏。【药代动力学】吸收在健康志愿者和复发性或难治性AML患者中

38、，吉瑞替尼口服给药后在中位tma约为4-6小时时观察到血浆峰浓度。吉瑞替尼为一级吸收，根据群体PK建模，吸收速率（ka）估计值为0.43h,存在0.34小时的滞后时间。吉瑞替尼12Omg每日给药后的中位稳态最大浓度（Cmax）为282.0ngmL（CV%=50.8）,24小时给药间隔的血浆浓度曲线下面积（AUCO-24）为6180ngh/mL（CV%=46.4）。在每日给药一次连续15天内达到稳态血浆水平，蓄积约为10倍。食物影响在健康成人中，吉瑞替尼40mg单次给药伴高脂餐时，吉瑞替尼的CmaX和AUC与空腹状态下吉瑞替尼暴露相比，分别降低约26%和小于10%。吉瑞替尼伴高脂餐服药时的中位t

39、max延迟2小时。姬中央室和外周室分布容积的群体估计值分别为1092L和IlOOL。这些数据表明吉瑞替尼广泛分布于血浆外，这可能表明吉瑞替尼广泛分布于组织。人体内血浆蛋白结合率约为90%,吉瑞替尼主要与白蛋白结合。生物转化根据体外数据，吉瑞替尼主要通过CYP3A4代谢。人体中的主要代谢物包括M17（通过N-脱烷基化和氧化形成）、M16和Ml0（均通过N-脱烷基化形成），也出现在动物中。这三种代谢物均未超过母体总暴露量的10%。代谢物对FLT3和AXL受体的药理学活性未知。转运蛋白药物相互作用体外实验证明吉瑞替尼是一种P-gp底物，可潜在抑制小肠中的BCRP和P-gp,在临床相关浓度下，可抑制肝

40、脏中的OCTI（见【药物相互作用】）。单次服用1久吉瑞替尼后，吉瑞替尼经粪便排泄，粪便回收量占给药总剂量的64.5%o总剂量的约16.4%以原型药和代谢物的形式经尿液排泄。吉瑞替尼血浆浓度呈指数方式下降，半衰期的人群均值约为113小时。基于群体PK模型估计的表观清除率（CL/F）为14.85L/ho线性/非线性一般而言，复发性或难治性AML患者接受吉瑞替尼20-45Omg剂量范围单次和多次给药后的药代动力学呈线性，与剂量成正比。特殊人群进行群体药代动力学分析以评价内在和外在协变量对复发性或难治性AML患者中吉瑞替尼预测暴露的影响。协变量分析表明，年龄（20岁至90岁）和体重（36kg至157k

41、g）具有统计学意义。但是，吉瑞替尼暴露量的预测变化小于2倍。肝功能损害在轻度（ChiId-PUghA级）和中度（Child-PilghB级）肝功能损害受试者中研究了肝功能损害对吉瑞替尼药代动力学的影响。结果表明，轻度或中度肝功能损害受试者的游离吉瑞替尼暴露量与肝功能正常受试者的观测结果相当。还使用群体药代动力学模型评估了轻度根据NCI-ODWG定义肝功能损害对吉瑞替尼暴露量的影响，结果表明稳态吉瑞替尼暴露量预测值与肝功能正常的典型复发性或难治性AML患者几乎没有差异。目前尚未在重度肝功能损害（ChiId-PUghC级）患者中开展过吉瑞替尼的研究。肾功能损害尚未开展专门的肾功能损害研究来评估肾功

42、能损害对吉瑞替尼药代动力学的影响。使用群体药代动力学模型评价轻度或中度肾功能损害的影响。血清肌酊（肾功能标志物）被确定为具有统计学意义的协变量。然而，吉瑞替尼暴露量的预测增幅小于2倍。尚未研究重度肾功能损害对吉瑞替尼暴露量的影响（见【用法用量】项）。种族给予12Omg吉瑞替尼后，中国患者的AUC24和CmaX与日本患者相当，为非中国患者的L4-1.6倍。认为这些差异无临床相关性，无需调整中国患者的用药剂量。【贮藏】避光，密封，25以下保存。【包装】聚氯乙烯固体药用硬片和药用铝箔热合密封包装。42片/盒，21片一/板X2板。【有效期】48个月【生产企业企业名称：AstellasPharmaTechCo.zLtd.YaizuTechnologyCenter