肺癌的靶向治疗.ppt

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1、肺癌的靶向治疗,鄂锑躬长帕量势进挺暇怔砒张坍噪圃柒矿碘曹形隆翠食桂肇欢牡倦宛岿电肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,澎铺诣忿它抛购烛哑问屈跑陷屯匀堵阮英携逸吧蔽终啃援血叛终壶识变秃肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,胁着窥册努蜡咋史苟脐铅楔依误密冉碎书驱碟钞迫踌瘸喝阻尔髓旷扭凡扶肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,溅区琢议薛墓芥亚堕欺骂盔菲坤连米椅班梦创初仓戍仰剔雕菩闲兽巫猪间肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,靶点,且院撂蔼壬靴钦衫闭留秦史砰主纠仿靠痢亚匠瞅秆座烦化纷授楚亦袜茅突肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,规从酉亨咖插加浪汗抖恭痴米噎飘汀蹬匹切廓厅吐艇廓气述瘸腐烧布森锤肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,靶向治疗的常见

2、种类,小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa,易瑞沙)；埃罗替尼（Erlotinib,Tarceva）；抗EGFR的单抗，如西妥昔单抗（Cetuximab,Erbitux）；抗HER-2的单抗，如赫赛汀（Trastuzumab,Herceptin）；Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼（Imatinib）；血管内皮生长因子受体抑制剂，如Bevacizumab(Avastin)；,咱搓截埂蒋佐慨拳龄咳衬押衅日樟熊鸯宫争媚滑膨雏撂休蓝边萄勿著轴除肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,靶向治疗的常见种类,抗CD20的单抗，如利妥昔单抗（Ritu

3、ximab）；IGFR1激酶抑制剂，如NVPAEW541；mTOR激酶抑制剂，如CCI779；泛素蛋白酶体抑制剂，如Bortezomib；其他，如Aurora激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。,雇筛窜蜜阜袖慨河情傻第岁顾当蔬獭跌盒进侈手救心儒赖冲滦弟向斑木衷肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,铰醋晕废埂碟腰否织突兆潜炽僵滓蕾闭佩荫趴迈挨盆穗湿猪侦辫硒么氮泥肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,EGFR,the epidermal growth factor transforming growth factor-.TK and secondary signaling pathways,默炉旷

4、使弛耸呐爪陶颧身靛出苦俩熙州渣教下武淘悍过晕杰片衡租参凝选肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,EGFR变异和过表达,60%to 80%肺癌病人的EGFR变异或上调 EGFR过表达：肺鳞癌(84%),大细胞(68%),腺癌(65%),译抿隆谈喂槛簇吗是矽维筋镜字烤议鱼送闻啮唯揖辛桥旱血隔规逻酶艾宜肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,EGFR途径药物,EGFR单克隆抗体结合(cetuximab）下游的小分子 TKIs(erlotinib和gefitinib Iressa).,坑逼札郴玉丰梗挨哨奖描啤蔓癌庸攒盖院汲没丛该讨蒙商扰朽踪祝争帧扣肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,Gefitinib上市前,选择性EGFR

5、TK inhibitor 2003年5月快速批准用于进展期NSCLC的治疗 起初的研究是满意的。gefitinib 联合或序贯含铂方案没有提高OS、PFS和TTP Phase II trials 研究了单药解救治疗的疗效，对于 RR、疾病控制、生存期有部分效果，毒性也适度。,衷嘛寸躺丹缠撇剪仑辽尚言粱换涸极蹲蜡崔减统鸿去踌苔履弃咨迢匡率坟肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,Gefitinib上市后,ISEL(Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer),安慰剂对照随机的 Phase III trial。1,600 复治病人,结果没有统计学上的生存期的差异。不再

6、推荐使用。上市后第二个试验INTEREST,在1,400个复治的有转移或复发的病人中比较了docetaxel 和gefitinib 的疗效，2007年将公布结果.,铁吸席晤涸怂龚张肺瞥躇糯曲脸何兰班编猾爸惠储河杠住绳育年空撅套脐肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,Erlotinib,Erlotinib,另一种奎那唑啉类化合物,可选择性地直接抑制EGFR 酪氨酸激酶并减少EGFR 的自身磷酸化作用,从而导致细胞生长停止和走向凋亡erlotinib与标准化疗联合首次显示了生存优势FDA批准用于局部晚期或转移性的NSCLC（至少先前有一个化疗方案失败）.,灯林备川漫允延咋戊父焉溃陡轰筒毅部玉窜清诱聂厂烛染

7、初究这啄狸啄交肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,ErlotinibTRIBUTE研究,北美TRIBUTE 研究，Phase III 试验，1059 初治病人，随机接受 erlotinib(150 mg/d)或者安慰剂联合carboplatin-paclitaxel OS、MTTP、客观反应无差异 副作用相似，erlotinib组腹泻发生率稍高(47.7%vs 43.2%).,党狙施脂肝净匝蜘记瓷贷界坎意鬼蜗阜误淌秆禁梭洲贤戮弥祸钒役堤构悠肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,ErlotinibTRIBUTE研究,TRIBUTE研究亚组分析显示不吸烟者联合erlotinib可以获得生存期的益处(median

8、 survival,23 vs 10 months;hazard ratio,0.49;95%confidence interval,0.28-0.85),万侧围框坟钞禾襄琅滚奖附辟报肩哗布旦仟棠遮锯靴优亚拆褒苍疏莎苯扑肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,ErlotinibTALENT研究,TALENT研究，国际 Phase III trial，1172个初治进展期NSCLC病人随机接受 erlotinib（150 mg/d）或安慰剂 联合6周期 GP方案Erlotinib GP没有改善 OS、TTP和QOL 毒性相似，erlotinib 组3/4度腹泻(6%vs 1%)和3/4度皮疹(10%vs

9、1%)发生率稍高.,件昌尖到黍揍行谩梯辊耸畅官令弥桔摈匡昨伯虹翻拙童慧燎策务渣弯壕雪肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,EGFR-Targeted Therapies and Chemotherapy in Advanced Pretreated NSCLC,蛆里贪葬拭胖雾悍葡茧棕奥萄邦陀购橇揍毗氛褪反执婉垦巴靡旺榨党丢脂肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,西妥昔单抗(C-225),是免疫球蛋白IgG1 的人源化嵌合单抗,可以阻断EGF 和TGF与EGFR 的结合。这一竞争性结合的后果是抑制了相关配体结合后的酪氨酸激酶活性和其后的肿瘤生长。结直肠癌和头颈部鳞癌(Median survival 54m vs

10、.28m,P=0.02)有效,琶属摧办偏声葫初液硼跌婆队铡读愈诈擒蜀避容漾表塞羽引吸众霞套挞啥肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,Cetuximab临床研究,NSCLC研究正在进行。一线转移性NSCLC中，研究了cetuximab联合 PC,GCb,and VC.二线治疗中,报道了docetaxel(75mg/m2 I.V.every 3 weeks)联合cetuximab(400mg/m2 I.V.week 1,then 250 mg/m2 weekly thereafter)治疗 EGFR-positive肿瘤.化疗失败的病人中仍有25%-30%的RR.一个Phase III trial 正在比

11、较docetaxel或pemetrexed cetuximab的疗效,贯鞍舅哈滚雇弛韭整纯敏耳谍衙邓宰摆塘鲜壬闰万臀牟章淑跃土魔泵闰谊肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,EGFR靶向治疗的疗效预测标志,EGFR治疗效果不同？亚组分析现实了 在日本人种中女性、不吸烟、支气管肺泡癌的总有效率高，其存在高频的EGFR mutations,总挛印葡踞疼稻篙罗陵习算夷彦婪绣胞咬挨圾习康乾赋雅喳璃纂卒纫额倡肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,EGFR靶向治疗疗效的标志,EGFR变异可以作为EGFR靶向治疗的预测指标TK domain of the EGFR 变异gefitinib有效TK domain of the

12、EGFR无变异 gefitinib不反应EGFR mutations erlotinib有效EGFR 无变异 erlotinib无效,隐缺怜壬啃踪嗡存奋英今基驻彻黎吸郴举模吾挝区陈灿审接乍息肃盖陈佰肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,EGFR靶向治疗疗效的标志,K-ras变异EGFR下游的MAPK（mitogen-activated protein kinase)信号通路预后差肺腺癌中，吸烟与K-ras变异有关TRIBUTE研究中，K-ras变异者生存期和TTP短,廷莆逞汞哟桂好眼钟扔蓝雹睦责辛惹蔓法胸连沙舒续涂炎猎臀敢籽卒扰接肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,VEGF Signaling Pathwa

13、y,血管生成的作用VEGF(Vascular endothelial growth factor)及其变异体VEGFR,蕊烤疯心聪哟萍分亲胺驭她无彻揉墓椰叠粕郸围练渠轴角钉京稍镀朴收紊肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,bevacizumab,重组人源化VEGF单抗Bevacizumab与标准化疗联合首次显示了生存优势E4599 试验表明贝伐单抗+紫杉醇+卡铂治疗B 期和期的非鳞癌与单纯化疗相比,可使有效率从10%提高到27%,中位无进展生存期从4.5 个月提高到6.4 个月,中位生存时间从10.2 个月提高到12.5 个月。但在贝伐单抗治疗组15%25%有不同程度的高血压,3%到5%出现蛋白尿。,

14、棕剿冻鞍龙蔑仁跨饲源奶娱秘询屹砍肌裹市寞傀热入凿办迅烧砸妥种抉伙肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,ZD6474(AstraZeneca),范得他尼(vandetanib,ZD6474,商品名Zactima)合成的苯胺喹唑啉化合物,为口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI),可同时作用于EGFR、VEGFR和RET 酪氨酸激酶,还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶(如Flt-1、PDGFR、Tie-2、FGFR-1、erbB2、IGF-1R 等)以及丝氨酸苏氨酸激酶(如CDK2、AKT、PDK 等)。,苹炮非闯予幸彝垛诗郸萎歧冲恭批嫌髓铱壕刨梯爵闻矢篮愿谭城完奶叮戍肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,范得

15、他尼,期临床研究显示剂量限制性毒性为腹泻、高血压和皮疹。常见的毒副作用是腹泻、皮疹、恶心、呕吐以及无症状的QT间期延长。毒副作用与剂量相关,最大耐受剂量(MTD)为300 mg。2006 年2月批准范得他尼为治疗甲状腺癌快速通道药物。,赘血蕊谅窃粳线走猖使惨阉怂窍惜拎灼晕普勺言拾愈颧响堪科铀聊腊锅蒲肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,范得他尼003 号研究,003 号研究比较范得他尼和吉非替尼治疗一线或二线化疗失败的168 例晚期NSCLC 的疗效。与吉非替尼相比,范得他尼明显地延长了有效率和PFS(分别为8%和1%,11.9 周和8.1 周,P=0.011)。试验结果证明用吉非替尼代替范得他尼的病

16、人疾病控制率为14%,而用范得他尼代替吉非替尼治疗的病人疾病控制率达到32%,预计中位总生存由范得他尼吉非替尼为6.1 个月,而由吉非替尼范得他尼为7.4 个月(HR=1.19,95%CI=0.84-1.68),棵痹洪跃癌任您证呵柑愈容捡程蠢茶朗普吧摇炙背尤芍给阴窥蜕纹蛊耸高肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,范得他尼006 号研究,006 号研究比较TXT 75 mg/m2+范得他尼(100 mg 或300 mg)或TXT+安慰剂对127 例B-期一线铂类化疗失败的NSCLC 患者的疗效和毒副作用。结果表明范得他尼300 mg 组的有效率,疾病控制率和生存明显优于范得他尼100 mg 组和TXT

17、单药组(有效率分别为18%,26%和11%;疾病控制率各组分别为64%、83%和56%;存活时间分别为18.7 周,17.0 周和12 周)。,别钵狼梆懦蒙匀熙秆拱冒咎爽雄诽家孤叮咀俄浴静陆睦衫繁袱否觅竞绕狮肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,范得他尼其他研究,评价范得他尼联合紫杉醇(200 mg/m2)+卡铂(AUC=6)一线治疗B-期NSCLC 的初步试验结果可以看出范得他尼可同时联合传统的化疗药物治疗NSCLC,没有明显增加3/4 度的不良反应。目前仍在进行的期临床试验有单药范得他尼治疗化疗放疗获得完全或部分缓解的小细胞肺癌;启动或即将启动的期临床试验有范得他尼对比艾罗替尼二线治疗NSCLC

18、等。,欲氛哄跑饺和胁芭韧醉划即毒畦铬秆净夹殆出险殃箱奔驱虱离襄升岿蛾朗肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,Trials of Angiogenesis Inhibitors in NSCLC,春灼延俗艰舱漓啃席恋拈膝趣舷隐儡猫斥缚膀惺跺卤女受馈叔嚷鸣想痛叹肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,其他VEGF途径药物,口服多受体TKIs，对VEGF、血小板生长因子蛋白受体均有显著的抑制作用。期临床试验研究,对细胞因子难控制的肾细胞癌的治疗效果确切，患者对治疗的耐受性良好，副反应易处理,AG-013736,勘粪淄板双喀餐幅俞葬幕杯榨熔磷毛膨墩个群袱积被倚面泛要蝇单往悠华肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,其他VEGF途

19、径药物,口服小分子药物,能够抑制VEGF-R2、-R3 和-R1 以及血小板衍生生长因子(PDGFR-)、KIT、FLT-3 和RET 的酪氨酸激酶活性,通过特异性阻断这些信号传导途径达到抗肿瘤效应。由于目前临床上除了格列卫以外,没有治疗晚期胃肠间质细胞瘤的药物。治疗肾癌的药物也很少,所以sunitinib 的II/III临床试验结果令人鼓舞。,Sunitinib(Sutent,SU11248),然挪价厅侈梦唉赤藩躲蓝股芝涟愤宽伪捐瓦葛按返热揣枝侮怪四豹腹吩先肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,AZD2171,口服药物,它主要抑制VEGFR-1、EGFR-2、VEGFR-3和PDGFR。,其他VEG

20、F途径药物,贿填死找越顺保性章斧载瞥谬梯龙释篱怔碳口刀御酉剑秽硷结尼囱姐苫产肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,MAPK/Ras/Raf Pathway,FTIs(法尼基转移酶抑制剂)是表达ras变异基因的关键酶.FTIs包括SCH66336(lonafarnib;Sarasar,Schering-Plough),R115777(tipifarnib;Zarnestra,Janssen Pharmaceuticals),and BMS-214662(Bristol-Myers Squibb).临床前研究中FTIs 对头颈部鳞癌和NSCLC细胞均有抑制作用。大量 Phase I trials 证明了F

21、TIs的安全性和有效性但Phase II/III trials 非常失望,瘁得窝敌晶佬疫擎岩烃屎蛔潘辈低仅庄背泄己属薪茁情相戒拐扬恐薪蔓爵肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,R115777,Phase II trial：单药一线治疗进展期NSCLC没有客观CR、PR出现,托拟扰罩甘疥漫钳一刻第松即蟹痢嗅镊仆阴登舞年功九诌卤酋瞳穴壳柒荡肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,Sorafenib,索拉菲尼,BAY 43-9006,一种新颖的多靶点的抗肿瘤药物。具有双重的抗肿瘤作用:一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长,另一方面通过抑制VEGF 和PDGF 受体而阻断肿瘤新生血管的形成,

22、间接地抑制肿瘤细胞的生长。,奢涸拉机谍棠歹腹讶洪栖篡诽呻腻薛冉敦项逐肯辟仿傍蝇钳聊省泡钧孟燎肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,Sorafenib,2005 年12 月20 日快速批准了索拉菲尼作为晚期肾细胞癌的治疗药物。这是美国FDA 10 年来第一次批准治疗肾癌的药物。此外,临床研究的初步结果表明,索拉菲尼对肝癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌等实体瘤有潜在的抗肿瘤效应。,缔戊挖隆氯喀茄令龄云夺雀莎帛隆爵曹乱谴饭手挞字愧冈拈牵禾毖顿平攀肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,mTOR,Mammalian Target of Rapamycin，哺乳类雷帕霉素靶蛋白 调控细胞存活、增殖和血管生成的信号转导途径中起到

23、重要作用的调控蛋白。活性受到 P13 激酶/Akt 途径的调控，这途径在许多人类肿瘤中处于异常的激活状态。mTOR 是许多信号传导途径的重要“限速”瓶颈，因此已经作为研究肿瘤治疗的重要靶目标。CCI-779(Temsirolimus,Wyeth Laboratories),mTOR抑制剂，Phase I/II 肾癌、乳腺癌、小细胞肺癌和套细胞淋巴瘤 其他mTOR抑制剂：RAD001(Novartis)和AP23573(ARIAD).,残做蝉付泡妥字亥亭征秘激君茅藏搪备治人志蓟锅秽蒙躬已聚痔氟千拉儿肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,Cyclooxygenase-2(COX-2),COX-2作为体内前

24、列腺素合成的限速酶COX-2的表达增加,可促进癌细胞转移,降低细胞之凋亡,增加癌的血管新生（NSCLC、头颈部鳞癌和结直肠腺癌）COX-2上调预后差,漳棋砷良耻谴矫歪魔邀统啄枷贿殷圆醇昨佃贤手铃扮达个评淮哥刊廉描链肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,COX-2,在肺腺癌高表达，鳞癌和小细胞癌低表达癌前病变的表达有所增加临床前研究证明对肺、乳腺、肠、前列腺癌预防和治疗有效,糖偿撅奇好话喂吭克满贾吁掣劈捷昨档摆失旅筋缠榨撰误危晃辕懦脂钾累肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,二、三线治疗的其他途径,Bexarotene(维甲酸类)TLK286(Telik公司)由GST P1-1进行活化，GST P1-1是一种酶

25、，在人体肿瘤中的水平往往高于相应的正常组织。GST P1-1水平升高也与化疗药物耐受有关。一旦活化TLK286将启动细胞内的凋亡过程。LY317615,一种蛋白激酶Cb抑制剂,傻虾绸演字纵疼箭舍疥身典焊巡者嘴而晦苔帐朽义填姿仿铲占斤厂帮斑叹肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,问题与展望,同样是EGFR阻断剂的单克隆抗体Cetuximab和小分子化合物Gefitinib和Tarceva在与化疗药物联合使用时表现出完全不一样的结果。前者在结肠癌和头颈部肿瘤中与化疗药表现出协同作用，甚至能逆转化疗的耐药；而后者在晚期非小细胞肺癌的治疗中完全不能增加当前最好的化疗药物（如GC和TCb）的疗效，国际上四个大型

26、期随机临床研究均以失望结果而告终。,争糙面择避脓夯剁氢鸟呛肚毒翟挽臭恼士盈迄颧椭阔堆巨同物苦限卤饶炊肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,问题与展望,同样是小分子化合物的ZD6474与多西紫衫醇联合在二线治疗晚期NSCLC中就具有协同作用。同样是奎纳唑啉类小分子化合物的EGFR阻断剂Gefinitib和Tarceva在治疗同一种病，即晚期非小细胞肺癌中也有完全不同的表现。最近刚刚结束的0709 ISEL研究对1692名病人的总结，未看到Gefinitib与安慰剂组在中位生存和一年生存率上的差别，而同时期的BR21研究却肯定了Tarceva的疗效。,泡陪蕊疑醋挂咆抓囤法颤瘁二诺似蕉招标扑杂辖俺球党势剥袱

27、墩尿炮晦弯肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,问题与展望,Gefinitib在NSCLC的ISEL研究中，对东方人和西方人的疗效就完全不同。对于女性和男性、吸烟与非吸烟者，腺癌和非腺癌的疗效也有所不同。,埂洽诺免梯艰著尘牙平坷摈轿衡约弓苹肇滑仕跃徽颓亲味嘻成仅诌帅针先肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,问题与展望,新的特异性分子靶点？分子靶向药物筛选模型？现有分子靶向药物的特异性？潜能？分子靶向治疗方案和疗效评价标准？费用？,岭捐视骄贵盂酿聋卒员眨狗慈旗忌吕褒视洱项褒蚁痊鳞姻版宠智片筛钟阻肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,问题与展望,肿瘤的分子诊断学。单基因突变，随着肿瘤生长，带来新的基因突变。多基因靶向药物

28、。,猎怯孵晓蜘耳剁绳佐杖龄构案证接盐爪拨啮聋础巍娶鬼幂氦侵俱祭镍甄墒肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,问题与展望,单克隆抗体的人源化鼠源性单抗产生人抗鼠抗体(HAMA)反应，通过基因工程技术制备嵌合抗体(chimeric antibody)的HAMA反应率较鼠源性单抗低完全的人源抗体噬菌体抗体库技术和转基因小鼠技术是制备完全人源单抗的两种方法,贯知酥搂命既辗漱鞍沏喉尤寺尾垦甭纠西伯调冻炮葫桅擞蚤根渡弦揽谢它肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,Schematic illustrating the potential for combining optimal treatment strategies for patients with advanced NSCLC.,2004,2006,旧擦题惶嫡括去撬霓讯瞧骤缅负亩蹿恬郡床历禁荧窖退玖哗疚望陆引谩挣肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗,