最新：成人脑死亡自主呼吸激发试验的研究进展.docx

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1、最新:成人脑死亡自主呼吸激发试验的研究进展摘要自主呼吸激发试验（AT）是判定成人脑死亡的关键步骤，它提供了成人脑死亡患者脑干功能丧失的重要依据。近年来，随着成人脑死亡判定和器官捐献移植的逐步开展,各国在制定成人脑死亡判定标准中更加注重AT实施的标准化和规范化，医务工作者们也针对AT实施过程中出现的问题不断进行探索和改良。本文现围绕当前AT的实施标准、经典AT的潜在风险及其并发症、AT的改良探索、体外膜肺氧合下的AT实施、AT失败后的对策及辅助检查的应用等方面进行综述，以期加深脑死亡判定医师对AT的认知了解，推动AT更加规范、有序地开展。刖三目前，大部分国家和地区对脑死亡的定义通常是指全脑功能的

2、完全永久性丧失，即无反应性昏迷伴意识能力、脑干反射和独立呼吸能力丧失，但仍有少数国家以脑干死亡定义脑死亡1-2。脑死亡判定的有效实施能够为重症脑损伤患者终止治疗提供选择，在节约医疗资源、减轻家庭负担的同时推动器官捐献移植的发展，尤其是对于心脏器官移植3。目前，成人脑死亡的判定标准主要包括：先决条件（昏迷原因明确、排除各种原因的可逆性昏迷临床标准（深昏迷、脑干反射消失、无自主呼吸）、确认试验等。其中，自主呼吸激发试验（AT）是成人脑死亡判定的重要组成部分和关键步骤，是证实患者无自主呼吸的可靠依据和必要条件,其原理是通过增加动脉血二氧化碳分压（PaC02）和降低脑脊液PH值，以最大程度刺激位于延髓

3、的呼吸中枢，从而评估脑干功能是否保留4。尽管AT的实施有诸多危险因素，但其是确定成人脑死亡的必要检查，因为它提供了明确的脑干功能丧失的重要依据。因此，为体现成人脑死亡判定的严谨性，在我国目前实行的成人脑死亡判定标准和操作规范中规定必须实施AT5。本文现围绕当前AT的实施标准、经典AT的潜在风险及其并发症、AT的改良探索、体外膜肺氧合下的AT实施、AT失败后的对策及辅助检查的应用等方面进行综述，以期加深脑死亡判定医师对AT的认知了解，推动AT更加规范、有序地开展。一、当前AT的实施标准自1968年哈佛大学发布第一个成人脑死亡判定标准以来，对AT的探索和研究已经进行了半个多世纪。目前，几乎所有国家

4、和地区的成人脑死亡判定相关指南均认为AT的实施在脑死亡判定中必不可少，但不同国家和地区之间在先决条件如核心体温、血压、血氧饱和度、动脉血氧分压（PaO2XPaCO2x阳性标准（如宣告AT阳性时所需的PaCO2水平、相对于初始PaCO2水平的变化X所需检测次数（如是否需要重复进行AT）、规定的最短持续时间以及终止条件等方面还存在一定差异6。具体内容见表1。另外，即使在同一国家内，不同地区间AT的实施也存在差异。例如美国神经病学学会2010年发布的关于确定成人脑死亡的指南中规定一次AT阳性结果足以判定脑死亡7,但是一项对美国492所医院的统计发现，大多数医院324所（65.9%）需要2次单独的AT

5、来判定脑死亡，103所医院（20.9%）需要超过2次的AT（最多5次），只有64所医院（13.0%）仅需要1次AT80我国成人脑死亡判定的理论探讨和临床实践研究起步较晚。2013年国家卫生和计划生育委员会脑损伤质控评价中心发布了脑死亡判定标准与技术规范（成人质控版）9,首次明确了AT实施的行业标准。2019年该中心推出中国成人脑死亡判定标准与操作规范（第二版）5,详细介绍了我国AT的操作流程,在AT实施方面主要强调加强生命支持和各器官系统功能支持，使AT更加具有操作性和安全性。具体内容见图1。后续为了更好地扩展中国成人脑死亡判定标准与操作规范（第二版）内容，2021年该中心又撰写了脑死亡判定标

6、准与操作规范：专家补充意见（2021）10,对AT的实施进行了更加详尽的补充,包括补充了AT阳性标准中PH值的要求（pH7.30）,增加了终止AT的条件如动脉血压下降（收缩压100mmHg或平均动脉压60mmHg）（1mmHg=0.133kPal血氧饱和度下降（85%1出现不稳定性心律失常等。二、经典AT的潜在风险及其并发症经典AT是患者在脱离呼吸机后由输氧管经人工气道输送Ioo%02,但由于患者需要脱离呼吸机810min,故可能会导致潜在并发症如高碳酸血症、低氧血症、彳氐血压、颅内压升高、心律失常和心脏骤停等出现11-14o此外，由于气管插管所导致的空气滞留和气压损伤，也可能导致气胸或纵隔气

7、肿等罕见并发症的发生15。美国梅奥诊所回顾性研究了自1996年至2007年实施AT的212例成人脑死亡患者，结果显示有7%（16例）的患者因循环不稳定或低氧血症而无法进行AT,3%（7例）的患者因低血压或低氧血症而终止AT16o宿英英等17收集了我国27个省份44所医院自2013年1月至2017年12月收治的550例成人脑死亡患者的临床资料，经分析后指出：81例（14.7%）患者未进行ATz主要原因为低血压（16例，19.8%X低氧血症（25例，30.9%）和家属拒绝（40例，49.4%）等AT的先决条件不满足；其余469例患者中完成AT者有238例（50.7%）,结果判读均为阳性，另外的23

8、1例（49.3%）患者因AT实施过程中出现低血压（149例，64.5%低氧血症（82例，35.5%）等不稳定因素而终止AToGoudreau等18报道大约1/4的AT会导致心血管并发症的发生，而在不满足先决条件的情况下进行ATz并发症的发生率几乎翻番。由此可见，AT的安全性可能是全球范围内的一个常见问题。由于AT自身存在的并发症发生风险，以及高碳酸性脑血管舒张导致的颅内压升高可能会引起大脑继发性损伤，从而导致脑死亡判定医生不敢积极主动地开展AT。因此,脑死亡判定标准与操作规范专家补充意患2021）10中提出在AT实施前应做好如下准备工作:（1）除了确认体温、血压、PaCO2和PaO2正常外，还

9、需排除呼吸机的误触发。（2）建议对患者呼吸支持条件和肺功能状态进行评估，以便确定是否可以耐受AT。（3）建议对AT失败风险进行预估。（4）建议动脉置管，以便提供持续血压监测数据，并方便快速取血行血气检查。（5）推荐具有丰富复苏经验的人员实施ATz以便应对AT实施过程中各种失代偿风险。此外，Nicholas等口9指出，AT实施期间肺内产生的压力和容积受输氧导管外径与气管插管内径之比的影响,当二者之比0.7时可有效降低肺压力和肺容积异常升高的风险，因此，在AT实施之前选择合适的输氧导管能够在一定程度上减少并发症的发生。三、AT的改良探索近年来，为了尽量减少对计划移植器官的损伤，从而促进器官移植的成

10、功，医务工作者们一直致力于AT的改良探索研究，并指出对于需要判定脑死亡的情况复杂患者（例如对血流动力学治疗反应轻微的显著缺氧或低血压患者），改良AT可能是一种更为安全的评估呼吸消失的手段20。目前各国针对因生命体征不稳定而无法实施经典AT的患者,常用的AT改良方法包括氧扩散法、持续气道正压通气（CPAP）法、增加82法、无创C02监测法经皮C02分压（TCCO2）监测和呼气末C02分压（ETCO2）监测等21。1.氧扩散法其是通过呼吸机管路在气管插管管口予以高流量044060Lmin）,以达到最大程度上避免低氧血症发生的目的。Jumah等22采用该方法对24例成人脑死亡患者实施AT,其中23例

11、Il页利完成,1例因严重低血压而停止；完成AT的23例中有22例在AT开始10min后PaC02超过60mmHg,只有1例的PaCO2为59mmHg。总之，与其他供氧方法相比，该方法较易执行且可很大程度上减少呼吸机断开期间缺氧事件的发生，提高AT的实施率和完成率。2 .CPAP法：其是通过直接连接呼吸机，或者流出端连接带有CPAP阀的T型管，亦或使用带呼气末正压(PEEP)阀的储氧袋，从而维持气道正压，以达到减少AT实施期间PaO2下降水平的目的。LNesque等23开展的一项前瞻性研究表明,在AT实施过程中应用CPAP法，其PaO2下降水平明显小于经典氧合AT(CAT)法,且并不增加其他并发

12、症的发生率，表明CPAP法可能是对一些氧合异常患者进行AT的首选方法。韩国学者开展的一项研究比较了连接带PEEP阀的手动复苏袋的改良AT(MAT)法与CAT法在成人脑死亡判定中的实施情况，结果发现，虽然从低氧血症、酸中毒和血流动力学不稳定等并发症的发生率方面来看，相较于CAT法,MAT法并没有明显的优势；但是在亚组分析中，MAT法可有效地减缓体质量指数23kgm2的超重患者和自缢导致的缺氧脑损伤患者AT实施期间Pao2、动脉血氧饱和度的下降水平，这可能与持续应用PEEP开放气道以防止肺泡塌陷和维持呼气末肺容量密切相关24。由此可见，尽管理论上MAT法有着一定的优越性，但是在具体实施过程中根据患

13、者具体情况合理地选用MAT法才能发挥其最好的效果。澳大利亚和新西兰重症监护学会在2021年发布的死亡与器官捐献声明25中建议：暂时停止机械通气时，可以通过带PEEP阀的自动充气袋供氧，以降低肺不张并发症的发生率。3 .增加C02法：其是在AT实施之前人工增加C02,或者在AT实施过程中给予O2/CO2混合物，以达到快速升高PaCO2至目标水平、减少呼吸机断开时间的目的。Melano等26曾开展过一项关于AT实施前应用人工增加CO2法与CAT法的比较研究,即在不改变原有通气参数的前提下，以1L/min的流量速度将纯C02通过呼吸机送入气道，持续1min后断开患者与呼吸机的连接,如果此时PaC02

14、水平为60100mmHg且患者没有任何形式的自主呼吸，则认为AT阳性；最终研究结果显示，接受CAT法的患者中并发症发生率(33%,23/68)明显高于接受人工增加C02法的患者(14%,19/1321Farooq等27在成人脑死亡患者的AT实施过程中通过气管插管给予10%Co290%O2混合物,并比较了其与CAT法在并发症发生率及持续时间等方面的差异，结果发现，2组患者的低氧血症、高碳酸血症及休克等并发症发生率的差异均无统计学意义(P0.05),但给予10%C0290%02混合物组患者的AT平均持续时间(7.8min)明显短于CAT组(11.8min),表明前者在便利性及降低长时间高碳酸血症、

15、低氧血症发生风险方面优于后者。但不可否认，增加C02法由于受到了对钢制CO2容器的限制，目前尚无法制定标准化流程及大规模应用4o4 .无创C02监测法：因为TcC02.ETC02与PaC02密切相关，因此通过对TCCo2、ETC02的连续监测，可以间接地预测PaC02,以达到减少动脉血气检测频率和AT实施时间的目的。Lang等28对19例成人脑死亡患者进行的一项前瞻性研究发现JcC02监测可以帮助医师确定最终动脉血气检测的时间，但不能取代标准的动脉血气分析。Kim等29通过对比应用ETC02与未应用ETC02的成人脑死亡患者间总试验时间、到达目标PaC02时间、收缩压变化值、氧分压变化值等的差

16、异，证实了在成人脑死亡患者中监测ETCO2时，AT的持续时间缩短，血流动力学稳定性提高，从而表明AT实施时用碳记录仪监测ETCO2具有重要价值。总之，ETCO2监测和即时血气分析的普遍应用能够最大限度地降低过度高碳酸血症和PaCO2快速变化的风险以及最大限度地降低平均动脉压的变化，避免给仍未脑死亡的患者带来不必要的伤害。四、体外膜肺氧合下的AT实施体外膜肺氧合（ECMO）是一种体外生命支持技术，常用于难治性心力衰竭或呼吸衰竭患者的抢救30-31。其工作原理是将富含C02的血液从静脉中抽出，通过膜氧合器添加02并去除C02,然后将富含02的血液输回循环系统。根据患者器官衰竭的类型含。2血液可以返

17、回静脉系绑V-V转流）或动脉系统（V-A流转）32-33。既往一项回顾性研究曾表明，接受ECMc）治疗的患者中约有1/4的可进展为脑死亡34。但由于AT是通过高碳酸血症刺激中枢化学感受器来判断脑干功能存在与否，而接受ECMO的患者往往通过膜氧合器进行了C02的清除,这使得C02的蓄积变得尤为困难35。因此，在接受ECMO的患者中实施AT时，除了遵循原有的判定标准之外，还常用以下方法提高AT成功率及降低并发症发生风险：（1）充分预氧合和降低氧流量：通过呼吸机和ECMO氧供气流进行预氧合Wmin,在AT开始时减少ECMO氧供气流量至0.5-1.0Lmin36-37o(2)改变供氧方式：通过呼吸机C

18、PAP模式或使用带有PEEP阀的复苏袋以维持气道正压36,380(3)人工增加外源性C02:在预充氧结束后通过呼吸机向气管插管内输送CO2/02混合物39-40o(4)双部位取血监测动脉血气：同时监测右侧槎动脉和氧合器后行动脉血气分析41。另外，针对接受ECMO的成人脑死亡患者，我国脑死亡判定标准与操作规范专家补充意见(2021)10中也推荐(1)加强生命体征监测，防治多器官系统并发症。(2)加强床旁脑功能和脑血流监测，防治脑损伤并发症。五、AT失败后的对策及辅助检查的应用AT是成人脑死亡判定的关键部分也是实践活动中遇到问题最多的部分，当患者存在低血氧、低血压、心律失常、酸中毒和颅内压升高等情

19、况时，实施AT时常会有失败的风险42。因此,脑死亡判定标准与操作规范:专家补充意见(2021)10和2020版脑死亡/符合神经病学标准的死亡判定口中推荐：(1)如果AT因自主呼吸出现而终止，而其他临床检查结果符合脑死亡标准，建议24h后重复ATo(2)如果AT未达标，但试验期间肺功能和血流动力学稳定，建议在氧合、C02和PH值恢复至基线状态后重复ATo除了采用上述相同的技术和参数外，还需适当延长脱机时间。(3)如果AT因生命体征不平稳而终止，建议进行辅助检查或采用替代方法。(4)因心肺功能不稳定而终止AT的同时，行动脉血气检查，如果此时PaC02升高达到目标值，则可认为AT阳性。临床判定是确认

20、脑死亡最基本的部分，而当无法可靠地进行临床判定、无法满足实施临床判定的先决条件时，应进行辅助检查43。其主要包含脑血流检查和脑电生理检查两大类，前者包括数字减影血管造影、经颅多普勒超声、CT血管成像、磁共振血管造影等，后者包括脑电图、体感诱发电位、听觉诱发电位、视觉诱发电位等。我国中国成人脑死亡判定标准与操作规范（第二版）中明确指出：辅助检查包括经颅多普勒超声、脑电图和短潜伏期体感诱发电位，辅助检查强制要求完成，在临床判定符合的同时，以上3项辅助检查中至少有2项符合才能判定脑死亡；如果临床判定缺项或有疑问，再增加1项辅助检查项目（共3项），以保证脑死亡判定的准确性和可靠性。一项来自欧洲的调查表

21、明，有一半的国家仅需要临床判定符合就足以诊断脑死亡，而其他国家则需要一项或多项辅助或确认性检查，其中首选方法为常规血管造影，其次为经颅多普勒超声和CT血管成像，CT灌注成像和磁共振血管造影的应用较少44。这里需要注意的是，辅助检查是对临床判定结果的验证，但不是临床判定的替代检查，所有符合先决条件且基本生命体征平稳足以耐受的患者均应进行AT45o六、小结与展望AT是成人脑死亡判定的最后一个步骤，也是证实成人脑死亡（呼吸中枢不可逆转性损伤）最有力的证据。为了降低相关并发症的发生率，提高AT的安全性、准确性和可靠性,目前已提出了多种AT改良方法以及ECMO下AT实施的补充建议。当然，由于各国法律制度、文化和医学标准的差异，成人脑死亡判定标准目前尚未达成一致，一些关于AT实施所带来的伦理讨论和法律争议也暂时没有定论46-47。不过，世界脑死亡项目组基于文献回顾以及一项大型跨学科国际专家小组的共识,制定了2020版脑死亡/符合神经病学标准的死亡判定1,并发表于JAMA，这对规范和优化我国的成人脑死亡判定诊断具有重要的参考价值。迄今为止，无论中国还是其他国家，成人脑死亡判定标准和操作规范均是在从未间歇的理论探讨及临床实践中不断完善发展的，未来也将会继续开展随机对照试验或大规模临床研究，以获得更高质量的循证医学证据来指导标准的制定。