最新：基因重组溶瘤腺病毒治疗恶性肿瘤临床应用中国专家共识.docx

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1、最新：基因重组溶瘤腺病毒治疗恶性肿瘤临床应用中国专家共识摘要溶瘤病毒作为一种新型肿瘤免疫制剂，近年来在肿瘤基础和临床研究中不断取得突破，有望在未来肿瘤免疫治疗领域发挥重要作用。目前全球共有4种溶瘤病毒药物获批上市，其中重组人5型腺病毒注射液（HIOl）是中国目前唯一获得批准的溶瘤病毒药物。为进一步规范溶瘤病毒肿瘤临床研究实践，完善肿瘤免疫治疗临床应用，本共识基于溶瘤病毒治疗恶性肿瘤临床应用上海专家共识（2021年版），采用循证医学方法，从聚焦国内外已获批上市的溶瘤病毒药物的适应证指导范围，围绕目前尚未获批适应证但已有较高循证医学证据的溶瘤病毒临床研究结果，展望未来溶瘤病毒药物的研究发展趋势，阐

2、明溶瘤病毒药物（主要是基因重组溶瘤腺病毒）的具体使用方法，探讨随访与疗效评估新型模式等多个方面内容，在文献检索的基础上，进行质量等级评价、证据综合，并采用德尔菲问卷调查法，对目前基因重组溶瘤腺病毒肿瘤临床应用过程中所共同关注的应用场景、抗病毒合并用药、基因检测等具体问题和热点，通过多学科专家会议讨论、问卷调查等形式，经过4次逾12个不同城市、58家医院共计86名专家意见的调查汇总、归纳梳理和总结，依托中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会及上海市抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会，形成了基因重组溶瘤腺病毒治疗恶性肿瘤临床应用中国专家共识（2022年版），以期为未来溶瘤病毒临床和基础研究探索、肿瘤一线医

3、务人员临床实践、各级肿瘤免疫治疗医政管理等提供证据借鉴和规范依据，并为后续的相关行业指南制定奠定基础。关键词溶瘤病毒；腺病毒；专家共识；恶性肿瘤；免疫治疗；生物治疗溶瘤病毒是一类天然或经基因改造的病毒，其特点是能选择性地感染并杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞损伤较小【1】。这类病毒主要通过直接裂解肿瘤细胞和间接增强宿主抗肿瘤免疫从而发挥抗肿瘤作用2-4o研究【5】表明，溶瘤病毒可感染和破坏肿瘤血管系统，减少流向肿瘤细胞的血流，最终导致肿瘤细胞缺氧死亡。除了天然的溶瘤作用外，溶瘤病毒还可以通过进一步的体外人工修饰来提高肿瘤趋向性，降低不良反应,增强疗效【1】。溶瘤病毒在多项临床研究16-8中得到验证，

4、可使不同肿瘤类型、不同进展阶段，甚至转移性和无法治愈的肿瘤患者临床获益；与此同时，溶瘤病毒与化疗、放疗及其他免疫治疗等联合应用时，展现出协同增效的作用，使原来对免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitor,ICI）等免疫治疗药物反应欠佳的瘤种也变得敏感。2005年，中国国家药品监督管理局批准重组人5型腺病毒注射液（HlOl）联合化疗用于晚期鼻咽癌的治疗【9】。2021年，由上海市抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会组织制订的溶瘤病毒治疗恶性肿瘤临床应用上海专家共识（2021年版）【1。】比较全面地介绍了H101与T-VEC的循证医学证据和使用方法，在业内反响良好，但由于方法学

5、限制等原因，未给出明确与量化的推荐意见。特别是随着该共识的发布，部分关键的临床问题，如在适合开展溶瘤病毒临床研究的瘤种、应用溶瘤病毒前的基因检测、抗病毒药物对溶瘤病毒疗效的影响、溶瘤病毒药物不良反应的处理等方面引发了临床医师的广泛关注和讨论，有待对共识进一步更新和细化。本次中国专家共识以中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会、上海市抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会、中国医药生物技术协会、上海市抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会等组织为依托，邀请来自全国不同医院、不同领域的专家共同参与制订，在溶瘤病毒治疗恶性肿瘤临床应用上海专家共识（2021年版）【1。】原有内容的基础上对基因重组溶瘤腺病毒的适用范围、国

6、外已获批的溶瘤病毒药物（T-VEC及新近获批的G47）的适应证、未来溶瘤病毒药物的发展趋势以及临床医师重点关注的临床实际问题进行了补充更新和总结梳理，通过系统文献检索，基于循证医学证据，并采用德尔菲问卷调查法，拟定了39条陈述及相关背景与证据，以期在溶瘤病毒临床应用等方面提供更加量化和精准的指导，从而提高肿瘤患者免疫治疗的效果。本共识已在国际实践指南注册平台（InternatiOrlalPracticeGuidelineRegistryPlatform,IPGRP）上注册，注册号为PREPARE-2023CN100o1、共识的制定方法1.1 共识专家构成共有86名来自上海、山东、四川、黑龙江、

7、辽宁、北京、天津、陕西、江苏、浙江、福建、江西、广东等10余个不同省市自治区的专家参与问卷咨询与调研，涵盖肿瘤科、介入治疗科、肝胆肿瘤科、胸部肿瘤内科、胸外科、肝胆外科、神经外科、放疗科、呼吸与危重症医学科、颌面外科、肿瘤基础研究、流行病学与卫生统计学等领域的多学科专家，其中53.5%(46/86)的专家有应用溶瘤病毒的一线临床实践经验，25.6%(22/86)的专家曾主持或参与过溶瘤病毒具体的相关临床研究，95.3%(82/86)的专家来自三级甲等医院，博士学历占比为80.2%(69/86)01.2 文献检索方法检索的英文数据库包括PubMed和Embase,中文数据库包括中国知网和万方，检

8、索时限均为建库至2022年3月6日，英文文献检索词主要包括oncolyticvirusxoncolyticVirotherapiessE1Bgene-deletedadenovirus、H101、recombinanthumanadenovirustype5、talimogeneIaherparepvexT-VEC、G47xG47deltaxteserpaturevRigvirxheadandneckneoplasmxnasopharyngealcarcinomaxmelanomaxgliomaxhepatocellularcarcinoma,hepaticmetastasesxpleural

9、effusions,ascitesxpancreaticcancerxpleuralmesothelioma,cervicalcancer;中文文献检索词主要包括溶瘤病毒、ElB敲除腺病毒、ElB缺失腺病毒、Hl01、重组人5型腺病毒注射液、头颈部肿瘤、鼻咽癌、黑色素瘤、胶质瘤、肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC),肝转移、胸腹腔积液、胰腺癌、恶性胸膜间皮瘤(malignantpleuralmesothelioma,MPM)、子宫颈癌。文献纳入标准为：报道溶瘤病毒在恶性肿瘤患者中有效性与安全性的系统评价、荟萃分析、随机对照试验、队列研究、病例对照研究和病例报告等，

10、或研究溶瘤病毒作用机制的动物实验与体外实验，或涉及溶瘤病毒药物的指南、共识与综述。文献排除标准为：非英语或汉语发表、学位论文、索引目录、社论、无法获取全文的文献及重复文献。通过文献检索与筛选、证据总结，构建并起草陈述。1.3 德尔菲问卷调查法采用德尔菲问卷调查法就溶瘤病毒相关陈述进行专家函询。投票设置非常同意、基本同意、不确定、不同意和非常不同意5个选项，专家可对每条陈述提出修改意见。每次调查结束后，根据专家的反馈意见对陈述进行修改或增补。目前德尔菲问卷调查法并无统一标准化的赞同水平，参考Hassett等】的共识形成方法,若同意率（即选择非常同意或同意的专家人数比例）75%则认为该条陈述达成共

11、识，同意率90%为强推荐，同意率75%90%为推荐。1.4 证据分级方法文献质量评价及证据强度的划分参考澳大利亚乔安娜布里格斯研究所（JoannaBriggsInstitute,JBI）证据级别系统（表1）”。U：RNS支M.“1*“。:“工卑学e1.5共识的目标人群与使用人群本共识的目标人群为计划使用生物免疫治疗的恶性肿瘤患者，使用人群为从事恶性肿瘤基础和临床研究的医务工作者。1.6 共识的传播、实施及更新本共识发布后，共识工作组将主要通过以下方式进行传播和推广：在学术期刊上公开发表本共识；在相关学术会议中对本共识进行解读；通过媒体、公众号等进行推广；有计划地在中国部分省市自治区组织本共识的

12、推广专场会议，确保基层的医务工作者充分了解并正确应用溶瘤病毒。共识工作组将综合循证医学证据及临床实践需求的进展，对本共识进行修订。计划每年对本共识的推荐意见进行更新。2结果2.1 问卷收集情况共开展了4次问卷调查，86名专家参与问卷填写，收集了123条专家建议（表2）。汇总分析4次问卷数据，共调查了47条陈述，基于审核专家的一致意见，删除了8条陈述，最终纳入分析的39条陈述中，共有35条达成共识（同意率75%）,其中同意率为100%的共5条,强推荐的为31条推荐的为3条具体推荐结果见附录Ao最后经审核并部分修改后定稿。*2问叁收集情况同叁Itt次二三四正第去重陈建（条）2725444547叁与

13、。家（人）1116304086修改健议（条）3828452SIB2.2 共识达成情况2.2.1 基因重组溶瘤腺病毒的适用范围2.2.1.1 H101与鼻咽癌对于无法切除或术后复发转移的鼻咽癌患者，初始治疗可选择H101瘤内注射联合顺粕和5-氟尿喀陡(5-fluorouracil,5-FU)(强推荐)。背景与证据：基因重组溶瘤腺病毒是指经过基因工程改造并具有溶解肿瘤细胞作用的腺病毒，是目前研究及临床应用极为广泛的溶瘤病毒之一。目前国内共有7款溶瘤腺病毒产品处于研发或上市阶段，其中仅HIol已获批上市(表3)。H101是采用基因重组技术，以5型腺病毒载体为主链构建的一种删除E1B-55kD和臼区基

14、因片段(78.385.8mu)的溶瘤病毒,是国外另一种E1B缺失腺病毒Onyx-015(dl1520)的类似物。临床前研究【13】结果证实，E1B缺失腺病毒能选择性地复制并溶解p53基因缺乏或异常的肿瘤细胞，而对正常人体细胞无明显的细胞毒作用(证据级别：5c)。2005年，H101在中国获批用于对常规放疗或放疗联合化疗无效，并以5-FU、顺粕化疗方案进行姑息治疗的晚期鼻咽癌患者1。，14】。H101治疗鼻咽癌的主要临床证据见表4o*3中国目前处于研发或上市阶段的墓因重追落痛腑病毒产品产品名将研发公司/机构幅床阶段绘药方式主要适应证HlOl上海三维生物技术有限公司已上市瘙内注射鼻塞fiH103上

15、海.缘生物技术有限公司I痛内注射晚期实体电KH901成都康R生物科技有限公司斓内注射头谶癌ADV-TK深圳市天达康基因1理书限公布.欧汉天达康生物技术有限公司Hl静脓注射肝部肿懒EDSOl成都思多能生物】：程技术有限公司.贵州百灵企业集团制筠股份有限公司窗内注射鼻咽肿相ElOA广州达博生物制品有限公司Ul电内注射头莪那鳞够OBP301江犀伸瑞正斯股份有限公司1、描内注射显色索褶*4HIOl治疗Jl咽癌的主要临床证据研究类型纳入患者Tftmst主要结果证据级别RI期RCT160例头馍、食管癌患并*Hl(H联合化夕产VS单纯化疗HlOI联合一线化疗方案的总有效率鼠苦高丁单纯化疗组(78.8%”39

16、6”,P=OOOO),两足相差达39?.此差异相比于包括线及二战化疗的联合组与单药化疗组之间总有效率的差H更加明髭(727。vs40.4%、.提小Hlol对线病例的疗效较好；但联合过鼻咽他患者的有效率与单纯化疗Sl相比差异无统计学意义.可能与纳入的鼻咽嫡崽者总倜数较少有关Ic院察性研究B54例鼻咽侵患者CHIOI联合化疗*联合湎疗的总育效率为777%其中初治组的总窗效率为81.3%,复治组为50.0%.提小HloI对切治患若的疗效较好.但由于品治组病例较少.未能迸行统计学分析：不同疾病分明之间,IlHl和IV期的有效率分别为87.5%,6S74f11500.提示就诊时分期尊早疗效建好2c：其中

17、91例为鼻咽嘤；：线化疗案为K摘联合5FU.二线化疗力奉为阿京索联合5-FU：,：乂中初湎患赤48例,曾接受过放疗、化疗及生物治疗的复治患者倘.2.2.1.2 H101与HCC对于无法切除、Child-PUgh肝功能分级为A或B级、无肝外转移的HCC患者，初始治疗可考虑肝动脉注射H101联合经动脉化疗栓塞(transcatheterarterialchemoembolization,TACE)(推荐)o背景与证据：TACE是常用的HCC非手术治疗方法之一口7。H101联合TACE治疗HCC患者的疗效与安全性已得到多项研究【18-19证实(表5)。此外，H101联合其他治疗方式治疗HCC也可显著

18、获益。一项前瞻性研究2。显示,H101联合化疗(顺粕和5-FU)相比单用化疗可显著提高晚期HCC患者的客观有效率(22.5%PS5.0%),联合组生活质量提高的患者比例显著更高(55.0%1/522.5%),平均肿瘤进展时间显著更长(11.932.54)周s(8.062.21)周,患者不良反应均为1/2级。有研究121观察到，1例患者在HIOl联合射频消融和帕博利珠单抗治疗后行根治性左侧半肝切除术后达到完全缓解(completeresponse,CR)z且术后随访至第18个月时仍未见复发，1例患者在H101联合射频消融和帕博利珠单抗治疗后随访至第6个月时达到CR,这2例患者均未出现不良反应。表

19、5HlOl联合TACE治疗HCC嶷右的主要储证IX学证据研究类5!苗人患者主要结果证据级别阿旭I件研究”187例HCC患FTACEH101vsTACETACER合HK)I常方相比单用TACE治疗的CR牛：287.vi148%)和PR季(32.2%Vj216%A.SX均醍著长于单用IACE组3c网顾性研究476WHCCTACE麟合HlOIvsTACETACE麻合HK）I治疗相比取用TACE治疗可杷长HCC患者的中位OS（L2.3年的4.率分别为6l.0%vs55OV400%vs33.4%.31.5%vr223%）,并降低熠行特异性死亡率（1,2.3年的密症特舁性死广率分别为373%vsg.055

20、.7*4v63.5%,61.9ivs747.当变量凫争风险分析确定TACE合HIcn治导降杜佛给W件叱广率的边力Iq东女：纳人患存为手术不可切除.TACE术前未接受过HCC冷疗.肝功能力Chlld-PUghA或B级，肾功能良好（1fffU0molL.且血清尿素氮：OS：总生存喇（OveraUSUrnVal；无进履生存期（pojessonfeesurvival.PFS）2.2.2 国外已获批上市溶瘤病毒及其适应证2015年，美国食品药品管理局和欧洲药品管理局相继批准I型单纯疱疹病毒T-VEC治疗晚期黑色素瘤22。2021年6月，溶瘤性单纯疱疹病毒药物G47获得日本厚生劳动省的条件性限时批准,用于

21、治疗恶性胶质母细胞瘤，成为全球首款获批用于治疗恶性胶质母细胞瘤的溶瘤病毒产品23。此外，还有一种经过基因改造的EeHO-7肠道病毒Rigvir先后于2004年在拉脱维亚、2015年在格鲁吉亚和2016年在亚美尼亚被批准用于治疗黑色素瘤，目前该疗法正在积极通过欧洲药品管理局的注册，溶瘤病毒正成为肿瘤治疗领域的研发热点124L这些药物的研发和应用为后续溶瘤病毒相关研究的设计与开展提供了重要参考，中国部分研究机构也在参照这些溶瘤病毒的研发模式开展临床研究。因此，本共识介绍T-VEC的适应证及其相关证据，以供相关医务工作者参考。2.2.2.1 T-VEC与黑色素瘤对于无法切除的11期黑色素瘤，初始治疗

22、可选择病灶内注射T-VEC（强推荐）：对于不可切除、BRAF野生型、11IbIV期黑色素瘤，二线或后续治疗可考虑伊匹单抗联合病灶内注射T-VEC(强推荐)。背景与证据：T-VEC是经过基因改造的一种I型单纯疱疹病毒，其敲除了神经毒力基因ICP34.5和抗原递呈抑制基因ICP47z并插入人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophagecolonystimulatingfactor,GM-CSF)基因【io,25。2015年T-VEC在美国被获批用于初次手术后复发的不可切除的黑色素瘤患者的皮肤、皮下和淋巴结病灶的局部治疗。T-VEC治疗黑色素瘤的主要循证医学证据见表6o

23、基于这些循证医学证据22,26-27,美国国立综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetworkzNCCN)指南推荐在某些情况下，转移性或不可切除的黑色素瘤的二线或后续治疗可考虑伊匹单抗联合病灶内注射T-VECt28o6T-VEC治疗加色蜜殖的主要IB证医学证据研究类明入患者主要结果还据级别ME分“2289例黑色素电患并T-VECvs伊兀单忱堆矣需JEFVEC油转林性黑色素啕的中位OSl伊%单北旭”Q柞陀美似甚至更好.且在无骨、.Wi或乂他内腑转移的患者中改2更明显IaIl期RCrM436例黑色素痛患肥T-VECvsGM-CSF图分内注射T-VECtfl患并的D

24、RR(163%”2.1%.FOWl).0超3军I264*5.7%,POOOl1和中位OS(233个月W189个月,Do51)均用丁GMISFSMffl;亚也分析数据显小,FVECftw效.但在BRlF突变里中.两组的ORR年R九统计学意义(34%32%.P=IOOO:提小TVEC在BR4F野工52患考中的疗效更好：此外.联合怡疗祖的注射和未注射病变(包括内碉变)均出现应存,以合谊腋冬痫变减少的里名比例为52%.高丁单丙组的23%Ic,i对4项试聆进行的PI接比较；手术不可切除.0IBN期DRR：持续废第率(durableresponserate)：ORR：XeE援*率IObjectiwresp

25、onserate.2.2.2.2 G47与胶质母细胞瘤对于有残余肿瘤或复发的恶性胶质母细胞瘤患者，可考虑颅内注射单纯疱疹病毒G47(强推荐)。背景与证据：G47是一款基于I型单纯疱疹病毒开发的第3代溶瘤病毒9。一项在日本进行的开放标签、单组、非随机、单中心的11期临床试验13。评估了G47在残余肿瘤或复发性胶质母细胞瘤患者中的疗效和安全性，纳入的人群为既往接受放疗和替莫嘤胺化疗的成年胶质母细胞瘤患者，试验的主要终点是治疗后的1年生存率，次要终点包括PFS.OS和总反应率；中期分析显示，13例患者中有12例存活1年以上，1年生存率为92.3%,显著高于当前标准疗法的15.0%o这一研究由于达到主

26、要终点而提前终止，最终数据显示，1年生存率为84.2%（95%CI:60.4%96.6%z16/19）,G47治疗开始后的中位OS为20.2个月（16.8-23.6个月）,首次手术后的中位OS为28.8个月（20.1-37.5个月）。最常见的G47相关不良反应为发热（17/19）,其次为呕吐、恶心、淋巴细胞减少和白细胞减少（证据级别：2d）123。基于这一研究，G47于2021年6月获得日本厚生劳动省的条件性限时批准，用于治疗恶性胶质母细胞瘤患者。2.2.3 溶瘤病毒药物未来的发展趋势2.2.3.1 溶瘤病毒与其他疗法联合抗肿瘤溶瘤病毒与化疗、放疗、靶向治疗和（或）免疫治疗联合可能具有协同抗肿

27、瘤效益，在恶性肿瘤中，尤其在难治性肿瘤患者中具有较大潜力，建议开展注册临床研究以拓展溶瘤病毒的治疗模式（强推荐）；不同疗法的组合方式、适用患者的选择标准、给药剂量、给药顺序及时间间隔等均可能影响溶瘤病毒的抗肿瘤活性，建议开展注册研究来深入探讨这些问题（强推荐）。背景与证据：溶瘤病毒可打破肿瘤微环境中的免疫耐受局面，使无免疫原性的冷肿瘤转变为有免疫原性的热肿瘤，并通过促进T淋巴细胞募集和上调程序性死亡蛋白配体-1(programmeddeathigand-1,PD-L1)表达，使难治性肿瘤对随后的ICI敏感，提示溶瘤病毒是ICI的理想联合治疗方式【31】。溶瘤病毒与ICI等其他疗法联合抗肿瘤的主

28、要循证医学证据见表7。这些证据表明，溶瘤病毒与其他疗法，尤其是ICl联合可能是未来癌症治疗的一个重要方向。但溶瘤病毒与其他药物之间的相互作用机制复杂，正确选择瘤种、病毒株和联合治疗时机对充分发挥协同效应至关重要。有动物研究【32】在使用牛痘病毒后同时或延迟给予抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicTlymphocyteassociatedantigen-4,CTLA-4)抗体，以评估溶瘤病毒和免疫治疗药物联合给药的时机，结果显示，延迟给药可改善荷瘤小鼠的OS,而同时给药则无此效果，提示CTLA-4抗体可能会干扰病毒复制，从而降低整体疗效(证据级别：5c)。另一项动物研究33中，CT

29、LA-4抑制剂在接种牛痘病毒1d后给药时，在肿瘤控制方面可达到最大的协同治疗作用，而程序性死亡蛋白-1(programmeddeath-1,PD-1)抗体在牛痘病毒处理7d后给药的效果更好(证据级别：5c )。Bine?-1mpm rat n*ftaMonttacIWMacttt , xm MicaAttMMa avttau. nt*tM4n. Ct * ”力MX. llfiQaerMnwen TRQ*MA. XOWKX. MMftaMMXKXlV奇KMI30EFmRRvtIautttMANtxnOMMjla.Awfl1wtMlftfnw!：火viwmii.”XTX4UNa*cT7C*ataM

30、m94Wn.U三步评价HIol在靖AtMStW林制*中的疗效肝功酥注射NVIoN可柱定衿降性结K的H依样,H*tttt2dtfj4,NVIWoK世安克.我毒AV22EL小.弁可健便抬IHt醇费效!化力重新蜷AVnEL可特XtieSV表达A33S人鳍用缰埴窗系的体外裂.5c收m憎ImCtiKi舞/声ONYXAV22EL在於明州直麻有小MW*全港舱/已健立的林什.肝功IrL化箱馆假复元拿：。全身的行仅在肝制杵中iVElA表达.IQ住*拿HlY中未谪SEIA表达将ONYXQlS注射到运发B件般史才的布尚【城.三Wff2d“9015I明东遍修鹤本HlolRV.第人第24例角，均未发i6YXO15相关的

31、产小小出反应.在10PfcF未达大酎受制，16例ONYXql，注出剌量为KT洒的殳成后触6例住财制,为HrP也俏爻试看仍。曲.40NYXXnS注射83个月线受第2次切除S92倒率多中.视察即H巴旧旭和蒙星MMIR科爬第八的21例X股而分2齐财卡8表内注御印。1的附爻住或行.人见2d产KR反疑.主要小R反应N发拈.t南俄生化,期拿微rA均未发双出关W*.表明总内件财HIoI存*依场松电*中有口好的安会匕靖人的37例收发Wft般女电电内中.有力%的恚AU25)特eM2d器件胃战包机液240】RCTim1*t*H101少,中位OS为95个月.有5例.电，I28.)存活34IX上.3WMCR.2例患者

32、SD个朝帕楙比.Hlol治疗睥崎性，度配龄由&的在效率更高的23%IcReTWB*H1O1VJ5384%,P等KW水冗全消失；费不在反应为经厦至中厦Kqi，840.200%I即发慎I!140.”5%),KM4SM依反W：质股注IfmOl使K水肿依*也*M少.斡突状安也H)CDrT万巴储电H吟腹也内注射HlOl时受住RH.A电尸簟4、R反应.3南。创物4cInlJUw竞：“：VSVtt.m01洎疗月*着战W了。团看，川，39”11674!no*Md./COOOl.9向皂赤中力3机CR2WR.在单药HlO!i11rr94RSW1WCR.lPR.HKH*自*帕泊F?45叙史f2CR.IRPR.假Gm

33、Ol联合化疗折疗名仕!|京的力效M能更停VSV冷西R蕾裨断广收木形成.并黑r小鼠的生伊期；VSV住W夕Sc腾襟整Imet腺/与ONYx售摩也中的复制明2增%.道可抵足由丁政敏要的代耐造心过程.切离出着洒性和茶献及代耐.MrsvMmONYX。”册或-JfeXMt合汨疗不可切后帙隙与患齐的耐受性艮2d试S1015奥实般性籍tt4H10i好.也I：消分8.21例等/中R2例显名的注射酢色国曼分箱逖,2侬AJtflHI.6例$D.H例PD或内飨疗毒性两退出用究H101ta方内能很生治4、12个月。的Ii效率均总著A!tt24究LSIblil原成W有.gpeltry*用化疗加,4个JI：400%b67%

34、i1?全月：W5%*x2OOlpoo51,“合冶4IaIItJhqa超率用著信于单药化疗mr.vs8or.DO中位生存期依中用化。世一著&枝8605)个月*76SU)个月.DOU.货小国出内债引号下体内注豺HlOia令Ak魅充枪中段制君朦珞安全Hff效IlM线带口遇展的廉等俵鼻痛*IHK注OrpeMeBtt介帕%04R单杭q化L泊疗酎受打良好.大多为1或2盘治疗倒关不应反应.透fifVipeUwowp乂忱21机体力依的修究正在开中橘究类型主要站里加K级利翕毒契量8(it)研究类型病毒类型主要结果证据级别I潮崎床试验I5J单纯相罐病而HHOHFlQlK台电洛竹也与Tr拘他酸治疗小可切除的总部晚期

35、黄腺癌生肾.在完成治疗的9例受试先中.3例部分应答.4fSjSD.2WPD.中位PFS为3个月.中位OS为15.5个月2cMPMI/IdMkK侬电疹病毒HSV1716啊喂内导管在9fHSV1716的耐受性良好.丹出现乩肿看免段反收.8周时50%的患/SD2d基破研究：由麻修病毒发住关谄抗病毒作刖的IFX-1(主要是IFNTffllFNM出纯令子籍失足MPM的领发事件.Il与痞相性麻性嫡而治疗的高收JS性相关,更摄昼的是.研充发现KI基因纯台夕缺失与肿咽抑制原因CDa2，的纯合子缺失共同发人.突出在携带CDaI4纯合缺失的MPM中进行醋酒治疗的前段.但需注怠的是.CDmN与呼IM国纯合fj火并不

36、型同控汾甯病毒做感性的噌机制5cfM月政性庇察性wi*j除和诉Hl(H(单用或联合放疗Wlt他用物治疗)22ttfWtt.2RMi.2例外附姓fWfMSKlMfi折H内注射HlOl后均白应答：治疗后3个月时同窗端H清除率办448%.ORR为72.4%：6个月时DRR和PF3中分别为88nW74.12ttBfDRRfflPFS*分别为7O.5%W22%:治办相关不良反应，为1或2级(90S.I.最常见的不包反应为发热！70%).修家产篁不良反应少她43侬为7.9%.4ig力L%):未见治疗相关死亡事件k病例媛道点病毒HKn1例患者在外照射故疗取合化疗骗粕),，子1颈肿相讣IHM小不明.住附“仪内

37、注射HlOl后千百颈肿犯体相疑膏M小,之6接受2个周朝足部席内注射HIOIH合近即再放疗和化疗牖珀和紫杉电1.7个月访时达剑CR：未见产篁不良反应4d荃&研究31KlPiitAd-KFHAdKFH能在产生SCCA2的子白领窟埴胞中曲异性更制笄我解磁缰胞：此外.住夕*做物热裂的修帏t候1B中.A&KFH匪收缓Noasad小M胖病生长,延长荷痛小斛的生存期.尤族是与嘲Ina合时ScHMWfltui腕嫡毒HiolHIOl健有效提高放疗对于力JiHgt的的抗肿卷作用,可作为即新型的子书装Ifi宰合治疗的榜5c单纯电感病毒T-OlTql对人子白裁塔缰店株H有较高的编也聿住.旦著抻制子宫及无模“小鼠肿罐的

38、生K5cn期修床试=-=藤枸毒CGoo7045例NMIBC作者治疗6个月VlCR率力47%(32%42).JtCKeffiCR.58%(37-7r).ClStTvrI期患者为50%(33y7%).单纯T,期愚弄为33%(8%-70%).此外ImT,期患者发履为肌忌浸润性8.单纯Tl期生才未达列6个月CR率.梃乐NMIBC东者尢其是单纯ClSJftH可能对CGoOTo有明8应答；治疗怖关不良反应主要以搞膀跣今拿36.0%).HWi28.O),播尿出雄WMJS.(22.0%).美兔啜相关不良反应包恬漉城伴赃状(QO%和被乏.K中3级治疗机关不包反应CHAH耀网IeI3.0)和低囱用.无，5姐治疗相

39、关不良反应.提小卡介苗治并无反应的华风险NMlBC电衣能耐受CGOo笫毒性2cI期痂床试验M踪病毒CGOo7035MNMlBCJfe料在单次或多次易胱内注射不同制*CG0070K.母液中睑恻到CGOoTo基因生憎加和GMCSF.CR率和中位ClW阿分别为486%(17/35)WKM个月；M中单次SWt内在粒1H5S3%的愚方A第25天对联液CGOOTo星因组增情(7.12，：提小病毒复制：多次贿Ht注射组的CR率为636%3*22.Ifi界或高碱辘化视阳顿出枷IMB的也为CR率达81.8%(9/11：所火患并最南见不良反应为M22ca:攻福利水敝外ftCEA：鸟肝杭仆cacuxWDb-omcantigen：VSV：水1口炎病赤VCSIEIarItomatmsvims)；CIS：原位癌ICaicinomamiim)：NMIBC：SlCl屋浸飘住SISt够,ao-muscleInVaHVebladdercancer，；NOIKWld：牵XmliM病图痉取合免位映焰nonobesediabetic-serecombmednnmuDodeficienn-三：SCCA2：Ie状细fi杭黑2(squamouscellcacmmaanagen2)2.2.4 基因重组溶瘤腺病毒的使用方法2.2.4.1 适