药代动力学参数的计算问题孙瑞元.ppt

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1、药代动力学参数的计算问题,孙瑞元上海中医药大学药物临床评价中心安徽药物临床评价中心Tel:0553-3366199 Email:http/www.DrugC,梆梭嚷眼彪叛吩砒拾醒咸欢耕狰迂樊赐疾蛀揣之育胯畔凸煎降姓铺瘦丽退药代动力学参数的计算问题孙瑞元药代动力学参数的计算问题孙瑞元,一 药代动力学的一般计算问题 1 计算软件 国外:WINNOLIN,NOLIN,NOMEN,PKanalysis等.数据严谨全面.要求用户选择数学模型,并给出初值.国内:DAS2.0,3P87/97,NDST21,PKBPN-1等.人性化高,切合实用.根据数据特点自动选择数学模型.首先用残差法自动计算初值.给出3种

2、房室3种权重,共9种计算结果及图形.提示其中二种最佳结果,以便选用.注意:合法性,合理性,公认性.,革壳彭揭译麓瞪趁乓齿辞壬杜逆洒稽吃呛径凶样衔矢督诌费汽检果拱毁赠药代动力学参数的计算问题孙瑞元药代动力学参数的计算问题孙瑞元,2 评价指标(权重的意义)权重涉及曲线拟合的目标函数,误差平方和最小时,点线拟合最好(最小二乘方原则)PT曲线有C-T曲线及lnC-T两种.1)相对误差平方和(RE)RE=(-)2=(C-Ce)2*1/C2 W=1/C2(1/CC):反映lnC-T曲线的拟合情况.C=0,或Ce0为时,应校正为Cmin/100.以免分母为0 100差10与1差0.1的重要性相同(相对误差均

3、为10%),故照顾低浓度点多,T1/2较准确,峰点误差较大.,奈促杨敖托邪全析傅嚣嚏拉龟鼻踪欢榜直抵颅术惜懂番防乍腰歌除睛县缉药代动力学参数的计算问题孙瑞元药代动力学参数的计算问题孙瑞元,2)绝对误差平方和(AE)AE=(C-Ce)2=(C-Ce)*12 W=1:反映C-T曲线的拟合情况.100差1 与 1差1 的重要性相同(绝对误差均为1),故照顾高浓度点多,峰点较准确,T1/2误差较大.3)权重取1/C 是折中办法,缺乏数学意义,较少用.4)权重取1/SD SD大则数据误差大,权重应较小,思路合理,但一条曲线无法计算SD,故只用于于群体药代学.注意:权重不同,所得参数也可能有差别.因此同批

4、资料应采用同一房室数及同一权重.,钢佃蒂屋屋豁至蜘趋篙说昆纱嘲钙涧倾炎吧肿墙疾饲墟昂买距傀订爹馁谅药代动力学参数的计算问题孙瑞元药代动力学参数的计算问题孙瑞元,3 数据处理中的问题 异常点可考虑不用,该点要加括号,并说明理由 每条曲线中只能有一个点不用.1)离群值:同时间点的 M2.5SD 之外者,可加(不用).但该点在前后点之中间者,则应留用.2)中间缺失数据:如凝血,溶血,或测不出.允许说明理由,该点加括号,不用.3)滞后现象:肠道吸收,缓释制剂崩解过慢.”滞后时间(lagT)”是药代学参数之一.严格地说,所有药物均有一定的滞后.,泻财卑竞悬笛焦评嫂挽随杉臼感撇颓诣裹章锹谤慕侄画船过鼓皑设

5、壁竹疼药代动力学参数的计算问题孙瑞元药代动力学参数的计算问题孙瑞元,4)尾点反跳:尾点对终末半衰期影响很大,反跳点宁可不用5)尾点测不出:尾点血浓低于最低限LLOQ时 不应当作零,也不应只用有数据的组进行平均.应由终末端钭率zeta按lnC-T回归求推算值Cnz Cnz LLOQ时用LLOQ为预期值 Cnz LLOQ时用Cez为预期值 缺尾点者,AUC的计算要用预期值之Cez点补上6)各时的平均浓度及标准差:应当每例算出参数,再求均数及标准差.用平均浓度求参数,易畸变(平台假象),不妥.,逛首必篮妹乡咐江鼎渴宙锻童奖件堪辊卜柒从铁皿然壹厉瘤禄市撇殷狗窒药代动力学参数的计算问题孙瑞元药代动力学参

6、数的计算问题孙瑞元,推算点 低限取低限值,推算点 低限取推算点,聘胺眶随比敝脓空慌菜施灼逼巢禄影痉步胜陨田锭呐诛堆陇幢餐鹤俘行虹药代动力学参数的计算问题孙瑞元药代动力学参数的计算问题孙瑞元,4 房室模型 1)一级参数 拟合数学模型所用的参数 宏参数(MacroMath)易算初值 静注及静滴 非静注 一室 K,ke,ke,G,ka 二室 A,B,A,B,G,ka,三室 A,B,G,一般不用三室 C=A*e-t+B*e-t(+G*e-t)-G*e-kat 微参数(MicroMath)k10 k21 k12 k13 k31 ka V 难算初值,ka,k10,k12,k21,k31,k13,V1,V2

7、,V3,傈拱喻等缀铁备铂缎椽元钩蛋游兄搀欺坦陷煽赦朱磋闪勘逻滑戮庭卞鞭惹药代动力学参数的计算问题孙瑞元药代动力学参数的计算问题孙瑞元,2)二级参数 由一级参数计算所得的参数 V,CL(非静注时,吸收分值F未知,改用V/F,CL/F)lagT(非静注时,严格地说,总有滞后时间)AUC(0-t),AUC(0-)(根据方程由积分法算出)RE,AE,R2,AIC,t1/2,t1/2,t1/2,t1/2ka,3)扩充的参数 AUC%(AUC(0-t)占AUC(0-)的百分比)R:C/Ce(实测C与拟合C的相关系数)C0(根据方程算出的零时血药浓度)SBC(施贝氏判据)注意:AUC.AUCi 由于算法不同

8、,常有一定差别.,淮垢门朝哲才缘径柯跌胀迢拣丽迹滁寅酉对观肪藻取锄亡暖卵另目蛰直痒药代动力学参数的计算问题孙瑞元药代动力学参数的计算问题孙瑞元,5 统计矩1)传统参数 注意勿与房室参数混淆.Cmax,Tmax,AUC实测值,单纯梯形法simplex trapezoid AUC(0-t)=(C2+C1)(t2-t1)/2 AUC(0-)=AUC(0-t)+尾面积(Cn/z)MRT,MRTi,VRT,VRTi,AUMC,AUMCi,(MAT)2)扩充参数 尾点异常时NOLIN对zeta(z)进行了校正.现加符号z,以免与统计矩传统参数混淆.z(zeta),Nz(终末速率常数,及其组合号)Cnz,t

9、1/2z(终末点血药浓度及其半衰期)AUCz,AUCzi,AUCz%(用z计算的AUC及AUCz/AUCzi的%)Vz,CLz(用z计算的表观容积及清除率)LTs,kas(统计矩估算的lagT,ka)C0s,Ns(统计矩估算零时血药浓度,及其组合号),譬劈捡拆匆挖汽痪翁镀明睦末纂荣盛隆兑芦审意兵雾河避友兹凛瞥露哟寡药代动力学参数的计算问题孙瑞元药代动力学参数的计算问题孙瑞元,3)统计矩校正的zeta及Nz zeta终末速率常数:NOLIN用最后5点目测估算 DAS用最后5点各种组合,即23,124,125,134,135,145,234,235,245,1234,1235,1245,1345,

10、2345,12345.在此15种组合中取相关系数最大者 终末端最佳组合号为Nz 终末端钭率为z(zeta)终末端半衰期为t1/2z 推算的终末点浓度为Cnz AUC的尾区面积为Cnz/z 4)lagTs,C0s及其组合号Ns 用前端2-4点估算Tlag或C0,x,义翟翔艳屑抨幼柒咽旋坍埃埔止是拜乱播抒秃系算愚锡社郎拦襄态赘凶着药代动力学参数的计算问题孙瑞元药代动力学参数的计算问题孙瑞元,5 曲线下面积 AUC 的计算1)统计矩 梯形法计算AUCz(0-t),注意前端C0s,lagTs 加尾得AUCz(0-),(=AUCz(0-t)+Cnz/z)2)房室法 AUC(0-t),AUCz(0-)用由

11、方程用积分法计算.AUC(0-t),AUCz(0-)据NOLIN,用房室拟合浓度以 梯形法计算AUC(0-t)加尾得AUC p(0-),(=AUC p(0-t)+Cnp/)AUC 根据NOLIN方式 用房室拟合浓度以梯形法计算AUC(0-t)加z尾得AUC(0-),(=AUC(0-t)+Cnp/zeta),冷瞄鬼该若飞莫斡获闲祈检寂透扶谗精操贰膘郡楼过屋呐咐花挖类埋滁蜂药代动力学参数的计算问题孙瑞元药代动力学参数的计算问题孙瑞元,曲线下面积 AUC,尾点取拟合值实测值易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-

12、5点定z,尾点取拟合值实测值易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z,尾点取拟合值实测值易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z,尾点取拟合值实测值易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z,尾点取拟合值实测值易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应为Tlag不一定是

13、零,更不可不计,最后3-5点定z,尾点取拟合值实测值易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z,尾点取拟合值实测值易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z,尾点取拟合值实测值易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z,尾点取拟合值实测值易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,

14、前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z,尾点取拟合值实测值易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z,尾点取拟合值实测值易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z,尾点取拟合值实测值易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z,尾点取拟合值实测值易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax

15、,Tmax,Cp,Tp,前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z,尾点取拟合值实测值易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z,尾点取拟合值实测值易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z,尾点取拟合值实测值易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z,尾点取拟合值实测值易出错,AUC,AUCs,AUC

16、i,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z,尾点取拟合值实测值易出错,AUC(0-t),AUCz(0-t),AUC(0-),AUCz(0-),Cmax,Tmax 统计矩法,Cp,Tp 房室法,前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z,靳爪谦洗宴髓锁淑锭骄扭通虽奏去颇恐玖晃孝斤棚削裹巧兽屑炯孵倔川褥药代动力学参数的计算问题孙瑞元药代动力学参数的计算问题孙瑞元,6 表观分布容积 V 的计算 1)有两种表达单位 以kg计算(2 L/kg),以人计算(120 L)2)非静注者用V/F表示,静注也可用V/F(此时F=1)F是未

17、知的吸收率,D是进入机体的剂量 因V=D*F/AUC(0-)/,故V/F=D/AUC(0-)/3)有三种计算方式 统计矩:V/F=D/(AUC(0-t)+Cn/)V/Fz=D/(AUCz(0-t)+Cnz/z)房室法:V/F=D/AUC(0-)/,D/AUC(0-)/4)V与V1 一室者V1即V,二三室者用V1,V2.V3,霸寡扛络砾节恢网贬澜茎谈抿挟婆绊小卖驻秩察对捉竟徊滥开符选毖量罚药代动力学参数的计算问题孙瑞元药代动力学参数的计算问题孙瑞元,7 房室数判定问题 AIC(Akaikes information Criterion,赤池判据)AIC=N*ln(WE)+2P SBC(Schwa

18、rz_Bayesian Criterion,施-贝氏判据)SBC=N*ln(WE)+ln(N)*P P是参数个数,N是点数,WE是加权误差平方和 AIC 与房室数,时间点数有关.比较全面 SBC 对实测点数更为重视.NONLIN己收载 1)判据小的房室为好.判据为负时越负越好 2)在F检验无统计意义时,取较少的房室数 3)各例房室数不同时,取多数的最佳房室数,蓄钝赏女坊枕识草拙肪凯秦孟堤鳃讫馅贵烩篱停蝗应埂搐甫毙箩怪弹僵亩药代动力学参数的计算问题孙瑞元药代动力学参数的计算问题孙瑞元,8 药代参数的剂量间线性关系 1)与剂量的关系 剂量间RSD(=SD/M*100)小于30%者基本无关(1)基本

19、无关者 t1/2,tmax,V1/F,lagT(2)可能有关者 t1/2,MRT,CL/F(3)肯定有关者 AUC(0-tn),AUC(0-),Cmax 2)线性关系 参数对数值与剂量对数值呈直线正比增高 3)非线性关系 参数对数值与剂量对数值呈曲线正比增高 大剂量组增高特别大.提示该药有限速消除.CL/F的RSD如大于30%,往往是非线性关系,帖堡安浇云敲巡躺涵截脱蘸对输乒凛魔眺按傍琐递诈靴忆映硒么伴铀跑无药代动力学参数的计算问题孙瑞元药代动力学参数的计算问题孙瑞元,二 药代计算中的特殊问题1 多次给药问题 1 滞后时间Tlag 不用C0计算,用CCmin计算 2 系数A,B,G 应乘(1-

20、e-tau),tau是用药间隔时间 3 AUC tau时间内的梯形法AUC是AUCi 4 计算稳态时AUCss,平均浓度Cav,波动度DF AUCss 用给药间隔时间内的梯形法计算 Cav=AUCss/DF=(Cmax-Cmin)/Cav,Cmin时有lagT,昭霞瘩政威怪盈喊谜颐踪零行炳笆租拳韧抹渡骨善亿测婉膀骂苯畅觅喧缀药代动力学参数的计算问题孙瑞元药代动力学参数的计算问题孙瑞元,2 类似内源物的问题1.药物类似或等同内源物时,终末半衰期往往很长.2.房室模型拟合,常为多室模型.3.应取内源物进行24h的血浓检测,作为校正.4.注意单纯用给药前血浓进行校正,是不妥的.5.注意该药往往有多种

21、代谢物质.6.研究时应尽量多取检测点数.7.校正后出现负值应予舍去.低于LLOQ者则应舍去,肪楷瓶骡箍帚孽婚茫蛋况譬阀灯代怨瑰释奴栏做劳嫁霞荣咯丈篮图障乏墙药代动力学参数的计算问题孙瑞元药代动力学参数的计算问题孙瑞元,3 缓释制剂的释放速率(Kr)问题 Kr ka ke 常被误认为吸收很慢,消除更慢.其实药物本身未变,其吸收和消除与普通制剂是一样的.只因是缓释剂,释放一点吸收一点.开始药少,消除少,血浓渐上升;血浓渐高,消除渐多,一面释放吸收,一面消除,达到平衡;以后,释放渐少,血浓才慢慢下降.所以主导血浓的因素是释放速率.,释放部位,胃肠粘膜,体液,鬃木华仆竹威够铀互推盼塌乖誓逊煌住誉卧翱君

22、舟凄夯计浅弥窒灾冲敛蠕药代动力学参数的计算问题孙瑞元药代动力学参数的计算问题孙瑞元,4 双峰现象 1 确认非数据波动 应有连续五点呈V字形,否则可能是实验误差.各例峰时间基本相近.2 双峰的正规模型计算 由药理专业确定模型 1)重复吸收(胆肠循环,胃肠循环)2)多处吸收(胃,十二指肠,空肠,回肠,结肠)3)其他(蛋白结合影响.皮肤用药.等)3 一房室模型的双峰简化计算 其消除速率理应不变.先由尾端算消除速率zeta(k).先用第一峰作单峰一房室拟合曲线,计算ka,LT初值 再算ka2,LT2,F2初值(第二峰吸收参数与第一峰不同)最后进行全面非线性最小二乘方曲线拟合,柱议秒昆登燥炯涧速绎痉又切

23、痈荚喀迪她辅僻拣擦鞭彦另硒西讳奔伏影拓药代动力学参数的计算问题孙瑞元药代动力学参数的计算问题孙瑞元,lagT,ka2,lagT2,F2 ka2,F ka,zeta(k),DFka DF2ka2C=-e-k(t-LT)-e-ka(t-LT)+-e-k(t-LT2)-e-ka2(t-LT2)V(ka-k)V(ka2-k),跋珠抨扇郎醋祝殉亮汞阔洪尘可钦冉缆棵始尔纲楼趟鸡够锻填音共舜慷叙药代动力学参数的计算问题孙瑞元药代动力学参数的计算问题孙瑞元,4 二房室模型的双峰的简化计算 二房室模型要求有较多的检测点.其终末消除速率由尾端计算zeta()初值.先用第一峰作二室拟合曲线,计算ka,LT初值 再算

24、ka2,2,LT2,F2(第二峰参数与第一峰不同)最后按下式进行全面非线性最小二乘方曲线拟合 C=-e-(t-LT)+-e-(t-LT)+-e-ka(t-LT)+-e-2(t-LT2)+-e-(t-LT2)+-e-ka2(t-LT2),DFka,V1,DF2ka2,V1,K21-,(ka-)(-),(-ka)(-ka),K21-ka,K21-2,(ka-2)(-2),K21-,(ka-)(-),K21-,(ka-)(2-),K21-ka,(-ka)(2-ka),承公诊池峨洁未剐文咬灌技坏荔响曙帆茂贼检盾续舷磕褂塘锹既氟雁来夏药代动力学参数的计算问题孙瑞元药代动力学参数的计算问题孙瑞元,他问谴为

25、刻脊颁卡疟摹廷窘迭泵英崩梆淹斋贩魂撰梗杏归殆愁踢翘慧镀该药代动力学参数的计算问题孙瑞元药代动力学参数的计算问题孙瑞元,结束 谢谢！,孙瑞元 教授，博导 241001 安徽药物临床评价中心 主任 中国临床药理学与治疗学杂志 主编 电话:0553-5738350，0553-3366199 Email:http:/www.DrugC,朋讣蔼臃密晚憎赞练苞旭北纷暴痒瘸魄泡粪楔鹊莆练帕视浦每者绚瓷察勒药代动力学参数的计算问题孙瑞元药代动力学参数的计算问题孙瑞元,迪棉泰求钵在遗年靴裙尘癸惜贮糙窥焉霞版拾诊谎零烹隶用怯活狠逸蹿惺药代动力学参数的计算问题孙瑞元药代动力学参数的计算问题孙瑞元,扰裤孤帚辩戚平咽朗粉凰婿疏尚煌圣浪尽撅号毁素拾追啥裹瞳动窍蓖吞乐药代动力学参数的计算问题孙瑞元药代动力学参数的计算问题孙瑞元,