药剂学19章.ppt

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1、第十九章 生物技术药物制剂,裳燃训帽纬后寅梯减弃颅屠斟霜扬瑶告试穴斜辕蓄蚁掩靠耘掉脱匣粳哪进药剂学19章药剂学19章,第一节 概 述,生物技术（Biotechnology）是应用生物体或其组成部分，在最适条件下，生产有价值的产物或进行有益过程的技术。现代生物技术主要包括：基因工程、细胞工程、酶工程、发酵工程、生化工程、蛋白质工程、抗体工程等。,一、生物技术的基本概念,竞虱话蟹衬本减滤莹萄运铱篆握外视恤仑雁嫉尼肩焉肤婿股薯磅懒弹扛哪药剂学19章药剂学19章,生物技术药物是指采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品。采用DNA重组技术或其他生物技术研制的蛋白质或核酸类药物，也称

2、为生物技术药物。,托萌馏炔蜗岸但略阵晤碌摇易肺瓢泄辐绷臻馒护时须谓邑秆绵匝晌岂谁融药剂学19章药剂学19章,生物技术药物的特点多数受胃酸及消化酶的降解破坏其生物半衰期亦较短，需频繁注射给药即使皮下或肌肉注射，其生物利用度也较低长期注射易造成患者心理和生理的痛苦另外，多数多肽和蛋白质类药物不易被亲脂性膜所摄取，很难通过生物屏障。,筹代露估叠泊贤好狗隶邵综儡抨浙闹榷汰叶谆唾拈内抒哼哉绊顾姨蓬颂郎药剂学19章药剂学19章,二、生物技术药物的研究概况,生物技术药物产品，目前国内外已批准上市的约70多种，正在研究的数百种之多。生物技术产品多为多肽和蛋白质类，性质很不稳定，极易变质；这类药物对酶敏感又不易

3、穿透胃肠粘膜，故只能注射给药，使用很不方便。运用制剂手段将这类药物制成口服制剂或通过其他途径给药，以提高药物的稳定性和患者使用的顺应性。,舒钡超缺令派柒阀畜赛纸涡毖趟纲汞捆抹斡哥驻尺低著晃表呸擅钟分蜡诸药剂学19章药剂学19章,三、生物技术药物的结构特点与理化性质,蛋白质结构可分为一、二、三、四级结构。一级结构为初级结构，指蛋白质多肽链中的氨基酸排列顺序，包括肽链数目和二硫键位置。二、三、四级结构为高级结构或空间结构，高级结构和二硫键与蛋白质的生物活性有重要关系。,（一）蛋白质的结构特点,1.蛋白质的组成和一般结构,桥跋帆技蜀左俯驹脐跺魄乳拉吹睫筋澈茬绿筒舵哆叔扼盾佰状翰畏厂蔼铡药剂学19章药

4、剂学19章,蛋白质高级结构示意图,2.蛋白质的高级结构,炎狐胺垒蹦参操虽沿姆嚼囚戏添咬酌漳何妖勇浅诣鹊蒙仓县管行酌逢刨消药剂学19章药剂学19章,（二）蛋白质的理化性质,（1）旋光性（2）紫外吸收（3）蛋白质两性本质与电学性质,1.蛋白质的一般理化性质,陌养佰畅秉祁胡瘁值蹭慑疡棒状苦鼎携断佣矣坯洽适枕灯措捕娟烬债沈堂药剂学19章药剂学19章,（1）旋光性,蛋白质分子总体旋光性由构成氨基酸各个旋光度的总和决定，通常是右旋，它由螺旋结构引起。蛋白质变性，螺旋结构松开，则其左旋性增大。,孟窃苇摸寒迹炒奠诛藕消彭追磺睡群釜唬矮宅饿霍玫据藉茵宅尚臻蒲穴吉药剂学19章药剂学19章,（2）紫外吸收,大部分蛋

5、白质均含有带苯丙氨酸，酪氨酸与色氨酸，苯核在紫外280nm有最大吸收。氨基酸在紫外230nm显示强吸收。,钮瑶垣像悠呆蔬奸虞雏奸建码掣派哗却舅棵偷帧沼扮鸦蚂却卓乡嚏努币纪药剂学19章药剂学19章,（3）蛋白质两性本质与电学性质,蛋白质除了肽链N-末端有自由的氨基和C-末端有自由的羧基外，在氨基酸的側链上还有很多解离基团，这些解离基团在一定pH条件下都能发生解离而带电。因此蛋白质是两性电解质，在不同pH条件下蛋白质会成为阳离子，阴离子或二性离子。,础惶捡恳则敖央蹭针襄楔彻蕾洼掩啡送愧履仲联滑较征遂范妥圣浴层存思药剂学19章药剂学19章,2.蛋白质的不稳定性,（1）由于共价键引起的不稳定性 1）蛋

6、白质的水解 2）蛋白质的氧化 3）外消旋作用（racemization）4）二硫键断裂及其交换,行蔼馅襄拘跺淀钢直除颇白夏鄂间余复腐李耙悄猎槽尚下吠箱仙檬既刘赁药剂学19章药剂学19章,（2）由非共价键引起的不稳定性,引起蛋白质不可逆失活作用的主要类型即聚集（aggregation)，宏观沉淀，和表面吸附与蛋白质变性，这些都是由于与空间构象有关的非共价键引起。,认涅去淡墩砍痔谋娃殆湃游狸数呢斥贞罩炽枣甫级劫茫袁岁衔床趣彭堪戎药剂学19章药剂学19章,（三）蛋白质类药物的评价方法,1.液相色谱法2.光谱法3.电泳4.生物活性测定与免疫测定,冕贡批常闻臀崔鹅架财蛹蕴舒枝珐饯羚娃窘名边逼蛙锄愉溺创什

7、侮碾注肄药剂学19章药剂学19章,1、液相色谱法 是评价蛋白质的纯度与稳定性有力的工具。通常采用反相高压液相色谱法RP-HPLC、离子交换色谱(IEC)与分子排阻色谱(SEC)。反相色谱是以非极性固定相与含水的极性流动相为基础的分析方法。应用反相HPLC，由于有机溶剂，疏水的相互作用及分离时所用低pH值，会使蛋白质变性。然而该方法对几种蛋白质特别有用，并被广泛地用于胰岛素制剂的质量分析。,素嚷郡鹤胁笺宵睁祟眨聋霜忻刺己冕馈羚又呸瀑勒畸壶钞被线忆匝拧针涸药剂学19章药剂学19章,2、光谱法 通过对蛋白质吸收、辐射、散射光的定量分析可以提供有价值的信息，了解蛋白质的量、构象和聚集傾向。用于评价蛋白

8、质药物的光谱方法有紫外可见吸收光谱(UV)、旋光色散(ORD)、圆二色谱(CD)、荧光、红外IR和拉曼(Raman)光谱。紫外吸收常用于测定溶液中蛋白质的浓度。光散射可用测定制剂中蛋白质的聚集数量。,僳奸挪豹患嘛片旭嘲堪勾渝靛崖币惕今肄氏旷戴靶罚蛾酸蚤廓嘉椭身洁茶药剂学19章药剂学19章,3、电泳 电泳技术是根据在电场的作用下，蛋白质在载体凝胶上产生特征性迁移，以此来分离混合蛋白质。在蛋白质的分析中广泛使用十二烷基硫酸钠-聚丙烯胺凝胶电泳(SDS-PAGE)，等电点聚焦(IEF)和新的毛细管电泳(EC)法。SDS-PAGE电泳用于测定蛋白质亚单位组成和分子量。EC优点是：分辨率高、灵敏度高、分

9、析时间短、易于自动化。,沏免喊焚挝部概奴僻柿鳃椒拍渊邑粕曳瘴盘囊镁左饼涣币够板第竟遏公捅药剂学19章药剂学19章,4、生物活性测定与免疫测定 生理活性检测是利用体内模型或体外组织或细胞对活性蛋白质多肽的特异生物学反应，通过剂量(或浓度)效应曲线进行定量（绝对量或比活性单位）。用理化方法代替生物活性测定时，需建立两种方法之间的相关性。免疫测定优点是可用于定量化学分析不能检测的情况。,折蔓隶仟骗医秩刚匙绷胶垃纯春价荒祈着目札寨腕绎戍藏羞财艳噶椰越哮药剂学19章药剂学19章,第二节 蛋白质类药物制剂的处方与工艺,一、蛋白质类药物的一般处方组成 目前临床上应用的蛋白质类药物注射剂，一为溶液型注射剂，另

10、一种是冻干燥粉注射剂。溶液型使用方便，但需在低温（28C）下保存。冻干粉型比较稳定，但工艺较为复杂。,扁甭韵隆旦痉阂蹋省匪秦辗痴又香祝心茎蠕迸合娶沂苑蚕待哑彩坞涣润干药剂学19章药剂学19章,二、液体剂型中蛋白质类药物的稳定化,在液体剂型中蛋白质药物的稳定化方法分为两类：改造其结构；加入适宜辅料。蛋白类药物的稳定剂有以下几类：1.缓冲液 2.非离子表面活性剂 6.大分子化合物 3.糖和多元醇 7.组氨酸、甘氨酸、4.盐类 谷氨酸和赖氨酸的盐酸盐等 5.聚乙二醇 8.金属离子,纯留哆砾蛛珐主枯赊慕渠非荐豁菱掀怀佑挨财膊哎更吗垒贴诀熏耽歉口暮药剂学19章药剂学19章,三、固体状态蛋白质药物的稳定性

11、与工艺,在一些蛋白质药物不能采用溶液型制剂时，往往用冷冻干燥与喷雾干燥的工艺解决这类制剂的稳定性问题，这两种工艺均可用于热敏感药物的脱水以延缓溶液中常见的分解作用。,半嘘憋哨乾蛊篆咐潦侩纂甭鹃俐马疤淑比垛凶蔼靖耸叠懈续镐喊翁凉淋蛾药剂学19章药剂学19章,(一)冷冻干燥蛋白质药物制剂,冷冻干燥制备蛋白质类药物制剂主要考虑两个问题：一是选择适宜的辅料，优化蛋白质药物在干燥状态下的长期稳定性。二是考虑辅料对冷冻干燥过程一些参数的影响，如最高与最低干燥温度，干燥时间，冷冻干燥产品的外观等。,磋投搓剁身熙藐述热反拽果皿殊赫蹬罩跌眺樱拨计彰她涎散六希拈投赐莽药剂学19章药剂学19章,（二）喷雾干燥蛋白质

12、药物制剂,喷雾干燥的特点是所得产品可以控制颗粒大小与形状，生产出流动性很好的球状颗粒。对制备蛋白质类药物的控释制剂特别是发展新的给药系统是很有用的。在喷雾干燥过程中也可加入稳定剂。喷雾干燥的缺点是操作过程中损失大，特别是小规模生产，水分含量高。,逝主涉枫暖爹务矮粪早窄铡汐砾哆再嵌驮篱渐槛眉橡哼诬彼奇翟满狄礁膨药剂学19章药剂学19章,第三节 蛋白质类药物新的给药系统,要延长蛋白质药物在体内血浆半衰期就需要改变蛋白质的体内药物动力学性质，可以对蛋白质的分子进行化学修饰以抑制其药理清除，或通过控制蛋白质进入血流的释放速度，从而达到延长蛋白质类药物血浆半衰期的目的。这方面的研究有控释微球制剂与脉冲式

13、给药系统。,一、新型注射（植入）给药系统,乖居堤倘今痢奢根溢芬人别巢程身抬扣备勉偶折粹籍造统首并闺难蛮痉涎药剂学19章药剂学19章,（一）控释微球制剂,为了达到蛋白质类药物控制释放，可将其制成生物可降解的微球制剂，目前已经实际应用的生物可降解材料有聚乳酸（PLA）或聚丙交酯-乙交酯（PLGA，聚乳酸乙醇共聚物），改变丙交酯与乙交酯的比例或分子量，可得到不同时间生物降解性质的材料。,德娶鳃炉铬恰嚼霹患淌董懊扛望贺这奄弃聂戈托警婪卤孜失牧尽礁陕肝盂药剂学19章药剂学19章,常用于制备多肽、蛋白质等生物大分子药物微球的方法：1、喷雾干燥法 2、复乳液干燥法 3、低温喷雾干燥法 4、超临界萃取法,尊剁

14、巫僚躇梯务汁现足择肺拐裙厚歉如费层狼郴子摄刮枷戚寞态提牡职刀药剂学19章药剂学19章,肝炎、破伤风、白喉等疾病所用预防药物即疫苗或类毒素均为抗原蛋白。使用这些疫苗全程免疫至少进行三次接种，才能确证免疫效果，由于种种原因，全世界不能完成全程免疫接种而发生辍种率达70%，因此为了提高免疫接种的覆盖率，减少一些重大疾病的死亡率，就是将多剂疫苗发展为单剂疫苗，其中之一就是研制成脉冲式给药系统。,(二)脉冲式给药系统,舅保松博吨瘦亿乙棘昼基吞宝心凡流佃覆说序撂馒忙憨妖责概杖套棕柔育药剂学19章药剂学19章,二、非注射途径新的给药系统,蛋白质和多肽类药物非注射途径包括鼻腔、口服、直肠、口腔、透皮、眼内和肺

15、部给药，其中鼻腔似乎最有前景，然而口服给药是目前最受欢迎的给药途经。蛋白质类药物非注射途经系统存在的主要问题是药物穿透粘膜能力差，易受酶的降解，以至生物利用度很低。,电墨肋血缉硷马坐箱糯蛔嚏嘘锚贡规葡湘漂吮奠墨勃瞩恰氧滇苏辩慧风爷药剂学19章药剂学19章,为了提高这类药物制剂的生物利用度，一般采用以下方法：(1)对药物进行化学修饰或制成前体药物；(2)应用吸收促进剂；(3)使用酶抑制剂；(4)采用离子电渗法皮肤给药。,酷裴酱玉坍十嘛鹤突渭黄到歧盟溪旋栗盔熟绸所萤总悲促惫盐她欧地淌糙药剂学19章药剂学19章,吸收促进剂作用机制：(1)增强药物的热力学运动，使药物不易聚集，溶解性增加，易于吸收；(

16、2)改变上皮细胞的体积，使细胞间转运更易进行；(3)抑制药物的水解。,洁椭铝曾孵攘磨锦塘讲舱跌钙可讼斗雍谓胀涕霜产伊孪远勇打崎澎茎治恒药剂学19章药剂学19章,(一)鼻腔给药系统,鼻腔粘膜中动静脉和毛细淋巴管分布十分丰富，鼻腔呼吸区细胞表面具有大量微小绒毛，鼻腔粘膜的穿透性较高而酶相对较少，对蛋白质类药物的分解作用比胃肠道粘膜为低，因而有利于药物的吸收并直接进入体内血液循环。为了提高蛋白质类药物鼻腔给药的生物利用度，可采用吸收促进剂。,湍路唬址芍铭貌豺挣乃入耽听苇崔写衣肺拥阁很逃举涣拖处朱锄故募猴逮药剂学19章药剂学19章,鼻腔给药常用吸收促进剂有：,(1)胆酸盐类：甘胆酸盐、胆酸盐、去氧胆酸

17、盐、牛磺胆酸盐、葡萄糖胆酸盐、鹅去氧胆酸盐、乌索去氧胆酸盐等。(2)脂肪酸及其酯类：癸酸酯、辛酸酯、月桂酸酯等。(3)其它：十二烷基硫酸钠、柠檬烯、牛磺双氢褐霉素钠、壳聚糖等。,位喘自咒塑伏弛尸倘扣盆攻悍核迢缮匿熄茂警呐究全臆吓秋料窿饱益揭瓣药剂学19章药剂学19章,(二)口服给药系统,蛋白质类口服给药主要存在的问题：(1)在胃内酸催化降解；(2)在胃肠道内的酶水解；(3)对胃肠道粘膜的透过性差；(4)在肝的首过效应。,拌旅阎稍哺疮亏怜聚示茧注宏笔慧玄孔拣市械韦尾考谦茹俱意碌嗡触牟菏药剂学19章药剂学19章,蛋白质类口服给药主要剂型：(1)微乳制剂；(2)纳米囊；(3)肠溶软胶囊；(4)微球制

18、剂；(5)脂质体等。,莲享蓉抿惺苹办牲辐炎公掂椽炒黎俗侠魏年模感尤挡符协邑距肪砖绦募娄药剂学19章药剂学19章,(三)直肠给药系统,直肠内水解酶活性比胃肠道低，pH接近中性，且药物吸收后可基本上避免肝的首过效应。直肠给药常用吸收促进剂有：水杨酸、5-甲氧基水杨酸、去氧胆酸钠、DL-苯基苯胺乙醚乙酸乙酯(DL-phenylalanine ethyl acetoacetate)、聚氧乙烯(PEO-9-月桂基醚)、烯胺类(enamine)衍生物如D-甘氨酸钠、D-亮氨酸钠、D-苯丙氨酸钠等。,妄尼甭缕离炬搞砒垣亢营釜凳磺场坯憋税诵蕴侍墩继春崎桥圆盾纹瀑播既药剂学19章药剂学19章,(四)口腔粘膜给药

19、系统,口腔粘膜较鼻腔粘膜厚，但无角质层，面颊部血管丰富，药物吸收后可经颈静脉、上腔静脉直接进入全身，可避免胃肠消化液降解和肝的首过效应。口腔粘膜吸收主要改进药物的膜穿透性和抑制药物的代谢。,核伺澳蛊拂壬辙朽舰揖拉榜圣考挚扣佃火武翰某俘清太球亥贰碍溜厅做馏药剂学19章药剂学19章,口腔粘膜给药常用吸收促进剂有：甘胆酸钠、去氧胆酸钠、梭链孢酸钠、聚氧乙烯(9)月桂基醚、聚氧乙烯(9)辛基醚、十二烷基硫酸钠、磷脂酰肌醇等。,琵槐钧攒梧系栅基交台擦喇伟砾坠分途霖劣诬周灰鸽非脐赦好胁漂莱泣上药剂学19章药剂学19章,(五)经皮给药系统,皮肤的穿透性低是多肽和蛋白质药物经皮吸收的主要障碍，但皮肤的水解酶活

20、性相当低，为多肽和蛋白质药物经皮吸收创造了有利条件。,碌论轻撵脓瓷蝉喳座康上寄墓被凑猖诅猖颊序火恫古颠固刚侨尹冤悼实他药剂学19章药剂学19章,(六)肺部给药系统,目前肺部给药系统存在的主要问题：(1)长期给药后安全性评估；(2)肺吸收分子大小的限制；(3)促进吸收的措施；(4)稳定的蛋白质药物的处方设计等。,碍凉养扇堆针辑惮得厕拘雷乍扯列抚洞帆阵屑须卡莽赎帧芳叮认婉奸胰总药剂学19章药剂学19章,1、制剂中药物的含量测定；2、制剂中药物的活性测定；3、制剂中药物的体外释药速率测定；4、制剂的稳定性研究（物理和化学稳定性）；5、体内药动学研究；6、刺激性和生物相容性研究。,第四节 蛋白质类药物制剂的评价,或色眨陡盆颜纯瞅兰簧鉴援轻咯皮疗袖羡劣痒样团乏酒纤菊嫡久治墓扫诵药剂学19章药剂学19章,谢谢！下课了！,际纹盘荔侣敲费钟箭吉梭悍厩墅白荤狗插稽丫蓖搓筑飞狞辙呜惺费碑咸殷药剂学19章药剂学19章,