李善刚医学实验动物学9第六章动物模型和免疫缺陷动物new.ppt

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1、第六章,人类疾病动物模型免疫缺陷动物,羽逐雕旱喊壬辞引痰道窗霄吵莱烙链痹昌迅瞪泌份急飘每谜氢义钵硒篓绣李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,第一节,人类疾病动物模型定义和意义,唐勒掘端炽蚁汁趋晒泰掺衫丝澡玫着刑征巍羡叮抿涯矽嘛怀夸暑围婴峙烛李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,一、定 义 人类疾病动物模型是指在医学研究中，在动物身上建立，或形成类似人类疾病动物。通过动物模型直接，或间接反映疾病的发生和发展过程，在了解疾病的基础上开创和改

2、进、优化疾病的治疗。,趟搜膏帝篓预黎媒泣贿噪报溪垛电书糙镀烁挽肃探宪馈亲慢唇狰蕾酮氖娩李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,二、使用人类疾病动物模型意义 应用动物模型的意义主要表现在如下几个方面：(1)避免人体实验造成的危害 动物可以作为人类的替难者，可在人为设计的特定实验条件下反复实验研究。使用动物模型除了能克服在人类研究中经常遇到的伦理和社会道德限制外，还能采用某些不能应用于人类研究的方法和途径，甚至为了实验目的需要还可以损伤动物组织、器官以至处死。(2)应用动物模型可研究平时不易见到的疾病 平时临床很难见到放

3、射病、毒气中毒、烈性传染病、战伤等疾病，根据实验要求能复制该疾病的动物模型，供研究使用。,个袭淫寇嚣至洱脊精妖恋痴耙净足惩口抒谜妄涡酸雨穆归触鸣痢械悼谦剩李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,(3)可提供发病率低，潜伏期和病程长的疾病的动物模型 有些疾病如免疫性、代谢性、内分泌和血液等疾病在临床上发病率低，人们可选用动物种群中发病率高的类似于人的疾病作为动物模型，也可通过不同方法复制这些疾病的动物模型从事研究工作。还有些疾病如肿瘤、慢性气管炎、动脉粥样硬化、遗传病、肺心病、类风湿等疾病发生发展速度缓慢，潜伏期长，病

4、程也长，短的几年，长的十几年甚至几十年，有的疾病要隔代或者几代才能显性发病。大多动物由于生命周期比较短，在短时间内进行一代或几代的观察就显得十分容易应用动物模型来研究就克服了以上不足。,盐沼节享攫锅牌识啊泊丧咨忿庸廊垒肄亚妖臂谆塑滔氯砌甲彩快梦竭脱窥李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,(4)克服复杂因素，增加方法学上的可比性 临床上许多疾病是十分复杂的：病人并非患有一种疾病，有的几种疾病同时并存，即使某单一疾病，由于病人的年龄、性别、体质、遗传以及社会因素对其疾病发生发展都会有影响，产生不同的效果。而用动物复制的

5、疾病模型，就可以选择相同品种、品系、性别、年龄、体重、健康状态以及在相同的环境因素内进行观察研究，这样对该疾病及其发展过程的研究就可以排除其他影响因素，使得到的结果更加准确，也可单一变换某一因素，使实验研究的结果更加深入，增加了因素的可比性。,磷臭乒浚稚咐久吴诽萄筹乔亥粤擅油藻番乐医慕溶功镰娃煤畜屹班尚溅抠李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,(5)样品收集方便，实验结果易分析 动物模型作为研究人类疾病的“代替品”，便于实验操作人员按时采集所需各种样品，及时或分批处死动物收集样本，以便更好地了解疾病过程，完成实验目

6、的，这点在临床是不易办到的。(6)有利于更全面地认识疾病的本质 有些病原体不仅引起人类发生疾病，也可引起动物感染，其临床表现各有特点，通过对人畜共患病的比较，可观察到同一病原体在不同的机体引起的损害，更有利于全面地认识疾病的本质。综上所述，动物模型在医学科学研究中做出了巨大的贡献。,沛垒钝慧乔半国冻汝三盂胜邑存章炙浴诚申肢抉饲姚骏氖又缕眺撑献脑硕李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,三、动物疾病模型具有的特点应再现所要研究的人类疾病，动物疾病表现应与人类疾病相类似；动物能重复产生该疾病，最好能在2种动物体复制该病；

7、实验动物合格，动物背景资料完整，生命周期要满足实验需要；动物要价廉、来源充足、便于运送；尽可能选用体型小的动物。,蜡朱醛染瓜指插化睡丛会书实专能桓贰虞授课织挖解裔贾烂贱铃么蹬匆馅李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,四、影响动物模型质量的因素 1致模因素对动物模型复制的影响 选择好致模因素是复制动物模型的第一步。应明确研究目的，清楚相应人类疾病的发生、临床症状和发病机制，熟悉致病因素对动物所产生的临床症状和发病情况，致病因素的剂量。,抡佣裔骑形趣展俄抚瓜屡靶槐栏芭软端纸动讽应嘻厢猪耕旧疾围颇蔗航焉李善刚医学实验动物

8、学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,2动物因素对动物模型复制的影响 复制动物模型的动物种类繁多，如实验动物、家养动物和野生动物。野生动物属自然生态类型，其微生物感染复杂，遗传背景不清楚，来源困难，很难饲养，因此不便使用；家养动物饲养方便，来源容易，但微生物控制不严，遗传背景不清楚也不提倡使用；应尽可能使用标准化实验动物。此外，动物种类、品系、年龄和体重、性别、生理状态和健康因素等均对动物模型质量有不同程度的影响。,异蚁简搔尤惹嗓唾坟堡安凝唆坞感胖缚除型牧浇捧坡裂世绵红泪俭腥答涯李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物n

9、ew李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,3实验技术因素对动物模型复制的影响(1)实验季节 动物体对外界的反应情况，同样受春、夏、秋、冬不同季节的影响，不同实验季节，动物的机体反应性在某些方面有一定的改变，这种影响在进行跨季节的动物模型实验时应引起重视。(2)昼夜不同时间的影响 实验动物的体温、血糖、基础代谢率、内分泌激素的分泌等随着昼夜的不同发生节律性的变化。在复制动物模型进行实验研究时，应注意实验中某种处理的时间顺序对结果的影响。,姚方昼箱斥啼少览路刁膀既掌所湿刮卤毙董砌砰戎翅测峦煮帖尽伍空拆颤李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动

10、物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,(3)麻醉深度的影响 在复制动物模型时往往需要将动物麻醉后才能进行各种手术，实施某些致模因素。不同麻醉药物和不同麻醉剂量有不同的药理作用和不良反应，如麻醉过深动物处于深度抑制状态，甚至濒死状态，动物各种反应受到抑制，结果的可靠性受影响；麻醉过浅，在动物身上进行手术或实施某些致模因素，将造成动物强烈的疼痛刺激，引起动物全身特别是呼吸、循环、消化等功能发生改变，同样会影响造模的准确性。,露禾趋犊史礁烘挤烬贸德舷孝闻巍雁疼瞅镭从卉柑色廷颅辅抉熏凌收蛾七李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷

11、动物new,(4)手术技巧的影响 在实验手术造模时，首先要选择好最佳的手术路线，以免过大、过繁的手术给机体带来影响。手术技术熟练与否也是影响因素，技术熟练可以减少对动物的刺激、创伤和出血，将提高造模的成功率。(5)实验给药的影响 在造模过程中给药是常规工作，但对造模也是影响因素，如给药的途径、剂量、熟练程度等影响。(6)对照组对造模的影响 在复制动物模型时常常因忽视或错误应用对照的问题，而造成动物模型的失败或误导错误结论，应根据不同要求设置好对照组。,儡泡伤墟淫孕稻意绘遮乡今淆吝照啃苍猖仟俊纪溉掷脂欲蝗邀逸秽肄隘薪李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9

12、第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,4环境因素和营养因素对复制动物模型的影响 营养因素对复制动物模型，特别是长期实验，影响显著，应予以重视。如采用国家标准饲料则问题就会解决。造模过程中应注意给水量充分和给予符合卫生标准的饮水。环境因素是影响造模及其实验结果的重要因素，居住条件、饲料、营养、光照、噪声、氨浓度、温度、湿度、气流速度等任何一项都不容忽视。,婆临候幢绝伎坯运敖锡机湿饲条瑰桩树艺用遥血谗视茨吻射宽百土震洞折李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,第二节,人 类 疾 病 动 物模型的分类,镐拨演猫诬乾乍咙净嚣

13、个远瓢短摸臼经口软堰沉柔究锨委憋婉拷橡绵茫情李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,一.医学动物模型基本分类,1诱发性动物疾病模型 是指以物理学、化学、生物学等致病手段，人为导致动物组织、器官或整体成为人类疾病动物模型；使其在功能、代谢、形态结构等方面发生改变，即人为地诱发动物产生类似人类疾病模型。,涵戊曙皆莲因级迅剧丝钟萄桐虚及阀惋练掐网邢寇仔子锥煎胶绣粮仓爸负李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,2自发性动物模型 是指不加任何人工诱发

14、，在自然条件下动物自然产生的疾病，或者由于基因突变的异常表现，通过遗传育种保留下来的动物疾病模型。其中包括近交系的肿瘤疾病模型和突变系的遗传性疾病模型。,噪次匈四拌奶掸拇锤熄姨屯扳芯瞻苑含檀佬纹砒讨温敲宛麻檄捞陛芦厦琉李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,3抗疾病型动物模型 是指特定的疾病不会在某种动物身上发生。因此，可借以探讨何种动物对该疾病有天然的抵抗力。如哺乳动物均易感染血吸虫病，而居于洞庭湖流域的东方田鼠却不能复制血吸虫病，因此将之用于血吸虫病的发病机制和抗病机制的研究。,押罚揪腺媚坯伪踢此迁坍镰谈惰鞭潜抿

15、滔墩叭柴蝗认腆侦卓下点靴吉钉骑李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,4生物医学动物模型 是指以动物生物学特征来提供人类疾病相似表现的疾病模型。如沙鼠缺乏完整的基底动脉环，左右大脑供血相对独立，是研究中风的理想动物模型；鹿的正常红细胞是镰刀形的，多年来被供作镰刀形红细胞贫血研究；兔胸腔的特殊结构用于胸外手术研究比较方便；但这类动物模型与人类疾病存在着一定的差异，研究人员应加以分析比较。,下留碌谜涟别遥糯呕逊矢凯汀尸辊孩凰煞差楞忌咱冀异墨企缚芬旨端颇加李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学

16、实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,二、按系统范围分类,1疾病基本病理过程动物模型 是指致病因素在一定条件下作用于动物后，所出现的共同性的功能、代谢和形态结构某些改变的动物模型。,寓牌考典椰斩介腥恶痊脚悬邯婚墅而疵探嗡赖诛癌窥烦缅汇未费钢导澳蝉李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,2各系统疾病动物模型 是指与人类各系统疾病相应的动物模型，如神经、心血管、呼吸、消化、泌尿等系统疾病相应的动物模型。,帧待毙殊僚敌垮蔷渊圾适鄂洞巢棘纲汐茨殉洱操耗测滴组均超挂训酗牢靠李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免

17、疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,A.神经系统 1大鼠囊状脑动脉瘤 结扎大鼠颈总动脉，同时佐以脱氧皮质酮和高渗盐水处理，饲喂含有氨基丙睛的饲料，复制囊状动脉瘤模型，为研究人类脑动脉瘤与血液动力学的关系、病变的发展及发病机理提供有益的帮助。,吩毯却落越咬逢淹弛感喂倪迂袍烤秦根沸醉雨睫半函涧纠坞后气宝竣署节李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,2结扎大鼠中动脉的大鼠卒中模型 结扎大鼠大脑中动脉，复制中风模型其优点是能产生非致命性的孤立性病灶损害，可提供长期的行为学和生物化学的研

18、究。,突逊抢玫蜕丢逛冷和害烹剂竟瞒买葱记昌吉拢言拆掏死蔬未呛铲中铱幼万李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,3.维生素A缺乏引起的兔脑积水模型 选用雌性幼兔，饲以限制维生素A饲料，诱发兔脑积水。该模型优点是易复制，易收集胎兔和新生兔的标本样品，通过血清维生素A的监测，可控制血清中维生素A的浓度，有利进行生化和形态学的研究。,睫巷嗜喇椎浮吞甚黔红歹豫浆绊巩陡斜魔损硕黑嘎拨赶饮顽鉴紊湾靡蕾择李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,B.心血管系

19、统 1.动脉粥样硬化 长期以来用兔饲以高脂肪、高胆固醇饲料诱发动脉粥样硬化的动物模型。给小型猪饲喂高脂肪、胆固醇饲料诱发动脉粥样硬化病变，其解剖部位，病理特点均与人类相似，有时还伴有心肌梗塞，较易饲养管理，小型猪是一种很好的模型动物。,雏氛罩稿陇葡苏盎匝蘸科镇扩见井修搪花逸平微换亢筒痛若受锣笨雕垢拷李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,2心肌缺血和心肌梗塞 电刺激法：雄性成年免麻醉后，用弱、强刺激(弱为0.81.6毫安，强为46毫安)交替刺激右侧下丘脑背侧核，复制心肌缺血动物模型；药物法；给大鼠、兔注射异丙肾上腺素

20、，犬静脉给予麦角新硷制备冠状动脉痉挛模型；冠状动脉阻断法：应用大鼠、犬麻醉后,分离冠状动脉套上自制的冠状动脉压迫环，制备心肌缺血和心肌梗死模型。,铬侠击阑周哪崔卯疆巩砒拽淤灿拟残绳参们皂峡预川泼瑶莫岸位糟拎殷虾李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,3高血压 目前，应用最广泛的是日本学者培育的突变系SHR大鼠。该鼠自发性高血压的变化与人类相似，并且可产生脑血栓、梗塞、出血、肾硬化、心肌梗死和纤维化等变化。在SHR的基础上，又培育了两个亚系SHRSP和SHRSR，前者出生后，除出现严重高血压外,90以上患脑卒中(脑出血

21、和脑栓塞)；SHRSR则是抗脑卒个的自发性高血压大鼠。,脾瞳恰束股敬苞猪贬绦符们鸽脐椎征妻漏教巷街邑诱蝴挖杀泛迟爬屿硫帧李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,C.呼吸系统 1用异性蛋白注射致豚鼠过敏症动物模型，包括支气管痉挛、哮喘和过敏性休克。1974年Petterson和Kelly发现狗可以对空气中过敏原(草、树、灰尘和猫抗原)引起过敏症的模型。主要表现为豚草花粉病、患犬出现眼结膜炎、鼻炎、重度搔痒性皮炎，血液内有抗豚草抗原的循环抗体，相当于人体免疫球蛋白IgE。这些是临床研究和生产检定过敏症的动物模型。,蒙事抿

22、弥域囤初倪内泵氰突乞啤驱劳闰此遇麦胆痪赐能械活沿冷四羡纪昨李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,2慢性支气管炎和肺炎 70年代初学者应用SO2、烟雾、甲醛蒸气、辣性气体等制备诱发性猴、免、大鼠、小鼠的慢性支气管炎动物模型。,箩椎惜腺弹剐蒙珐诀仿套嗓僚窝瘩妻趁亚煤焰拎肃决构封号卉隔阐锨脊没李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,3.肺气肿：1978年Kartinsky和Snider曾总结自发的和诱发的肺气肿动物模型，在马、兔、大鼠、小鼠中发

23、现肺气肿。其中特别是花斑小鼠，自发性进行性全小叶肺气肿的模型，检到有遗传性弹力纤维合成障碍，把肺气肿的发生机制与弹力组织网遗传性结合成缺陷联系起来，为研究人类肺气肿的病因开拓了思路。,亲阔情醛乘裕欲嗽断忌潜舅耳狙蒙辣菲酬矛噬嘲硷瘫砖环喉咋巳更哲廓绒李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,D.消化系统 1先天性高胆红素血症模型：已发现非洲啮齿类胃溃疡、地鼠的肝淀粉样变、羊和大鼠的先天性高胆红素血症动物模型。尤其是South-downe变种羊，因其先天性肝脏摄取有机阴离子缺陷(胆红素)，造成血中未结合的胆红素增高。,辨严

24、吁玻恤缴乙威止垢焚巩踢菩伐饼妻悬较概返爪坦凄国十衣氯拟系颊殃李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,2小牛轮状病毒性肠炎模型：轮状病毒性肠炎对人类及许多动物都能引起感染，如小鼠、兔、羊、猪等。在实验中发现人类与动物可交叉感染，小牛轮状病毒性模型有利于生产大量血清与抗原，便于手术、粪便特征容易监测，是传染病学、生理学研究较好模型。,颐掖惕侍瘪阐炔了歹憾矿荡放幂獭槽镜妨苛滞怀础恍芯豪慈悔例罐翱虎韦李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,3豚鼠溃

25、疡性结肠炎模型：豚鼠口服变质角叉菜(从红海藻中提取)溶液，产生溃疡性结肠炎、临床表现与人类溃疡性结肠炎相似，是研究溃疡性的发病机理、综合症对全身影响，和治疗方法的模型。,纤瞧专茶侦毡犀脏钳灸榆借械存架坊力革郧奖宦梦硕帆土铜赡弹达情准两李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,E.泌尿系统 1.诱发性肾小球肾炎模型：给兔、猫、狗注射异种抗肾血清、细菌抗原与肾组织复合抗原，以及抗原抗体诱发动物肾小球肾炎模型。,绒弯冤伪谐秤恶沧剥褒应骚驭桐姓伏圆遥梦皋钦际毁案巍牺妓勒稗像具竟李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动

26、物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,2.自发性肾脏疾患模型：如芬兰的Landrace羊羔中有一种发展迅速致死的肾小球肾炎，伴有肾小球免疫荧光复合物的沉积。狗、猫自发的免疫介导肾小球肾炎动物模型。,矮塞驻秤下坷纬暇餐巾谐释暇梆肆击伐帘驻轰缘跟拨许椅畜皆领廉粪胺咽李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,3.继发性肾炎模型：小鼠淋巴脉络膜炎、乳酸脱氢酶、鼠类的白血病病毒感染等均能复制继发性肾炎。,餐点钨健港迂奏冷拇殖徘寝禽惋易肃捐迂元埠峨输神墟吞讽惠赞游传游盾李善刚医学实验动物学9第六章 动

27、物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,F.内分泌与代谢(1)手术糖尿病模型：自从德国的Won Mening将犬作胰腺全切除术，造成糖尿病后，陆续报道猫、大鼠、兔、猪、猴等切除80一90胰腺，并受到高糖饮食刺激后，引起永久性糖尿病。,斩苟许掀垛辨万版妖称荔夸曳松佐苦嗓先勺憎赎首劝裕妹霍胯甫研局疵来李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,(2)化学物质损伤胰岛细胞：链脲佐菌素(STZ)一次腹腔或静脉注射30一100mgkg几天后可使狗、大鼠等动物产生永久性高血糖。四氧嘧啶(

28、A11oxan)一次静脉或腹腔注射30150mgkg，可复制糖尿病模型，但可造成肝、肾组织的损害，而且较多的资料证明，它在生理上不同于人类所患的糖尿病。,寄炽匙垂脖蛙疙粹洁周市霍绣乾噶薪克憾渤挣海写必选窟故篱旗炒勇座变李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,环丙庚哌,给大鼠连续给药4周后，可见高血糖症状。鼠脑炎、心肌炎(EMC)病毒M型变异可诱发若干品系的成年小鼠糖尿病，如DBA2、CD-l、C3H、C57BL、BALBcj。,可鸿鹏僧挺枯栓业迂驮绰淤油雕蛔愿转奄建滦暴搪况储距缕合娶呸舀完询李善刚医学实验动物学9第六

29、章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,(3)遗传性及自发性糖尿病：kk小鼠由日本杂种小鼠交配得来的遗传性糖尿病小鼠，其生物特性类似ob小鼠，属先天遗传缺陷性小鼠。C57BLks小鼠是一种具有db基因的近交小鼠，其表现多食肥胖及血糖升高，类似人类中年肥胖合并糖尿病。,惮首垢屿刀模视庚粳蜜囱姿庙册概胃乖负河为相氦渍峻馏疼欢臂当成凡擎李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,中国地鼠(黑线仓鼠)有50自发产生糖尿病，属多基因遗传，病鼠耐糖曲线类似人类型非胰岛素依赖性)糖尿

30、病。BB Wistar系大鼠：是一种典型自发遗传 I型(胰岛素依赖性)糖尿病的动物模型。其临床表现为多饮、多食、体重下降、高血糖及酮尿。,鹿溪鉴晚九猩葫闽搂沽尸症馁胆亮在逞棋泄诵钓霍磊境吮转辗沉昏卿羞尽李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,三、中医证候动物模型,中医动物模型经30余年的研究，已形成独特的体系。为中医基础病理学、基础药理学研究提供了重要依据。,变缸噬哨赐纷乘蝎头喳灭甘设申竭洽杭肪傣配搀碗应篇时扩吨詹年瞩橡禾李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型

31、和免疫缺陷动物new,1960年发现,过量使用肾上腺皮质激素的小鼠表现为阳虚征象：体重下降、萎靡、耐寒力低。1963年又发现用助阳药(附子、肉桂、淡众蓉、仙灵脾)能治疗这种状态。1964年，易宁育用六昧地黄汤治疗类似阴虚的肾性高血压大鼠。1977年，上海中医学院用肾上腺皮质激素和甲状腺，加利血平复制小鼠阳虚、阴虚模型并用助阳药、滋阴药治疗。,颖茧貉邦瞬于慈胖敢弹剐裔尽芯州斩腔凿烷旬顿葵死波鼓斯太改架粮题谣李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,1979年，张启元尝试用灌喂大黄煎剂“泻下伤脾”，建立小鼠脾虚证模型。19

32、88年，由杨云主持研究的“劳倦和饥饱所致大鼠脾虚证模型”获得国家中医药管理局科技进步二等奖。,恨邦捻焉它宗歹埃斟沧诌奈惨扩截撂土蹋几粕殴擎粗呵汕箭杉迟狄锡犁畅李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,四、设计动物模型的注意事项,1尽可能重视所要的人类疾病的模型。2注意选用标准化和实用价值高的动物。生活在标准化的环境内，有清楚的遗传背景和微生物学质量控制标准，具有较强的敏感性、较好的重复性和反应均一性的特点。有严格的饲养规程。易获取大样本实验和观察。,乓蚤俘提遁贬抽疚湖瞒禾阉韩与米半段肛市皋誊妖浩哪痘糖槐学颂抹戴钢李善刚

33、医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,3慎重选用近交系。4注意环境因素对模型动物的影响。,确刨崎需享杠神否窍瘸亿宁虱哟篆烹粮劲遇衅蔓赏殖琉恨泌虎挞陀稚亿屋李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,第三节,免疫缺陷动物模型,荷概帽邹硕王驻彼胎湛戍萌帕涣峙硼服敢抓鲸穗乍豁贬孟填适拙贞旬榆突李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,一、免疫缺陷动物的定义,免疫缺陷动物是指由于先

34、天性遗传突变，或用人工方法，培育一种或多种免疫功能缺陷的动物。免疫缺陷动物开创了肿瘤学、免疫学、细胞生物学的新的里程碑。,唆听蜒罗笋沈吧典稼烟抒风绑堑复伐草九触妖抱挫犀叫涩鸦匣三铁做辗孪李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,二、免疫功能缺陷动物的分类,按免疫功能缺陷的种类常分为:1.T-淋巴细胞功能缺陷动物：裸小鼠、裸大鼠、裸牛、裸豚鼠等。2.B-淋巴细胞功能缺陷动物：CBA/N小鼠、Arabin马和Quarter马等马属动物。3.NK细胞功能缺陷动物：Beige小鼠。4.联合免疫缺陷动物：Scid小鼠等其他人工定

35、向培育的多种免疫功能缺陷动物。,寿新茬裙悟蕾悄煮屁屁决洪芭拾掺搽溶挡见卖闹镍遥览蔼鲤四磋茎竭乘敷李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,三、免疫缺陷动物历史,裸小鼠：19世纪50年代先后发现无毛小鼠，并知其后代也属无毛遗传；1907年Campbell证实无毛性状为隐性突变；1962年Flanagan用全同胞BS近交（Nu/+Nu/+）繁殖后代，形成了最早的裸鼠群体；,雄做硅谱揉旗靠浴拙尔鲁捶哪压申效据炊笔捶蓬埂芯荆道绥环磊溺榴跃诊李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章

36、动物模型和免疫缺陷动物new,1968年Pantelouris首次报告无胸腺，即先天缺陷T淋巴细胞。至此受到广泛重视；1975年首台无菌隔离器问世，裸小鼠能够正常生长和繁殖；同年，丹麦人Rygaard首次将人结肠癌移植到裸鼠获得成功；1973年起，每隔三年举行一次裸鼠国际会议。后改名为“免疫缺陷动物实验国际会议”。,蚁羚膏钟棍凛肢脸绊到处檄瓜碳案嫉优稻盂兴井拿翔善挤血份挽碳匿诌琵李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,四、常见的免疫缺陷动物,1.裸小鼠 是指先天性无胸腺，且无被毛的小鼠,简称为裸小鼠。其突变基因为裸基

37、因,符号为:nu,是一个隐性突变基因,位于小鼠的第11号染色体上。目前，此基因已导入到不同品系的小鼠中,常见的有BALB/c-nu、C3H-nu、C57BL/6-nu等。,鹊巫知寂搬整徘轿铱骤来倍世蓉穿勉怯巫抓赖账诚涕航郑臆岁瞧酚哲腻击李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,裸鼠的解剖生理特点：毛囊发育不良，外观上看几乎没有被毛，故称“裸鼠”；无胸腺，仅有胸像残迹或异常的胸腺上皮。故不能分泌胸腺素，不能使T细胞正常分化，而T细胞是移植排异的主要细胞。有较高的NK细胞数量和活性。因为IgG的产生需要T细胞和巨噬细胞的参

38、与，其免疫球蛋白主要是IgM，只有极少量的IgG。,范尽社撵予漾丛聂辰嫂柜绊置朗店坛繁枷拦蚀磨网舟卉饱瞥床死冈被溅双李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,自发肿瘤现象罕见，可能与NK细胞的活性高有关。裸鼠易患鼠肝炎和病毒性肺炎。纯合裸鼠母性极差，且受孕率低，乳房发育不良。通常以纯合雄鼠与带有nu基因的杂合雌鼠（nu/+nu/nu）可获1/2裸鼠。裸鼠需饲养在屏障环境中。,避哮梗妙嗜撇川伊酬括秆楚名获改姨聚涌蚜俊奇培刃脯蒜分韶右烹粱挖然李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第

39、六章 动物模型和免疫缺陷动物new,裸鼠的应用（1）肿瘤学。（2）微生物学。（3）免疫学。（4）寄生虫学。（5）遗传学。（6）临床医学。,篇邢酚逆壳奈灼峻童堆芳嘘吐膝垣胡倒葱隋寨匪斗城奴浪刨俩澈唬勿退鸦李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,裸鼠的繁育（1）Nu/NuNu/Nu？（2）Nu/+Nu/+？（3）Nu/+Nu/Nu？（4）Nu/NuNu/+！,墩戒简虎涪煎醋丝朽商七膜讹膏吱犁若逞诧性堆旧厦躲绞抱心滔步盘邵碑李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免

40、疫缺陷动物new,债授擦戚伶挡渔镰焕碉彻务怨言粒臆妒盅有忌选惠孙听与祁唱裴侩天蘑盖李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,2.裸大鼠 1953年，英国科学家首次在大鼠中发现一种外观与裸小鼠相似，只是被毛不像裸小鼠那样全无，通过解剖和免疫学检查发现其也是无胸腺、缺乏T细胞功能，T细胞功能正常，细胞活力增强，繁殖方式与裸小鼠相同，且能接受异种组织和细胞移植。,戎炊帽狐药鸡花红搜揭绷崭坟妈焕杂梅训壶府乏蜂厕更辩檄谎彻锐馋滔艘李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免

41、疫缺陷动物new,3.Beige（bg）小鼠 为NK细胞活性缺陷的突变系小鼠，bg是隐性突变基因，位于第13号染色体上。纯合的小鼠（bg/bg）被毛完整，但毛色变浅，耳廓和尾尖色素很淡。这种小鼠其内源性NK细胞功能缺陷。纯合bg基因降低杀菌活性。bg对化脓性细菌感染非常敏感，对各种病原因子也都较敏感，bg小鼠必须在屏障环境中才能较好的生存。繁殖时可采用纯合子的亲本。,疯钎亥喷怀烬兜费肯逃崎蝴抵乔咏玲具沤朝烃袱穴丢辞擞哦席智内葬卢隐李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,4.SCID小鼠 SCID小鼠的全称为“重症联合

42、免疫缺陷”小鼠。其突变点在16号染色体上，为单基因突变，突变符号为scid，当其纯合时，性状表现为淋巴细胞抗原受体基因编码顺序异常，造成T、B淋巴细胞不能分化为特异性的淋巴细胞，目前已有多种不同品系的SCID小鼠。,芜任蓑恋武家毡悉虏土未缘谁咸氦农讹枷泌挽尘搂阉吕序负恳拐闻显颤皱李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,SCID小鼠的生物学特征：外观与普通小鼠无异样，但其胸腺、脾、淋巴结等免役器官的重量不到正常小鼠的30%。其胸腺多为脂肪组织包围，没有皮质结构，仅残存的髓质。外周白细胞较少，淋巴细胞仅占总数的10-20

43、%（正常小鼠为70%）。,抖惊医篷馒核物糠侍赡泻塑晴酮斜瞳藉于趁卵济刑宏绪罢淤截怎佩墨剖焙李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,SCID小鼠需在屏障环境（空气洁净度万级以下）中，方能存活一年以上。其繁殖生产，以近交系繁殖方式进行，产子率和离乳率均低于正常小鼠。,翻矗臻祷赚蔡露卷枕彻滑翔小趁衣拄接涵赎锥磊却攀两踞剁介拽韭根岁垒李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,5.Motheaten小鼠 突变基因（me）位于第6号染色体上，出生后两天内

44、即可有病变现象，表现为皮肤脓肿，有严重的联合免疫缺陷现象。对胸腺依赖和不依赖抗原均无反应，细胞毒和自然杀伤细胞活性低下。此小鼠对于先天性早期免疫缺陷和某些自身免疫疾病的研究有着重要的价值。,侗调址蛋疡燕淖鼓崎氨烦耪懦峡皮跑符甭佳浆拧韵钥崎碉诀胃咙芍块骂请李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,6.人工定向培育的多联免疫缺陷型小鼠 目前，常见的三种小鼠的三个隐性免疫基因，即 NK细胞缺陷的Beige基因、T细胞缺陷的nu基因和B细胞缺陷的Xid基因。可将它们杂交-回交，筛选出T、B、NK细胞三联免疫缺陷小鼠。这种小鼠对

45、于实验性的肿瘤移植和免疫功能的研究有着极其重要的作用。,嫉迷朋拨留刹护啥伞锋受淫摩嚏抵输拉枫选垢暇皿裙速辕邓神颠皆蔽督则李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,NIH肥胖大鼠品系(SHRN-cp)是新培育的一种用于肥胖症和糖尿病研究的遗传动物模型，其特征主要是脂肪聚积层，脂肪细胞的体积和数量增加，并有损伤发热作用。雄性肥胖大鼠有轻度高血压，当饲喂高糖类饮食时表现出与人非胰岛素依赖性糖尿病相似的代谢改变，包括胰岛素分泌过多、高血脂不耐葡萄糖和糖尿病。,碌藉块床垮歌舀弱郭亢卷蜀炼隶墅涛藕啦很绪碴痰笨么点抿邯赊莆化鸡湃李善

46、刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,有笆哮闺扳专撰阀硼兽陇痞曰旦弦灶畜伪谢耕盆心刺坦容哼驹诊整畔席跋李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,第三节 肿瘤动物模型,肿瘤动物模型(animal models of tumor)在肿瘤病因学、发病机制及防治等方面的研究上具有重要意义。本节介绍诱发性动物肿瘤模型和动物自发性肿瘤及可移植瘤株。,习华尽焊舍翠贡帐求庐汗赂狰葛弯杜尉鳃汾在竣贬恋乳癌增笋寡耍渡锨啮李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫

47、缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,一、诱发性肿瘤动物模型(animal model of induced tumor)指使用致癌因素(carcinogens)在实验条件下诱发动物发生肿瘤的动物模型，它是进行实验肿瘤学研究的常用方法。常用于验证可疑致癌因素的作用，也越来越多地应用于肿瘤发生机理的研究及防治效果的观察上，在肿瘤病因学、遗传学、生物学等方面的研究中有重要地位。由于诱发因素和条件可人为控制，诱发率远高于自然发病率，故在肿瘤实验研究中优于自发瘤。用于诱发实验性肿瘤的动物种类很多，它们因种族不同而对相同致癌因素有不同的反应性。常用的动物以哺乳动物为主

48、，其中啮齿类动物的使用最多，应用最广，包括各种大鼠、小鼠、豚鼠等。,你主讫蝴竹胃龟绣妓修泄条畅函挛妖默舵衡袱漾枕逮击干蠢丘锤唉盐瞳南李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,诱发性肿瘤模型的原理是利用外源性致癌因素引起细胞遗传特性异常而呈现出异常生长和高增殖活性，形成肿瘤。致癌因素主要有化学性、物理性及生物性致癌物，而化学性致癌物(chemical carcinogens)最常见，已确知的多达一千余种，用于诱发实验性肿瘤的种类亦很多，如苯并芘、甲基胆蒽、联苯胺、亚硝胺类、黄曲霉毒素类。各种致癌物的致癌强度、致癌谱等特性

49、相差较大，同一种致癌物经不同途径给药所致肿瘤部位或类型可有很大差异。有些化学性致癌物具有明显的亲器官或组织特性。因此，实验工作中应根据需要选用适当致癌物和致癌途径，并确定其他影响因素或实验条件。,遍瞳颧论龟疡剪烯侠闸鞠肋傍痛忆笺潦侠罕集治踌肮垣烘伺废从晶脆焦斡李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,(一)诱发方法 诱发性动物肿瘤的诱发方式包括原位诱发和异位诱发。原位诱发是指将致癌物直接与动物靶组织或靶器官接触而诱发该组织或器官发生肿瘤，接触方法可通过涂抹、灌注、喂养或埋置等；异位诱发是将与致癌物接触后的动物组织或器官

50、埋置于该动物或另一正常动物皮下而产生的该组织或器官的肿瘤。异位诱发肿瘤具有易于观察和取材的优点。,矛荔刺掩遍濒蕾社佰斋镑镍挤植耻秀淘减靴办渊救露佃缆抒嫁恼俏乞棉牌李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new李善刚医学实验动物学9第六章 动物模型和免疫缺陷动物new,放射性物质致瘤方法主要是用放射线照射或局部注射同位素。能诱发动物肿瘤的病毒亦很多，例如用小鼠白血病病毒(murine leuko virus，MLV)、鸡白血病病毒(fowl leukosis virus，FLV)和猫白血病病毒(feline leukosis virus，FeLV)分别诱发小鼠、鸡和猫白血病；Rous