最新：中国甲亢甲状腺毒症诊治指南GD的131碘治疗.docx

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1、最新：中国甲亢/甲状腺毒症诊治指南GD的131碘治疗放射性碘(RAl)自1941年开始使用。需要知晓在这个方面的前瞻性试验很少，因此遗留许多问题；主要涉及适应症、最佳剂量、疗效和副作用。主要的机制是电离辐射的细胞效应导致细胞死亡，辐射造成的DNA损伤是通过直接作用、分子键断裂或间接通过自由基形成的组合介导的。这导致甲状腺功能降低和/或甲状腺体积减小。背景：甲亢RAI的争议、现状和未来历史争议：疗效和安全性RAI治疗甲亢的疗效已不再是疑问。安全问题仍然是一个重要问题。RAI的早期临床经验证实，高剂量与迟发性甲状腺功能减退有关，而低剂量未能控制许多患者的甲状腺功能亢进【2002:JClinEndo

2、crinolMetab87:1073-1077o即使初始发病率相对较低，甲状腺功能减退的发生率也随着时间的推移而逐渐增加。改善结局的尝试包括：1 .“补偿性低齐U量RAI治疗(compensatedlow-doseRAItherapy)1984:NEngIJMed311:426-432,2 .基于甲状腺大小和RAl摄取的剂量计算【1967:BrMedJI:129-132】，3 .固定剂量RAl1995:EurJClinInvest25:186-193o然而，最终，Graves甲亢的治疗目标逐渐倾向于甲状腺近乎完全消融，而永久性甲状腺功能减退是所倾向的的理想最终效果,如当前ATA指南所述2016

3、:Thyroid26:1343-1421o这对儿童尤其重要，在这些儿童中，RAl后未消融的残余甲状腺组织可能发生肿瘤性改变【1974:JClinEndocrinolMetab38:976-998;2007:JClinEndocrinolMetab92:797-800（见公众号内链接：指南共识I2022ETA指南：儿童Graves病管理（全文）*）。此外，虽然最初报告因甲状腺功能亢进而接受放射性碘治疗的患者死亡率（主要是心血管死亡率）增加，但随后的分析发现，仅在使用硫酰胺类（thionamides）持续治疗甲状腺功能亢进期间，以及在治疗后未转变为甲状腺功能减退的患者中发现了超额死亡率2013:J

4、ClinEndocrinolMetab98:1869-1882o目前,甲状腺功能减退被视为RAI治疗的一种效应而非副作用。其他RAI安全性问题包括：1 .Graves眼病恶化【NEngIJMed326:1733-17382 .迟发性原发性甲状旁腺功能亢进【HeadNeck43:2994-3000o尽管最初对RAI后的恶性肿瘤有所关注，但Ron等的合作甲状腺毒症治疗随访研究(CTTFUS/CooperativeThyrotoxicosisTherapyFollow-upStUdy)发现RAl与癌症死亡率之间没有联系，数据令人放心【1998JAMA280:347-355o但Ron确实注意到在RAI

5、治疗毒性结节性甲状腺肿后甲状腺癌死亡率增加。然而近期Xitahara等的一系列文献也利用CTTFUS数据库重新点燃了癌症争议【2019JAMAInternMed179:1034-1042o具体描述见公众号内链接：临床问题I2022放射性碘治疗甲状腺功能亢进会致癌吗？*他们发现RAI剂量与实体癌死亡率之间存在剂量反应关系，但接受放射性碘、手术或抗甲状腺药物治疗的患者中实体癌标准死亡率相同2020:JAMANetwOpen3:e209660虽然不是所有的研究者都证实了这些数据2020:Thyroid30:243-250。由此，如Kim所评论的,当前一般认为，Kitihara的研究构成了进一步研究的

6、需要！(constituteamandateforfurtherresearch!)2021:JClinEndocrinolMetab107:e448-e457o现状：甲亢的RAl使用率在下降北美最为明显：1990年左右，69%的北美内分泌学家推荐RAI治疗Graves甲亢JClinEndocrinolMetab70:1518-1524】，到2011年这一数字为60%【JClinEndocrinolMetab97:4549-4558】，2020年进一步下降至J33%Thyroid30:357-364o在MGH,2006-2019年间，采用RAI治疗的甲亢下降85%。患者不愿选择RAI的潜在原因

7、有多种。一个主要问题是新的或恶化的GraVeS眼病的风险【NEnglJMed326:1733-1738oRAI后促甲状腺素受体抗体(TRAb)的升高可能是罪魁祸首；相比之下，TRAb在手术或抗甲状腺药物(ATD)后趋于下降【EurJEndocrinol158:69-75o支持糖皮质激素在RAl后具有保护作用的证据并未阻止这一潮流【NEngIJMed338:73-78RAl使用的下降主要发生在Kitahara文献面世之前JAMAInternMed179:1034-1042;JAMANetwOpen3:e209660,但患者越来越多地报告对放射的非特异性恐惧。患者对永久性甲状腺功能减退不良后果的担

8、忧可能是另一个因素；患者经常引用强调对甲状腺功能减退症治疗不满意的互联网文章【Thyroid28:707-721。从积极的一面来看，更多的患者对长期ATD治疗方案ClinEndocrinol(Oxf)95:3-12或缓解机会的改善，同时避免甲状腺功能减退等的满意度在提升【EurJEndocrin184:803-812。幸运的是，研究表明，严重的ATD毒性(粒细胞缺乏症和肝功能衰竭)几乎只发生在治疗的头几个月，因此减轻了对长期使用ATD的一些担忧。其他研究证实了ATD的长期(10年）安全性Thyroid30:1451-1457o未来：被最终替代？Graves病的理想治疗方法是特异性（且安全地）抑

9、制TRAb的产生，从而保护无辜的旁观者（即甲状腺实际上在机制上是正常的，真正的问题在TRAb上；就如同库欣病中增生的肾上腺一样）并有效治疗甲状腺功能亢进,如果进展理想，则可能会使RAl不再用于该治疗目的。一、1311治疗GD的适应证和禁忌证碘是合成甲状腺激素的原料，甲状腺滤泡细胞通过钠/碘转运体主动摄取131I1311释放出的倒寸线使甲状腺滤泡细胞变性和坏死，甲状腺体积缩小，甲状腺激素合成分泌减少，由此达到非甲亢的状态，甲状腺功能恢复正常和发生甲减均视为达到了治疗甲亢的目的。1311是成人GD主要治疗方法之一。尤其适用于下述情况：ATDs疗效差或多次复发；ATDs过敏或出现其他治疗不良反应；有

10、手术禁忌证或手术风险高；有颈部手术或外照射史;病程较长；老年患者(特别是伴发心血管疾病者);合并肝功能损伤；合并白细胞或血小板减少；合并骨骼肌周期性瘫痪；合并心房颤动；计划半年后妊娠的患者。1311治疗GD的禁忌证：妊娠期和哺孚阊患者；确诊或可疑有甲状腺癌患者。妊娠10周后暴露于1311的胎儿可能出生时为无甲状腺(athyreotic)。此外，1311在哺乳停止后至少8周内不应给药，因为会在母乳中聚集。受孕应推迟至RAl治疗后至少6个月，所涉及的男性和女性均应如此。RAI在大型甲状腺肿中并不是禁忌，即使部分胸骨后或胸腔内也是如此。推荐6-1:1311是成人GD的主要治疗方法之一，治疗的目的是消

11、除甲亢状态，可以甲状腺功能恢复正常或发生甲减。（强推荐，中等质量证据）推荐6-2:妊娠期和哺乳期患者禁用1311治疗。（强推荐，低质量证据）以下两个表可以协助找到RAI在GD治疗中的位置ATD,抗甲状腺药物；LT4,L-甲状腺素。ATD,抗甲状腺药物;RAIz放射性碘二、GD1311治疗前的准备1311治疗前12周内应禁食富碘食物和药物。因1311治疗后可出现短暂的甲亢症状加重，应采用综合治疗措施提高治疗的安全性。如无用药禁忌,所有GD患者在1311治疗前宜使用B-受体阻滞剂，尤其是老年患者，或静息心率超过90次min者，或合并有心血管等全身性疾病者。老年、合并有严重并发症或血清FT4明显增高

12、（FT4正常上限值3倍以上）的患者，可考虑在1311治疗前应用ATDs预治疗，治疗药物首选MMIf1311治疗前23d停用。对于临床症状不显著的中青年GD患者,即使FT4水平较高,也可直接行1311治疗，无须ATDs干预。对伴有严重基础疾病和（或）并发症的患者,1311治疗前应与相关学科合作,给予规范的治疗，使其病情相对稳定后行1311治疗。不宜用ATDs治疗或手术治疗的重症甲亢患者拟行1311治疗前，可给予复方碘溶液辅助控制甲状腺功能，然后在停用适当时间复方碘制剂后再行1311治疗，对后者的疗效并无明显影响。推荐6-3:13H治疗前12周内应避免进食富碘食物和药物。（弱推荐，低质量证据）由于

13、1311治疗可导致甲状腺功能亢进暂时性加重，因此即使是甲状腺功能亢进恶化导致并发症风险增加的无症状患者（即老年患者和合并症患者），也应考虑出受体阻滞剂治疗。除B肾上腺素能阻滞外，对于并发症风险增加的患者，还应考虑MMI预处理。ATD可考虑应在1311治疗前后约1周暂停,以避免降低RAI疗效。对于任何有生育潜力的女性,应在RAI治疗前48小时内进行妊娠试验。妊娠和母乳喂养是RAI治疗的绝对禁忌症。使用RAl的医生应提供关于治疗后放射安全注意事项的书面建议。放射法规的国家差异对不同国家提供RAI治疗的方式有很大影响（如住院标准）。关于剂量，已尝试通过根据甲状腺的大小、1311的摄取及其随后的释放速

14、率（剂量测定法）改变放射性碘的剂量，使输送到甲状腺的辐射标准化，如下文推荐。然而需要知晓，没有数据支持剂量测定法优于固定剂量方案。大多数诊所已将RAI治疗的目标从使患者甲状腺功能正常重新定义为消融甲状腺并永久需要甲状腺激素替代治疗，应让患者知情况这一理念和利弊。20mCi剂量可缓解几乎所有患者的甲状腺功能亢进,导致约90%的甲状腺功能减退。三、GD1311治疗的实施确定1311剂量的方法有2种：计算剂量法和固定剂量法。计算剂量法是根据甲状腺质量和RAIU进行计算。通常每克甲状腺组织的剂量范围为2.595.55MBq（70150Ci）o固定剂量法是根据甲状腺的体积，一次给予固定的剂量。目前常用的

15、甲状腺体积测定方法有甲状腺核素显像和超声测量。甲状腺触诊可辅助判断甲状腺体积，弥补甲状腺核素显像评估甲状腺质量的不足，在了解甲状腺质地、调整1311治疗剂量时有重要参考价值。经以上方法得出的初步剂量，尚需参考下列因素进行调整以确定1311治疗剂量，如甲状腺质地；患者年龄、病程、是否长期接受ATDS治疗；1311的有效半衰期；首次1311治疗疗效；是否伴有心脏、肝脏等合并症等。GD的131碘治疗的目标和放射剂量确定Graves甲亢1311治疗的目标是什么？是不是为了摆脱甲状腺功能亢进而恢复甲状腺功能正常？另外，ALARA（合理可行的低剂量，aslowasreasonablyachievable）

16、是放射治疗的一个重要原则，但在平衡甲状腺功能亢进的快速缓解和推迟甲状腺功能减退时，这已被证明是一个难以实现的目标，因为即使仔细计算似乎合适的1311剂量，也不能防止放射性碘后甲状腺功能减退的高发生率。基于此，ATA推荐如下:单次应用中应给予足够活性的RAI,通常平均剂量为10-15mCi（370-555MBq）,以达到Graves病患者甲状腺功能减退。这意味着一种疾病（甲状腺功能亢进）的治愈被另一种疾病（甲状腺功能减退）所替代。ETA指南也同意:没有剂量计算（方法）可以保证长期的甲状腺功能正常，提供固定剂量的RAI是完全可以接受的。因此，国内外一些中心的医生放弃了细致的剂量计算，而根据甲状腺大

17、小提供固定的活性量，例如185、370或555MBqo曾有报告，接受RAI治疗后仍维持甲状腺功能亢进患者的死亡率增加；而在甲状腺功能减退患者中未观察到这种情况，这些发现支持采用足以诱发明显甲状腺功能减退的放射性碘剂量治疗甲状腺功能亢进的做法。RAI治疗的另一个顾虑是可能会导致癌症。已计算可归因于20岁时15-mCi1311剂量的推测终生癌症风险为0.8%,这只是基线癌症风险的小幅增加；而大多数研究发现，在接受RAI治疗的成人患者中，甲状腺癌或继发性恶性a中瘤的患病率没有显著增加。此外，早期接受放射性碘治疗的患者后代的遗传损伤频率似乎也没有增加。鉴于尚无证据表明RAl在通常用于治疗成人甲状腺功能

18、亢进症的剂量下具有严重毒性，RAI的使用年龄限制（在国际上一些主要国家）已从最初的40岁下限逐步降低至10岁甚至以下。然而需要注意，有报道在5岁儿童中，15mCi1311后的理论终生癌症风险为4%,因此极年幼儿童仍应考虑ATD。四、GD1311治疗后的随访及转归GD患者1311治疗后短期内可出现乏力、心悸、纳差、皮肤瘙痒、甲状腺肿胀、颈部疼痛等症状，建议观察并对症处理。少数患者1311治疗后出现暂时性白细胞降低或肝损伤，给予升白细胞或保肝药物对症治疗后可恢复正常。静息心率超过90次min或并存心血管疾病的GD患者可用-受体阻滞剂。重症GD患者，应在1311治疗37d后继续应用ATDs,首选MM

19、I,当FT4趋向正常时逐渐减量、停药。建议1311治疗13个月后复查，如病情较重时，应根据需要密切随诊。之后每隔12个月监测甲状腺功能，并持续至半年，或直至患者发生甲减行甲状腺激素替代治疗后达到稳定状态。存在GO者，可适当增加随访频率,避免早发甲减致GO加重。如确定已完全缓解，随访间隔时间可延长，建议至少每年随诊1次。多种因素会影响1311治疗效果，治疗后1年内发生的甲减与1311治疗剂量相关，剂量越大，一次性缓解率越高，早期甲减发生率也随之增高。由于辐射所致的延迟效应、淋巴细胞浸润，尤其是同时合并TPoAb阳性的GD患者，即使1311治疗后甲状腺功能恢复正常，甲减发生率每年为2%3%。131

20、1治疗3个月后如症状和体征无明显缓解或治疗无效，或1311治疗6个月后症状和体征未完全缓解的GD患者,可再次行1311治疗。1311再次治疗时，对前次治疗无效以及伴有并发症的患者，可适当增加1311剂量。对于多次1311治疗无效或复发的GD患者，建议手术治疗。推荐6-4:重症GD患者1311治疗37d后可服用ATDs,以预防或缓解临床症状加重。（强推荐，低质量证据）推荐6-5:1311治疗后13个月复查，如病情较重时,应根据需要密切随诊。（强推荐，低质量证据）推荐6-6:1311治疗3个月后无明显缓解或治疗无效，或6个月后未完全缓解的GD患者，可再次行1311治疗。（弱推荐，低质量证据）推荐6

21、-7:GD的自然转归或1311治疗后转归均可致甲减的发生。（强推荐，中等质量证据）RAI的并发症随访和转归RAI治疗后,每隔4-6周观察患者一次，持续6个月，并监测FT4和TSH水平。然而，TSH并不是起始左旋甲状腺素替代治疗的可靠指导指标，因为即使在FT4降至正常值以下后JSH仍可在相当长的一段时间内受到抑制。为了避免明显的甲状腺功能减退，当FT4达到参考范围的下限时，可开始左旋甲状腺素替代治疗。鉴于残余甲状腺功能不受反馈调节，起始剂量应相对较低，以避免过度治疗。如果6个月后甲状腺功能亢进症仍然存在，则建议使用RAI进行再次治疗，通常使用约1.5倍初始剂量1311。受孕应推迟至RAI治疗后至

22、少6个月，所涉及的男性和女性均应如此。多数患者1311治疗一年后，甲状腺大小基本恢复正常，50%-90%的患者甲状腺功能亢进消失，5-50%的患者出现与甲状腺RAl剂量直接相关的甲状腺功能减退。随后每年甲状腺功能减退率为2%-5%。随后每年甲状腺功能减退率为3-5%,这在很大程度上与RAl剂量无关。甲状腺功能正常的早期诱导和后来甲状腺功能减退的发生都是辐射诱导的甲状腺实质破坏的结果。使用大剂量RAI时，可能在治疗第一周内发生压痛性放射性甲状腺炎，表现为上皮肿胀和坏死、滤泡结构破坏、水肿和单核细胞浸润。急性期消退后会出现纤维化、血管变窄和进一步的淋巴细胞浸润。在给予RAIlO-14天后，放射性甲

23、状腺炎可能导致甲状腺毒症加重。RAI对其他浓缩碘化物的组织（如唾液腺、胃腺和乳房）的影响，在相对较低的Graves甲亢处方剂量下不太可能成为问题。与ATD或甲状腺切除术相比,RAI治疗在约15%的病例中与Graves眼眶病发生或恶化相关，这从三项随机临床试验中可以明显看出。这种效应可能与RAI治疗后血清TSHRAb的显著增加有关,而相比之下，甲状腺切除术后或ATD治疗后TSHRAb降低。五年后，RAI后TSHRAb水平仍高于ATD或手术后（图S5-1）o因此，Graves眼眶病的存在可能会影响甲状腺功能亢进症选择的治疗方式（参见Graves眼眶病相关内容）。五、GD1311治疗的生殖遗传及辐射

24、安全问题卵巢和睾丸低或不摄取1311,1311在GD患者体内排泄快，患者的生殖能力不会受到影响。接受1311治疗的儿童和青少年GD患者的后代中，先天性畸形的比例并未增加。考虑到甲状腺功能异常可能对妊娠的影响，接受1311治疗的GD患者，应在至少6个月后、待甲状腺激素水平调整正常再考虑妊娠。有关1311治疗甲亢是否引发患者肿瘤发生率及其肿瘤特异性死亡率增高的问题，一直备受关注。一项甲亢治疗随访协作研究的系列报告，时间跨度70余年，包括26家医疗中心（美国25家，英国1家），覆盖了1946至1964年进行治疗的甲亢患者35000余人。结果显示，甲亢患者接受1311治疗后，白血病发生率、甲状腺肿瘤发

25、生率及癌症总体死亡率均未见增高。另一项研究对479452例患者进行了分析，显示进行或未进行1311治疗的甲亢患者相比较，肿瘤总体发病率和死亡率无显著性差异。这些均表明甲亢1311治疗是一种安全的治疗方法。虽然接受1311治疗的患者可对周围近距离人群构成少量三射,其排泄物也可能对周围环境造成微量辐射污染，但患者向体外释放的辐射量有限，在遵循辐射安全注意事项条件下，不会对周围人群和环境造成辐射危害。推荐6-8:行1311治疗的GD患者应遵循辐射安全注意事项。1311治疗后的女性患者，应采取避孕措施至少6个月，待甲状腺激素水平正常后再考虑妊娠。（强推荐，低质量证据）参考2018ETA指南关于RAI的推荐RAI治疗没有绝对适应证，但通常建议ATD治疗副作用或ATD足疗程治疗后复发的患者。1,0000应提供有关RAI治疗疗效和潜在副作用的所有方面的口头和书面信息。1,00OO如果在RAI治疗前使用ATD,应在治疗前后1周左右暂停，以免降低RAI治疗的疗效。1,0000没有剂量计算（方法）可以确保长期甲状腺功能正常，提供固定剂量的RAI是完全可以接受的。1f000O妊娠和母乳喂养是RAI治疗的绝对禁忌症。1f000O在男性和女性的RAI后，计划妊娠应推迟至少6个月。1,00。如果用于儿童,应给予针对快速甲状腺功能减退症的剂量（ablativedoses,相对较大的剂量）。1f00OO