最新：帕金森病消化道症状的管理和研究.docx

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1、最新：帕金森病消化道症状的管理和研究摘要消化道症状是帕金森病常见的非运动症状，贯穿疾病全程，与帕金森病的发生发展有着密切关系：如便秘可以是帕金森病前驱期重要症状，胃轻瘫可对药代动力学产生不利作用，进而减弱药物疗效。但目前对帕金森病消化道症状的关注及研究较少，对其早期识别、诊断及管理没有统一规范的推荐，消化道症状也严重影响了患者生活质量。而针对肠脑轴、胃肠道屏障、胃肠道微生物的研究和干预有可能在改善消化道症状和延缓疾病进程中起到积极作用。帕金森病(Parkinson,sdisease)患者消化道功能障碍包括口腔和牙齿疾病、流涎、吞咽困难、胃轻瘫、吸收不良、便秘、排便功能障碍等。帕金森病患者吞咽肌

2、群不协调、唾液蓄积、胃肠道肌群功能障碍、结肠运转时间延迟、肠道菌群紊乱等，可能是导致上述消化道症状的原因。流行病学研究结果表明，超过80%的帕金森病患者受消化道症状的困扰，比例远超健康人群L2,30其中60%以上的帕金森病患者存在便秘、70%以上的帕金森病患者存在客观的胃排空延迟等消化道症状，且其可在帕金森病运动症状之前出现，并贯穿疾病的全程。这些消化道症状也是导致患者严重残疾、生活质量下降和病死率增加的重要原因，但与运动症状相比，对其关注较少，仍有很多问题亟待解决。近期中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组制订了中国帕金森病消化道症状管理专家共识，将有助于临床医生早期识别、规范管理帕金

3、森病消化道症状，提高患者生活质量40帕金森病是以错误折叠的-突触核蛋白(alpha-synuclein,-Syn)在神经元中的异常聚集为病理特征，在帕金森病患者的食道、胃、小肠、结肠和直肠的神经丛中也观察到了a-Syn的磷酸化和蓄积，甚至先于中枢神经系统的病理改变。因此，有学者认为a-Syn可能经迷走神经-黑质途径在肠道和大脑间传播，而肠道菌群可能通过与大脑结构和功能上的联系，影响帕金森病的发病和治疗应答1JO此外，帕金森病药物疗效与胃肠功能障碍之间也存在相互影响。因此，我们有必要加强帕金森病患者消化道症状的识别及早期干预，并开展相关研究。一、开展肠脑轴、胃肠道微生物群与帕金森病的研究近年来有

4、关肠脑的研究是神经变，雌病研究的热点之一。人体内的神经网络分为中枢神经系统和外周神经系统，其中胃肠道肠壁内有着丰富的肠神经系统(entericnervoussystem,ENS1在ENS中有两组主要的神经节：肌间神经节和黏膜下神经节。副交感神经和交感神经系统通过迷走神经和脊髓通路向ENS发送指令和接收信息。由于这些双向通路，ENS与中枢神经系统相互作用5L而寄居在肠道内1000多种细菌敏感地感知外界的变化，同时与机体内环境、ENS相沟通，进而将信息反馈给中枢神经系统，因此肠道微生物是外界环境和大脑的重要桥梁。大脑、ENS与肠道微生物的网络连接，形成复杂的肠脑轴，表现出强大的双向调控作用。肠道微

5、生物群是神经发育和神经疾病之间的纽带。神经功能受肠道内产生的神经肽、神经激素和许多代谢产物的影响，肠道本身也受中枢神经系统的影响20肠道微生物群是一个多样性的群落，对每个个体来说是高度可变和独特的，涵盖许多关键功能，包括维持代谢稳态、维生素生物合成和药物修饰。帕金森病患者肠道微生物的多样性及丰度改变是否能够通过其代谢产物（如短链脂肪酸），调节小胶质细胞的活性以及-Syn的代谢,从而调控-Syn的蓄积2,3,最终影响帕金森病的发生和发展，是值得进一步探讨的问题。帕金森病早期的消化道症状也与帕金森病最初的病理生理变化关联。有证据表明-Syn从ENS经迷走神经至迷走神经背侧运动核,进而传入中枢神经系

6、统60ENS具有包括调节运动、黏膜血流和液体运输的功能。而迷走神经有刺激唾液分泌、肠道蠕动和膀胱收缩的作用，这从机制方面解释了帕金森病早期的流涎、便秘。已有研究发现胃肠道神经元或ENS内存在路易小体，甚至在帕金森病诊断前1020年ENS内可发现路易小体，提示胃肠功能障碍可能是帕金森病的早期表现7o由此可见，通过对消化道症状的研究和早期干预，有希望在改善胃肠道症状、提高患者生活质量的同时，减轻帕金森病的病理改变、延缓帕金森病的进程。二、规范帕金森病消化道症状识别与处理帕金森病常见的消化道症状有流涎、吞咽困难、胃轻瘫、便秘。流涎与吞咽困难在帕金森病早期即可出现，流涎严重影响患者的生活质量，甚至导致

7、抑郁。吞咽困难导致的进食减少、营养不良、吸入性肺炎，是帕金森病患者重要的死亡原因。在这些消化道症状中，便秘是最常见的，会在全病程出现，严重影响帕金森病患者的生活质量，也是重要的前驱期症状。而胃轻瘫的临床表现隐匿，却直接影响左旋多巴的吸收，与帕金森病药物疗效减退密切相关。（一）便秘便秘是最常见的帕金森病相关消化道症状，发生率高达60%以上，可先于运动症状20年出现。随着帕金森病病程的进展，便秘的发病率及严重程度均增高8L便秘可导致严重的社会心理困扰和严重的并发症,包括结肠扭转、假性肠梗阻、巨结肠和粪便嵌塞。帕金森病相关便秘可能源于结肠转运缓慢或肛肠功能障碍，可单独或联合发挥作用1,其潜在机制包括

8、副交感神经元和交感神经元内的-Syn积累,并增加结肠炎症和通透性。帕金森病相关便秘的临床管理是具有挑战性的，首先需要甄别帕金森病药物相关便秘、器质性疾病相关便秘。药物相关便秘需要调整、避免使用加重便秘症状的药物如阿片类药物、金刚烷胺及抗胆碱能药物等。帕金森病共病的器质性疾病相关便秘的治疗重点，在于原发病的治疗。排除上述两种便秘后，可根据罗马IV标准诊断为慢性功能性便秘，并确定功能性便秘的类型如正常传输型、慢传输型、排便障碍型和混合型便秘。根据便秘的类型可采用增加膳食纤维、增加水的摄入、促胃动力药、泄剂、生物反馈等方法缓解便秘9o但仍有部分便秘严重的患者，经过上述治疗后无法改善临床症状。有研究结

9、果表明，帕金森病相关的便秘可能与肠道微生物群的变化相关，因此调节肠道菌群可能是治疗帕金森病便秘值得探究的方向。饮食调整、益生菌和益生元纤维，都代表了可能通过调节肠道菌群缓解便秘的潜在策略1o这些治疗是否会对帕金森病运动症状产生积极影响，目前尚无一致性结论。有临床前研究结果表明N-3多不饱和脂肪酸(N-3polyunsaturatedfattyacids,n-3PUFA)具有抗神经炎症、抗神经元凋亡和神经保护作用，增加n-3PUFA的摄入可以降低患帕金森病风险10L行为学研究结果显示，n-3PUFA可部分改善帕金森病动物模型中的运动障碍和认知功能损伤11,12o因此，补充n-3PUFA作为可干预

10、的手段，其与帕金森病之间的关系值得深入研究，可能是治疗帕金森病运动症状及部分非运动症状的潜在方法。渗透性泻药是治疗便秘的重要手段,但在帕金森病患者中不一定能取得满意的效果。由此可见，对于帕金森病相关便秘，个性化治疗可能是最好的选择。一线治疗包括药物调整、器质性疾病的治疗，以及改变生活方式、泻剂的使用等。不同调整肠道菌群的方法有望在帕金森病相关性便秘的治疗研究中取得进展并应用于临床。(二)胃轻瘫胃轻瘫是帕金森病患者中容易被忽视的症状，常常表现为饱腹感、恶心、呕吐、厌食、腹胀、上腹痛等非特异性表现。目前可以通过胃肠动力的检测如胃排空闪烁扫描、13C乙酸钠呼吸试验、无线运动胶囊等进行评估，神经科医生

11、可以通过胃轻瘫主要症状指数(GastroparesisCardinalSymptomIndex,GCSI)进行筛查。对帕金森病患者中胃轻瘫发生率缺乏准确数据。同其他消化道症状一样，胃轻痛可以发生在帕金森病确诊前数年，而晚期帕金森病患者中胃轻瘫比例更高13,14,15o帕金森病患者胃肠道肌群运动迟缓是其发生机制之一。同时抗胆碱能及多巴胺能药物通过作用于M型胆碱能受体与D2受体对胃肠道运动起抑制作用，进而导致胃轻瘫16J7o由于左旋多巴的吸收主要在十二指肠近端，胃轻瘫所致的胃排空延迟，延缓了左旋多巴的吸收。研究结果表明，胃排空延迟与血浆左旋多巴高峰延迟水平相关,提示胃轻瘫对帕金森病疗效的影响180

12、改变饮食结构是治疗帕金森病胃轻瘫的常用策略。优化膳食结构，选择低脂肪、低纤维、小容量、高热量的饮食策略，能有效缓解胃轻瘫症状，提高左旋多巴的生物利用度19O促胃动力药是治疗胃轻瘫的主要药物，多潘立酮为多巴胺D2受体拮抗剂，可用于帕金森病相关的胃轻瘫治疗，但由于其能够延长动作电位时间，延长心肌细胞的去极化，导致QT间期延长，进而有心律失常风险，在帕金森病患者中需慎用。胃复安是治疗胃轻瘫的有效药物，但由于其能穿过血脑屏障并阻断中枢多巴胺能受体，因此不适合用于帕金森病患者200莫沙必利为高选择性5-羟色胺4型(5-Kydroxytryptamine4,5-HT4)受体激动剂，通过兴奋胃肠道胆碱能中间

13、神经元及肌间神经丛的5-HT4受体，促进乙酰胆碱释放，从而增强胃肠道动力。由于其对心脏的安全性明显提高且不会引起锥体外系症状,适合帕金森病患者用于胃轻瘫治疗。研究结果表明，5-HT4受体激动剂在帕金森病患者中显著促进胃排空，延长开期时间和减少帕金森病运动波动21L因此，识别和治疗帕金森病相关的胃轻瘫至关重要，不仅可以缓解相关消化道症状，还可以提高左旋多巴的生物利用度，从而改善运动症状，减轻运动并发症。三、探索帕金森病相关胃肠道功能障碍的潜在治疗方法到目前为止，还没有神经保护或疾病修饰治疗手段可以阻止帕金森病的进展。对于帕金森病运动和非运动症状(包括胃肠道功能障碍)，都侧重于症状处理。胃肠道功能

14、障碍影响的不仅仅是消化系统，还会影响帕金森病药物的药效、恶化运动波动、加重残疾，因此改善胃肠道功能的治疗至关重要。目前的治疗会产生如幻觉、睡眠障碍、步态障碍等不良反应，不推荐长期使用，这对于随着帕金森病进展而消化道症状逐渐加重、需要长期干预的帕金森病患者来说十分矛盾。而且大多数干预措施还没有在帕金森病患者的胃肠道功能障碍进行验证。(一)针对胃肠神经元开展研究保护ENS是否可以预防胃肠道症状以及阻止疾病向中枢神经系统的传播,是近年来人们感兴趣的研究热点。帕金森病患者的升结肠和降结肠中肠神经元减少，结肠黏膜下神经元中血管活性肽水平下调。虽然不同研究结果表明帕金森病患者ENS损伤程度不同帕金森病患者

15、ENS中发现了-Syn包涵体，在帕金森病患者中比健康对照组更常见22o以ENS为靶点的治疗有利于肠道症状的改善，并可能延缓帕金森病中枢神经系统的病理进展。近期prucalopride作为一种高选择性5-HT4受体激动剂，被批准用于治疗老年慢性便秘，其促动力作用不仅局限于结肠，还有助于胃排空。有报道prucalopride在多个肠道神经元亚型中均表现出显著的抗氧化应激作用，并抑制凋亡相关蛋白半胱氨酸蛋白酶蛋白-3(caspase-3)和半胱氨酸蛋白酶蛋白-9(caspase-9)的表达，从而减轻肠道神经元损伤，使其成为涉及神经元损伤胃肠道功能障碍的候选治疗药物23,24L黄烷醇以其抗氧化特性而闻

16、名，在水果和蔬菜、茶和红酒中大量存在。棚皮素是黄酮类化合物中最有效的抗氧化剂之一。榔皮素被证明可以通过增加紧密连接蛋白的表达来增强肠道屏障功能，并被证明具有神经保护作用，可以改善帕金森病动物模型中的运动症状250由此可见prucalopride,柳皮素等在保护肠道神经元、促进肠道屏障功能和完整性方面发挥作用,还具有潜在的神经保护、改善帕金森病运动症状的作用，有必要开展深入研究。(二)靶向肠道屏障构成肠道屏障的上皮细胞由紧密连接蛋白结合在一起，是一个选择性的可渗透屏障，在保护身体免受肠腔内潜在有害物质（比如微生物抗原、微生物代谢产物、毒素等）影响的同时保障营养物质的吸收。当肠道屏障的黏液层厚度变

17、薄或被破坏时，胃肠道屏障的通透性增加，导致毒素和细菌通过黏膜层和肠壁渗漏到血流中，可致全身炎性反应、肠神经病变和胃肠道功能障碍26JO小鼠帕金森病模型中发现肠道通透性增加，且促进-syn聚集与传播。这一现象在帕金森病患者样本中得到验证27o这些研究结果表明靶向肠道屏障的治疗可能会阻止-syn的肮病毒样传播1o胰高血糖素样肽-2（glucagon-likepeptide-2,GLP-2）是一种多效性激素，刺激黏膜生长和修复，调节胃动力、胃酸分泌和肠道己糖转运。临床前研究结果已经显示，GLP-2在帕金森病小鼠和细胞模型中的有效性。GLP-2可通过降低促炎因子的表达和改善线粒体功能障碍，保护多巴胺能

18、神经元、恢复黑质酪氨酸羟化酶表达，从而改善小鼠运动迟缓和运动失衡28o二甲双服在中枢神经系统中具有明显的神经保护作用。近期有研究者在衰老的小鼠模型中给予高脂饮食，二甲双服能够调节肠道微生物群,促进黏液膜生成，保护肠道屏障功能、阻止衰老相关物质的肠道渗漏，从而改善小鼠的认知功能。进一步证实了靶向肠道屏障的保护作用对中枢神经系统疾病的治疗价值290虽然GLP-2、二甲双肌对帕金森病患者胃肠道功能以及运动症状的影响还有待评估，上述发现表明它们在帕金森病患者中可能具有有益作用，值得进一步研究。（三）针对肠道微生物群肠道菌群失衡和肠脑轴的改变可能在帕金森病运动和非运动症状的发生发展中发挥作用30,包括导

19、致胃肠道功能障碍。多项研究结果表明，与对照组相比，帕金森病患者的粪便和黏膜微生物的讨印多样性、菌群丰度等微生物特征都发生了改变。在帕金森病患者中微生物失衡可能是帕金森病相关胃排空缓慢，结肠运输时间延迟的结果。这些症状的缓解也对肠道菌群的紊乱起到修复作用。无疑肠道微生物群已成为一个潜在治疗靶点。益生菌或发酵乳的摄入对帕金森病患者便秘有明显改善作用。而粪便微生物菌群移植也正在成为纠正帕金森病患者微生物失衡的治疗途径。最近一项对11例帕金森病患者粪菌移植后进行便秘的评估发现，治疗6周和12周后，便秘症状评分、帕金森病运动症状、帕金森病非运动症状都显著改善31o益生菌和粪便移植可能是未来治疗帕金森病的方法，但距离临床转化还有一段路要走。益生菌和粪便移植的有效性还需进一步证实，干预的具体方法和策略也需开展大量研究优化。因此，有必要对帕金森病的前驱期和临床前期进行前瞻研究，加深我们对肠道微生物和帕金森病之间联系的理解。综上所述，帕金森病消化道症状严重影响患者生活质量，目前的治疗手段仅能暂时缓解部分症状。结合消化病学和神经科学在保护肠道神经元、修复肠道屏障以及调节肠道菌群方面的研究发现，有必要开展针对新靶点的临床研究和大样本前瞻性研究，寻找既能改善消化道症状、又能改善帕金森病运动与非运动症状、乃至延缓帕金森病进展的一箭双雕新方法。