最新:遗传性胆汁淤积症诊治进展.docx
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1、最新:遗传性胆汁淤积症诊治进展遗传性用Z内胆汁淤积症是儿童期肝病的重要病因。近年来,随着分子医学的发展,不断有新的致病基因被发现,拓展了遗传性肝内胆汁淤积症的疾病谱,基因检测已成为诊断儿童肝病的重要辅助手段。此外,关于遗传性肝内胆汁淤积症的治疗也有了许多新进展。在第12届全国疑难及重症肝病大会上,复旦大学附属儿科医院王建设教授分享了遗传性胆汁淤积症诊治进展。概述从上世纪90年代开始,分子克隆和基因测序技术迅速发展,一系列遗传性肝病基因被鉴定,包括家族性肝内胆汁淤积症1-3型、Alagille综合征、Citrin缺陷病及各种胆汁酸合成缺陷等。2010年,王建设教授课题组首次发表了大陆家族性肝内胆
2、汁淤积症病例系列。研究纳入了24例低GGT胆汁淤积症患者其中诊断了9例ATP8B1缺陷病(又称FIC1缺陷病,家族性胆汁淤积症1型),发现1热点连锁突变;诊断了7例ABCB11缺陷病(又称BSEP缺陷病、家族性胆汁淤积症2型),报道多种新突变12012年又报道13例高GGT胆汁淤积肝病中诊断3例ABCB4缺陷病(又称MDR3缺陷病、家族性胆汁淤积症3型)2。2016年,创新性的开展了Panel测序(能够同时检测出已知大片段插入和缺失),发现多种以往国内没有报道过的疾病。进展1:新致病基因不断发现对于低GGT胆汁淤积症,以往已经鉴定的基因缺陷能够解释约2/3的低丫-GT胆汁淤积症,仍有三分之一的
3、病因未明。对于高GGT胆汁淤积症中许多有家族史,但也有相当部分不明原因。因此,一项重要的任务就是探索这些不明原因胆汁淤积的病因。2017年,本课题组鉴定了一种新的家族性胆汁淤积症,该病的致病基因是MYO5B,定位于染色体18q21.1,编码MYO5B蛋白,隶属于5型肌球蛋白家族。MYO5B缺陷病又称家族性肝内胆汁淤积症6型,呈常染色体隐性遗传。主要表现包括复发性及进行性胆汁淤积,伴瘙痒、儿童生长发育迟缓等。2020年,本课题组又鉴定出了导致Y-GT胆汁淤积症的另一个致病基因-USP534,定位于染色体4q26,编码泛素特异性肽酶53(SP53)oUSP53缺陷病也是一种常染色体隐性遗传病。临床
4、表现的胆汁淤积症多会随患者成长逐渐消退。此外,该病患儿可伴有听力障碍,严重者会双耳失聪。对于高GGT胆汁淤积症,2020年本课题组鉴定了ZFYVE19缺陷病,致病基因是ZFYVE19,定位于染色体15q15.15o肝脏病理特征为典型的胆管板发育异常/先天性肝纤维化。肝脏组化显示纤毛蛋白表达异常。细胞实验显示ZFVYE19缺陷导致中心粒和纤毛数目和形态异常。随着高通量新一代测序技术的应用,一系列更罕见的新的胆汁淤积症致病基因陆续被鉴定,遗传性胆汁淤积症新病因不断发现(图Ih低GGT胆汁淤积症 TJP2缺陷:TJP2 FXR缺陷:NRlH4 MYC)5B缺陷:MYo5B USP53缺陷:USP53
5、高GGT胆汁淤积症 DCDC2缺陷:DCDC2 ZFYVEI9缺陷:ZFYVEI9 KlFl 2缺陷:KIFl2图1.遗传性胆汁淤积症新病因其他 NICCD: SLC25A13 Dubin-Johnson: ABCC2 ROTOR: SLC01B1/3 尼曼匹克C: NPC1/2 先天性高胆烷血症:SLCIoAl 线粒体病:POLG/DGUOK/ MPV17/TWINKLE 肾单位肾痍:NPHP1/3/4/INVS 脑键黄瘤病:CYP27A1 CFTRx CLDN1、DHCR7、FAH LIPA、TRMU. .进展2:新表型和疾病预测因素不断发现多数家族性胆汁淤积症呈谱系改变且有明显的基因型和
6、表型关系。我们也试图用代谢组学预测疾病预后。2020年,本课题组确立了ABCB11双等位基因突变引起的第三种临床表型:暂时性新生儿胆汁淤积症(TNc),胆汁淤积消退后不再复发,肝功能持续正常6。进一步通过基因型-表型分析发现,肝组织有BSEP表达的患儿自体肝生存时间更长,预后较好。此外,我们发现MYO5B缺陷病也有明显的基因型-表型关系7。我们将所有患者根据腹泻和胆汁淤积症状的表现情况分为三种临床表型组:一种是单纯顽固性腹泻患者,无胆汁淤积相关记录;一种是单纯低GGT胆汁淤积患者(FIC),患者以持续性/复发性唐时性低GGT胆汁淤积为主要表现,无明显胃肠道症状;一种是顽固性腹泻患者伴胆汁淤积或
7、FIC患者伴需短时静脉营养治疗的慢性/间断性腹泻的双表型。FlC患者内部进一步根据胆汁淤积特征分为持续性(PerSiStent)、良性复发性(ReCUrrem)以及暂时性胆汁淤积三种临床表型亚组。研究结果显示,双等位无功能变异仅见于单纯顽固性腹泻患者。而且MY05B缺陷患者肠道症状严重程度和FIC患者胆汁淤积严重程度与其携带的无功能变异个数呈正相关。患者携带无功能变异倾向于表现为持续性胆汁淤积。MY05B蛋白Motor区的错义/非框移突变更常见于肠道表型的患者。TJP2基因突变于2014年首次被鉴定,我们发现该病也有明显的基因型表型关系,临床上也可表现为轻重不等的连续表型8。此外,也有一些疾病
8、的基因型与表型没有明显相关性。Alagille综合征是一种基因型-表型相关性不显著,缺乏预后相关分子标志物的遗传性肝病,是我国儿童慢性胆汁郁积的重要原因之一。本团队发现tauro-2f3c7c12-四羟基化胆汁酸(THBA)和甘氨胆酸(GHCA)的浓度可以作为Alagille综合征患者预后的生物标志物,相比预后不佳的患者,其浓度在预后良好的患者中更高9。进展3:新技术和新算法应用于遗传病诊断1、基因组测序技术在一些临床诊断为进行性家族性肝内胆汁淤积症1型(PFIC1)的患者中,最初的基因检测(Sanger测序和panel测序)只鉴定到单个已知或预测致病的ATP8B1变异。全基因组测序(WGS)
9、具有相对均匀的测序深度和连续的覆盖范围,被认为可以检测到基因组范围内的所有变异,包括单核昔酸变异(SNVS)、小片段插入或缺失(InDelS)和结构变异(SVs)。本课题组应用WGS技术提高了PFIC1遗传诊断率,拓展了ATP8B1基因变异谱,且首次报道ATP8B1基因串联重复变异10。2、光学基因组图谱技术本课题组通过高分辨率光学基因组图谱(OGM)寻找出一名Alagille综合征患者潜在致病性结构变异。该案例通过NGSOGM首次鉴别JAG1新平衡易位,是目前唯一明确断点的案例,拓展了JAG1基因变异谱,明确了ALGS诊断。OGM可以鉴定出Panel.MLPA及常规WGS分析不能发现的复杂结
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