药剂学课件1920.ppt
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1、第十九章 缓控迟释制剂与 靶向制剂,妖孔垒辛椒磅宏绿手瘪琶蔑懈茵蝴弱部婉茵丈契缔停俗凭筋嚎固谜委晰衬药剂学课件1920药剂学课件1920,第一节 概 述,一、定义缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。其中药物释放主要是一级速度过程,对于注射型制剂,药物的释放可持续数天至数月;口服剂型的持续时间根据其在消化道的滞留时间,一般以小时计。,痊样壁庆少惠葛踌萍机呻涉郴究抽授虚避风披鸵忿必馆蔓峭尸皖茅谚构舔药剂学课件1920药剂学课件1920,中国药典中的规定指在规定释放介质中,按要求缓慢的非恒速释放药物,其与相应的普通制剂比较,给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂
2、减少,且能显著增加患者的顺应性。,艘硼搏姨瘩帽服马边侦溅郊赚风增渭蛋义前彤痒纫酮抵申孩窿臂犯银宅懦药剂学课件1920药剂学课件1920,控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放,使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。中国药典中的规定指在规定释放介质中,按要求缓慢的恒速释放药物,其与相应的普通制剂比较,给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂减少,血药浓度比缓释制剂更加平稳,且能显著增加患者的顺应性。,蔗惺兴褥慰公三绦卞椰凡蔗背旦躁烫锌汤坞癣诫塘榆感苛绦镭髓苇磊佳狱药剂学课件1920药剂学课件1920,广义的控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间,靶向制剂、透皮吸收制剂等
3、都属于控释制剂的范畴。狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂。,巢堡垫蛤噪智令朋棕喘社循刀怕柬搞咳猎搏留破尺臂仿它战扒帕决憎夫篇药剂学课件1920药剂学课件1920,缓释制剂的英文名:sustained-release preparations控释制剂的英文名:controlled-released preparation国外缓、控释制剂的英文名:extened-released preparation,prolonged action preparations,retard preparations,sustained-release preparations
4、.美国药典将缓、控释制剂归入:modified-release preparations,毁仰跺抗满掠搁馏沉檄铁标燃娇募膛侄浓蛾坪褪列股索侥或硬豪痞或喀捅药剂学课件1920药剂学课件1920,二、缓控释制剂的特点:,对半衰期短或需频繁给药的药物,可以减少服药次数,提高病人顺应性,使用方便。使血液浓度平稳,避免峰谷现象,有利于降低药物的毒副作用。可减少用药的总剂量,因此可用最小剂量达到最大药效。可按要求定时、定位释放,更加适合疾病的治疗。,情蓟耗头燥吓仑吓宗讨驳贝生擒康田渔苇进埂韧茸薪话剑蛇欣耘泰煽溪裔药剂学课件1920药剂学课件1920,每4小时服药血药浓度示意图A:最适宜的治疗浓度区域;B:
5、可能发生中毒区域,三类制剂血药浓度比较1.常规制剂;2.缓释制剂;3.控释制剂,一般制剂必须一日几次给药,且每次给药后血药浓度都会出现峰谷现象,缓释与控释制剂可以克服此种峰谷现象,能使血药浓度维持在比较平稳而持久的有效范围内,同时也提高了药物使用的安全性。,蓟辕芳猎凯沉寐蜗碑已星乾与抽谷盐淖福撮索被讽刷隋转条落嘱岁浩皋见药剂学课件1920药剂学课件1920,缓控释制剂的不足:,在临床应用中对剂量调节的灵活性降低,如果遇到某种特殊情况(如出现较大副反应),往往不能立即停止治疗。缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计,当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时,不能灵活调节给药方案;制备
6、缓、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。,爹缅艳播楞重韧坷嗜宦扦爸衙婪祸感撒馏姓结肿邯究胃探誓行椽憎油鬼涡药剂学课件1920药剂学课件1920,三、缓释、控释制剂的设计,1.理化因素(1)剂量大小 一般0.51.0g单剂量是常规制剂和缓释制剂的最大剂量。(2)pKa、解离度和水溶性(3)分配系数(4)稳定性,(一)影响口服缓释、控释制剂设计的因素,诺羚妆户唆瞥巾兵哪眼金茧韭愿嫩臣窘揖爱乏海恤汹呸桅胃沃封虞拒海僻药剂学课件1920药剂学课件1920,(1)生物半衰期 半衰期1h 或 半衰期24h 的药物不适宜制成缓释制剂。(2)吸收 缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢,否则,药物还没有
7、释放完,制剂已离开吸收部位。本身吸收常数低的药物,不太适宜制成缓释制剂。(3)代谢 在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型,生物利用度都会降低。,2.生物因素,匣绚皱漳逢揪鄙卒泻锰茵烹窗缆沃隙骆囱涎衰灯阐格侍授瑶譬根庭噪贾熔药剂学课件1920药剂学课件1920,(二)缓释、控释制剂的设计,缓释、控释制剂一般适用于半衰期短的药物(t1/2为28h),半衰期小于1h或大于12h的药物,一般不宜制成缓释、控释制剂。剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物,剂量需要精密调节的药物,一般也不宜制成缓释或控释制剂。抗生素类药物,由于其抗菌效果依赖于峰浓度,故一般不宜制成普通缓释、控释制剂。,1.药物的选择
8、,赚鸭酵谆粕剿献枪您摊挽四虐五酋驼鲜吱懊当捎垃舞栋罗宦宜硬撂委坦诉药剂学课件1920药剂学课件1920,2.设计要求,(1)生物利用度 缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂80%120%的范围内。若药物吸收部位主要在胃和小肠,宜设计每12h服一次,若药物在结肠也有吸收,则可考虑每24h服一次。可通过药物在胃肠道中的吸收速度控制适宜的制剂释放速度和选用合适的材料,保证缓释、控释制剂有较好的生物利用度。,碎世认弓杏拇吭乳百葫扰肆脐稍赛履宴窿愁泣腊趴锗絮隐氮卒布尘享意娘药剂学课件1920药剂学课件1920,(2)峰浓度与谷浓度之比,缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂,也可
9、用波动百分数表示。根据此项要求,一般半衰期短、治疗指数窄的药物,可设计每12h服一次,而半衰期长的或治疗指数宽的药物则可24h服一次。若设计零级释放剂型,如渗透泵,其峰谷浓度比显著低于普通制剂,此类制剂血药浓度平稳。,伯聚篡瞬奔乃颐吏宙僳涯咖水躁辩翠赦宏疾隙见层冠龄郁熏遵班渭整条导药剂学课件1920药剂学课件1920,3.缓释、控释制剂的剂量计算,一般根据普通制剂的用法和剂量进行经验式的计算;也可采用药物动力学方法进行计算,但涉及因素很多,计算结果仅供参考。,缝携耻顷痔简监雪坛盈札替素啊侯娜虚攀霞裙鸡队钱京嘛貉剥砍厂滦戎沫药剂学课件1920药剂学课件1920,(三)缓释、控释制剂的辅料,缓、控
10、释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂(retardants)控制药物的释放速度。其阻滞方式有:骨架型包衣膜型,蒸苍灯磺欺佯胁涤锅派掐理坷惧鞋涉扭倾踌咋篷张兑爵狰亨蔼弃梅俄敝撬药剂学课件1920药剂学课件1920,骨架型阻滞材料有:不溶性骨架材料:指不溶于水的或水溶性极小的高分子聚合物或无毒塑料。胃肠液渗入骨架间隙后,药物溶解并通过骨架中错综复杂的极细孔径的通道,缓缓向外扩散而释放,在药物的整个释放过程中,骨架形状几乎没有改变,最后随大便排出体外。常用的材料有:乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚甲基丙烯酸酯等。,砖茧壬寥滋鱼雹蜀痔萧饮淌萝格森褒合捆缸幌灭擞蛤蕴平炎毋娶矿近肛像药剂
11、学课件1920药剂学课件1920,生物降解骨架材料:由于材料的逐渐降解,药物从骨架中释放,包括蜡质、脂肪酸及其酯类。常用的材料有:硬脂酸、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯、十八烷醇等。亲水性凝胶骨架材料:指遇水或消化液骨架膨胀,形成凝胶屏障而具有控制药物释放的物质。常用的材料有:甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖等。,迈猎荣膳督馈徊肛惕涣皇刚悠死箍霍诧簿烂饮侍劳钾筒舒核忌皮缩傻越叼药剂学课件1920药剂学课件1920,包衣膜阻滞材料:通过包衣膜来控制和调节制剂中药物的释放速率。不溶性高分子材料:不溶于水或难溶于水的高分子聚合物,不受胃肠道内液体的干扰,具
12、有良好的成膜性和机械性能。如乙基纤维素、醋酸纤维素等。肠溶性高分子:如纤维醋酸酯、丙烯酸树脂L、S型、羟丙基甲纤维素酞酸酯和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯等。,靶帐钓仿跃孙辨菇氏搜拆擒海纫誊甭颊蚂始叉契毗捂苞闪粕熔习站藩晦珊药剂学课件1920药剂学课件1920,四、释药机制,缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型两种。药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中,则形成骨架型缓、控释制剂;药物被包裹在高分子聚合物膜内,则形成贮库型缓、控释制剂。两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用。,盟肘毖奴迟俊削沸前劈侯双欣拄蜀怜墟洒涧覆显淮椽肌团缨浑亨务逾栖露药剂学
13、课件1920药剂学课件1920,(一)溶出原理,溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。根据Noyes-Whitney溶出速度公式,通过减少药物的溶解度,增大药物的粒径,以降低药物的溶出速度,达到长效作用。具体方法:1.制成溶解度小的盐或酯 2.与高分子化合物生成难溶性盐 3.控制粒子大小,斗筏己堆至枫盼走谤逗茁尧螟断费犬厂斌曰怂孤带仍祷也售虏龟颈颇催缴药剂学课件1920药剂学课件1920,以扩散为主的缓、控释制剂,药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液,其释药受扩散速率的控制。药物的释放以扩散为主的结构有以下几种:1.水不溶性包衣膜 2.含水性孔道的包衣膜 3.骨架型的药物扩散,(二)扩散
14、原理,庭忍连湘广臂葫励象绳选述泄腻叹秸班刚锗焰盔鹃钝湃污歉绷清俱杀颧傍药剂学课件1920药剂学课件1920,释药系统决大多数取决于溶出或扩散,但某些骨架型制剂,骨架本身也处于溶蚀的过程,结果使药物扩散的路径长度改变,形成移动界面扩散系统。此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性能,不会最后形成空骨架,缺点则是由于影响因素多,其释药动力学较难控制。,(三)溶蚀与扩散、溶出结合,就茸万撰濒趋肾纬桐知通泥惩贩斑稻允苦谤缩商腐瓦程账列戴芳著煤髓疵药剂学课件1920药剂学课件1920,(四)渗透压原理,利用该原理制成的控释制剂,能均匀恒速地释放药物,比骨架型缓释制剂更为优越。,(水不溶性聚合物),(水溶性药物
15、和水溶性聚合物或其他辅料),(激光或高速机械钻),突安抹峨捆煤颐陨夸恢杠庚躬泰虑蛤攫劳肾烛惠偿柳霖唉欲掠惮玻涨鲸健药剂学课件1920药剂学课件1920,只要膜内药物维持饱和溶液状态,释药速率恒定,即以零级速率释放药物。胃肠液中的离子不会渗透入半透膜,故渗透泵型片剂的释药速率与pH值无关,在胃中与肠中的释药速率相等。此类系统的优点在于其可传递体积较大,理论上药物的释放与药物的性质无关,缺点是造价贵,另外对溶液状态不稳定的药物不适用。,颤蝎帅康两殃啦蔓恳斌豺缨柠皑综籽痈装棚遏襄狙饥阵竿阎骤境崇擎本闺药剂学课件1920药剂学课件1920,由水不溶性交联聚合物组成的树酯,其聚合物链的重复单元上含有成盐
16、基团,药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时,通过交换将药物游离释放出来。树脂+药物+X-树脂+X-+药物-树脂-药物+Y+树脂-Y+药物+,(五)离子交换作用,掩寓炙咸稳蛔暖啪谁称母款碳扣籽某绩割扒烧蝗弗褐泅蜜投佐秘俯监帛么药剂学课件1920药剂学课件1920,(三)缓释、控释制剂的处方和制备工艺,1.骨架型缓释、控释制剂(1)骨架片 1)亲水性凝胶骨架片 2)蜡质骨架片 3)不溶性骨架片(2)缓释、控释颗粒(微囊)压制片(3)胃内滞留片(4)生物粘附片(5)骨架型小丸,冤核咒己靡椽崩骗涛德泻纺芹洒雏默政蛋辑骤继屯雅朋谋种碍寇郁依茨队药剂学课件1920药剂学课件1920
17、,胃内滞留片:能滞留于胃液中,延长药物在消化道中的释放时间,改善药物吸收,有利于提高药物生物利用度的片剂。一般可在胃内滞留5-6小时。生物黏附片:采用生物黏附性的聚合物为辅料制备的片剂,能黏附在生物黏膜,缓慢释放药物并由黏膜吸收达到治疗目的。,乒雹傀序范聘杀葱背世姻厅药赴感蒜瑶抽潜帚定撮呀吮掀誉付罐痞到限梳药剂学课件1920药剂学课件1920,2.膜控型缓释、控释制剂,(1)微孔膜包衣片(2)膜控释小片(3)肠溶膜控释片(4)膜控释小丸,褒顶盖阎哪泵佩诺插厉佐挫刃蝗卉声徊溜感双酒避常朝杰号指农勇菱灯货药剂学课件1920药剂学课件1920,新康泰克,本品内容物:速释小丸,能在一定时间内发挥作用的
18、缓释小丸,其有效浓度可维持12小时。,龚讫姑叹闲篮囊挪侨赚纂年撞墨免余斯喊毅它数衬淆肖墨稽槽非齐哎奄楔药剂学课件1920药剂学课件1920,新康泰克膜控小丸结构,聚合物缓释包衣层,药物层,基丸,色衣层,孺歉好襟汀隆苇剥疚悄栗颧仇千僳掸丁违雷萎掀功侗适息嗣笆输敌渡虾帆药剂学课件1920药剂学课件1920,新康泰克药物体内释放柱型图,t(h),Q(%),优宴葵请趟娶试增矾秽砧蹭剑怎览狙脯烽锦差吏稍演藏枪管淄番辑懒扁颗药剂学课件1920药剂学课件1920,3 渗透泵片:由药物、半透膜材料、渗透压活性物质以及推进剂等组成。半透膜材料:醋酸纤维素、乙基纤维素等。渗透压活性物质:调节药室内的渗透压,常用的
19、有乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖等。推进剂:能吸水膨胀,产生推动力将药物层的药物推出释药小孔,常用的有PVP、聚羧甲基丙烯酸烷基酯等。,朋擂忱则国冯嚣抵浚眷摄泌紊敢边孕郎国婴程芒魏鄙亿灾澡获差快愚磁阎药剂学课件1920药剂学课件1920,五、质量评价,(一)体外评价1.释放度试验方法根据中国药典2005年版的规定进行缓释、控释制剂的体外药物释放度试验。释放介质以脱气的新鲜蒸馏水为最佳释放介质,需满足漏槽效应。,酮陈汇子苯曝油套垃齿竟证陕烛昌柞串轧宙榆赦洁塌菲蜀弧架盘单眺同莽药剂学课件1920药剂学课件1920,2.取样点的设计释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔,且累积释放率要求达到90%以上。
20、除另有规定外,从释药速率曲线图中至少选出3个取样点:1)t为开始0.52h(累积释放率约30%),用于考察药物是否有突释;2)t为中间时间点(累积释放率约50%),用于确定释药特性;3)最后的取样时间点(累积释放率约80%),用于考察释药量是否基本完全。,畅性井羌乘亥囱毅挚集存你咋鲁娩襄墓络蜒杆束乓弓半衡夸慷涣譬蔷伺夏药剂学课件1920药剂学课件1920,关于释药机理,人们做了大量的研究,建立了一系列的模型:零级释放:P=at+b;一级释放:log(1-P)=-at+b;Higuchi方程:P=a t1/2+b;其中t为时间,P为累计释放率。,编棵瞬寺挣稼盏评期忍委钢厩譬渡惊冻鼓残藻釉衅攀颖褂
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