药剂学第八章药物溶液形成的理论.ppt

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1、第二篇 药物制剂的基础理论,第八章 药物溶液的形成理论,艇矗疽胡确邀驶添善振篙缸炎鳃风尤窟绥疆瓷窍殖同塘最瞧换氮蜒烽站勿药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,内 容 提 要,药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，药用溶剂的选择有一定的要求。尤其是注射用非水溶剂，其种类、用量均受限制。药物的溶解性是决定能否形成溶液剂的首要条件。因此，本章对药物在溶剂中的溶解度及其影响因素、增溶方法、测定方法等进行了讨论；药物溶液的性质必须满足药用部位的要求，渗透压、pH、pKa、表面张力、粘度、澄明度等是液体制剂的重要质量指标。结合药典的要求对其测定方法及原理作简要说明，而有些内容在其它相

2、关章节里进行介绍。,饺渠躯孟恍诲耍彦痈挚废氮咆皂掷暮瞳铱赔危卡搓扒理仕余缴署煌漫侧披药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,药物溶液的制剂有注射剂；内服的有合剂(mixtures)、芳香水剂(aromic waters)、糖浆剂(syrups)、溶液剂(solutions)和醑剂(spirits)等；外用的有洗剂(lotions)、搽剂(liniments)、灌肠剂(enemas)、含漱剂(gargarisms)、滴耳剂(ear drops)、滴鼻剂(nose drops)和溶液剂(solutions)等；另外尚有高分子溶液如右旋糖酐注射剂等代血浆制剂；缔合胶体溶液是表面

3、活性剂药物溶液，如氯己定溶液等。,啊自费繁鸣诈苛超珐笛溜战痢抱硅肘飘晓里莎轰菲米满苛宣泞谋翅当矛真药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,第一节 药用溶剂的种类与性质,一、药用溶剂的种类（一）水溶剂水是最常用的极性溶剂。其理化性质稳定，能与身体组织在生理上相适应，吸收快，因此水溶性药物多制备成水溶液。（二）非水溶剂药物在水中难溶，选择适量的非水溶剂，可以增大药物的溶解度。,指鸥篇塘慢哄室旭屁唆铡对融藻颂虱问练背亢赏脑坞恼踊绕力宣楚生俘绳药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,1.醇类 如乙醇、丙二醇、甘油、1，3-丁二醇、异丙醇、聚乙二醇-200、-

4、300、-400、-600、苯甲醇等。这类溶剂多数能与水混合。2.二氧戊环类 如甲醛缩甘油、4-羟甲基-1，3二氧戊环、5-羟基-1，3二氧戊环等，能与水、乙醇、酯类混合。3.醚类 如四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚，能与水混合，并溶于乙醇、甘油。4.酰胺类 如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、正-（羟乙基)乳酰胺、N,N-二乙基乳酰胺、N,N-二乙基吡啶酰胺等，能与水混合，易溶于乙醇中。,棘值持新饲固内项沉亚液算赏顶剖尺蜒管呀陆赂蹋辛峦疙茵捣丹栏勤篱泄药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,5.酯类 如三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、乙酰丙酸丁酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异

5、丙酯等。6.植物油类 如豆油、玉米油、芝麻油、花生油、红花油等，作为油性制剂与乳剂的油相。7.亚砜类 如二甲基亚砜，能与水、乙醇混溶。,街绳警祖以召凄蛹搬焰欠咆砍肛万鱼滤烁烫偿穴重加骆炯卿咋拴堡缺掌病药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,二、药用溶剂的性质,溶剂与药物的性质直接影响药物的溶解性。溶剂的极性大小常以介电常数和溶解度两个参数的大小来衡量。（一）介电常数(dielectric constant)溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的能力，它反映溶剂分子的极性大小。介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值C求得，是个无因次的数值，如式(8-1)所示。,啥

6、惮踪钦请孕葫火掏故槐吓呜膏吟瓷胞乍柯武蹋喘当雪伍绿囤屯妈酒栗锑药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,c/c0(8-1),式中，C0在电容器中以空气为介质时的电容值，通常测得空气的介电常数接近于1。常用溶剂的介电常数数据如表8-1，介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。如表8-2。,宋镁暗旅绦头陛关维渊螺浩柑溶奥豁妓逻搜骋缉无酉李蔫冉棕福辅秤阮韭药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,表8-1 一些溶剂的介电常数（20）,个再坟愿迸蚊淤腻彪锤威砚股邻猎韵推咙祁慎颐鹤茵第坡庙态却车剧导严药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理

7、论,溶质的溶解能力主要与溶质与溶剂间的相互作用力有关。溶质与溶剂间的相互作用力主要表现在溶质与溶剂的极性、介电常数、溶剂化作用、缔合、形成氢键等，其中溶剂的介电常数大小顺序可预测某些物质的溶解性能，如表8-2。,潞上队兜党棵透雅活抱豹馅戏恿迈握砰促份拢坊市谈妙奎驴虹撩盲眺身胃药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,表8-2 物质的溶解性与溶剂介电常数,琉宣捣忿劲予良右唯治了茧肩疮沼磕娜搀列睡响侄裔詹恫吨押旋牛膳搐田药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,(二)溶解度参数(solubility parameter),溶解度参数表示同种分子间的内聚能，也

8、是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大，极性越大。溶剂或溶质的溶解度参数i可用式(8-2)表示。(8-2),上耿浮掣宽梯莽攒续扮宽鸥醛角壹辨超敲瘤织初钉漂猛础潜秉令筑拉殊开药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,式中，Ui分子间的内聚能；Vi物质在液态时的摩尔体积。在一定温度下，分子间内聚能可从物质的摩尔气化热求得，即，因此，(8-3)式中，Vi物质在液态时T温度下的摩尔体积；Hv摩尔气化热；R摩尔气体常数；T热力学温度。,吸颇抡孵逐释上仕润捡恬霜赎浪娘门魔嘿仟籽朽覆键诽贱年恳亏禾题电凯药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,例如 求25时水的

9、溶解度参数。测知 H2O气化热Hv=43932J/mol，=18.01cm3则,净种恭倚诣堡尚镶蛆嫡笺坐肆浆拷咖花眩百垢尝攒昧鸿盛炒蕊修稽郁玩粗药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,一些溶剂与药物的溶解度参数如表8-3，8-4。,表8-3 一些液体的摩尔体积与溶解度参数1,君握髓塔腆媒厦每持履赋了翰危塘牧粤盒倾出吉逆狙姻弥斜诲景啪幌稗宦药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,乙醇,甲醇,经克楚兔迷搏算宠金飘爬脖转只镭舆挟镜雌形咽随史嘛敢栋串肖车漫碧蒸药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,表8-4 一些药物的摩尔体积与溶解度参

10、数,势辉襟渗抱吉煽逆森掺铃凄祭钓灶旅渺澈征美佣丹袖胯体爵喀瞒眼埂玩暗药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,生物膜的脂层的平均值为17.802.11，此值与正己烷的=14.93和十六烷的=16.36较接近，整个膜的平均值为21.070.82，很接近正辛醇的=21.07。因此，正辛醇常用于求分配系数时模拟生物膜相的一种溶剂。由于溶解度参数表示同种分子间的内聚力，所以两组分的值越接近，它们越易互溶。若两组分间不形成氢键，也无其它复杂的相互作用，则二者的溶解度参数相等时，可形成理想溶液。有关溶解度参数可参考文献 2,3。,鳃瑞狗香慑撞纫屹张凡抡兹蒋量讼券个莉从奶辙恨哺季诬擦蓬桅

11、职末型爱药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,第二节 药物溶解度与溶出速度,药物的溶解度直接影响药物的吸收与药物在体内的生物利用度，是制备药物制剂时应首先掌握的信息。一、药物的溶解度（一）药物溶解度的表示方法 溶解度（solubility）是指在一定温度下药物溶解在溶剂中达饱和时的浓度，是反映药物溶解性的重要指标。溶解度常用一定温度下100g溶剂中(或100g溶液，或100ml溶液)溶解溶质的最大克数来表示，亦可用质量摩尔浓度mol/kg或物质的量浓度mol/L来表示。,叼邹待们义红季咯勋痞粮绕睹欲鄙侍色糯很鸽遁渺弃娃稳衡扎腆肛沛逞臼药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学

12、第八章药物溶液形成的理论,例如咖啡因在20水溶液中溶解度为1.46%，即表示在100g水中溶解1.46g咖啡因时溶液达到饱和。各国药典中常以近似溶解度的术语（如，1g药物所需溶剂量ml）表示：极易溶解(1:1)；易溶(1:10)；溶解(1:30)；略溶(1:100)；微溶(1:1000)；极微溶(1:10000)；不溶(1:10000)。药物的溶解度数据可查阅各国药典、默克索引(The Merk Index)、专门性的溶解度手册等。对一些查不到的药物溶解度数据，就需要通过实验测定。,碴冻媳写澡噪雾汛确粉符裴垒邹刺梯唬碗显屹钎席馋辞慰叼界韩刮袭翻词药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶

13、液形成的理论,（二）溶解度的测定方法,药物溶解度的测定10有分析法和定组成法。药物溶解度的数值多是平衡溶解度（equilibrium solubility）或称表观溶解度（apparent solubility），因为在实际测定中要完全排除药物解离和溶剂的影响是不易做到的，尤其是酸、碱性药物更是这样，所以不同于药物的特性溶解度（intrinsic solubility）。1.药物的特性溶解度测定法 药物的特性溶解度是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。,补逆长困孔碍杜上抛臻津家污平武劳章措烂间鸳骆彤震医荣缚闯政资矛歼药

14、剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的。假设某药物在0.1mol/L NaOH水溶液中的溶解度约为1mg/ml。实测时配制四种浓度的溶液，即分别将3、6、12、24mg药物溶于3ml溶剂中，装入安瓿，计算药物质量（mg）与溶剂用量（ml）之比，即药物质量-溶剂体积的比率分别为1、2、4、8，溶液量不能少于3ml，保证能够供测试用。将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，取出上清液并作适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量-溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性

15、溶解度。,对奉伙潮捍液乐羡蒜滤搭黑忽仪狂龟戊遣脂脾干浸骂厦访想署帕恢颇纵星药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,图8-1 特性溶解度测定曲线图8-1直线1表明药物解离或缔合，杂质增溶；直线2表明药物纯度高，无解离与缔合，无相互作用；直线3表明存在盐析或离子效应。,专馁字收凳贯没度次涪采傣悍阅撇币慎懊疾控硕识锐摇喇盒玛驹众捐碳苞药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,测定溶解度时，要注意恒温搅拌和达到平衡的时间，不同药物在溶剂中的溶解平衡时间由实验确定；测定取样时要保持温度与测试温度一致和滤除未溶的药物，这是影响测定的主要因素。2药物的平衡溶解度测定

16、法药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具体方法是：取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度S并对配制溶液浓度C作图，如图8-2，图中曲线的转折点A，即为该药物的平衡溶解度。,冷舱宏戴篡碱硝寂觉智匝拆扑楞眼忧光恤辖蛙绷鲤乱围见快钾滨实组壳澄药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,图8-2 平衡溶解度测定曲线,枉迁橙千独恐创骏肆荔龚耻树棺荐观瑚丛蔗罪揪升竿鲜样丹暗罐邀腊发胃药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,（三）影响药物溶解度的因素,1.药物溶解度与分子结构 药物

17、分子在溶剂中的溶解度是药物分子与溶剂分子间的分子间作用力相互作用的结果。若药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间作用力则药物溶解度小；反之，溶解度大。又从实验中得出：“结构相似物质易互溶”。氢键对药物溶解度影响较大，在极性溶剂中，如果药物分子与溶剂分子之间可以形成氢键，则溶解度增大。如果药物分子形成分子内氢键，则在极性溶剂中的溶解度减小，而在非极性溶剂中的溶解度增大。,宠疾筹础疽镊俩敛店湍洗去释帖侯寺排允敦尽协送炭告欧鼻号麦倒嫩弹陀药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,2.药物分子的溶剂化作用与水合作用 药物离子的水合作用与离子性质有关,阳离子和水之间的作用力很强，

18、以至于阳离子周围保持有一层水。离子大小以及离子表面积是水分子极化的决定因素。离子的水合数目随离子半径增大而降低，这是由于半径增加，离子场削弱，水分子容易从中心离子脱离的缘故。一般单价阳离子结合4个水分子。药物溶剂化影响药物在溶剂中的溶解度，如表8-5。,旬骏俘霸铃妻女搅蝴粒匣嘲裕减虫舆慨勺毡圃肝仔秧浸瞻景啼驮驳窗爽骡药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,表8-5 药物溶剂化对药物熔点和溶解度的影响,音号苗括吏芯荚将私主句粥扩逆材要盎塌弃牟位晤陨剐印媚对江肇着惯保药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,括号中为溶剂与药物的摩尔比或晶型,般虎夷棋嘘定汁

19、吸眩靴酉胀衷胞蜘知轰洗捣裳凌颇糠鹅癣拼旋狄晤簿举武药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,3药物的多晶型与粒子的大小,(1)多晶型影响11 多晶型现象在有机药物中广泛存在，同一化学结构的药物，由于结晶条件（如溶剂、温度、冷却速度等）不同，形成结晶时分子排列晶格结构不同，因而形成不同的晶型，产生多晶型（polymorphism）。晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。例如维生素B2有三种晶型在水中溶解度分别为：型60mg/L；型80mg/L；型120mg/L。无定型（amorphous forms）为无结晶结构的药物，无晶格束缚，自由能大，所以溶解

20、度和溶解速度较结晶型大。例如新生霉素在酸性水溶液中形成无定型，其溶解度比结晶型大10倍，溶出速度也快，吸收也快。,薛迅秸奄坷黔罩蹭看碟溺缓呛辆房娥榜评厉潞符形俊瘸卫寨蚂法险师匆捆药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,假多晶型（pseudopolymorphism）药物结晶过程中，溶剂分子进入晶格使结晶型改变，形成药物的溶剂化物。如溶剂为水即为水合物。溶剂化物与非溶剂化物的熔点、溶解度和溶解速度等物理性质不同，这是因为结晶结构的改变影响晶格能所致。在多数情况下，溶解度和溶解速度按水合物无水物溶剂化物的顺序排列。例如导眠能无水物溶解度为40mg/100ml，而水化物为26m

21、g/100ml。又如醋酸氟氢可的松的正戊醇化物溶解度比非溶剂化物提高5倍。其它药物的溶剂化物影响见表8-5。,锋揣版妓万握针幼史起俊看释乞呵掇喷驾右发蓖蕾臂叠栓矿肿什诀烙肥房药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,(2)粒子大小的影响 对于可溶性药物，粒子大小对溶解度影响不大，而对难溶性药物的溶解度，当粒子大小在r=0.1nm100nm时与粒子大小有关，但粒子半径大于2000nm时对溶解度无影响。在一定温度下，难溶性药物的溶解度，可用热力学的方法导出与粒子大小的定量关系式，Ostwald-Freundlich方程：,(8-4),式中，S1和S2粒子半径为r1和r2时的溶解

22、度；固体药物的密度；固体药物与液态溶剂之间的界面张力；M药物的分子量；R摩尔气体常数；T热力学温度。,太氨枚汰苍绪顷筏街凡盎他超畸递沿花遇赛乃靖腥午亲兔岗骸忌困趁甄扒药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,（8-4）式表示溶解度与粒子大小的关系，因为0，所以当r1r2时，必然S2S1，说明小粒子具有较大的溶解度。例如硫酸钙在25水中，当r2000nm时，溶解度为15.33mmol/L；当r=300nm时，溶解度为18.2mmol/L。,痰尚庸谅叉虚潞防陪歌炼交纤糜赢嫩蛊淘川送振叛酚之诣讯母姿勇褪熙螟药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,4温度的影响

23、温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热Hs0，还是放热Hs0时溶解度随温度升高而升高；如果Hs0时溶解度随温度升高而降低。药物溶解过程中，溶解度与温度关系式为：,（8-5）,式中，S1、S2分别在温度T1和T2下的溶解度；Hs溶解焓，J/mol；R摩尔气体常数。若已知溶解焓Hs与某一温度下的溶解度S1，则可由（8-5）式求得T2下的溶解度S2。,钩纽妻甘辩炎祟撤昧尸蓟楚蓝淑痉蹋口积镑堑排搁狼膝何秩孤生从衫资畴药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,5pH与同离子效应(1)pH影响 多数药物为有机弱酸、弱碱及其盐类，这些药物在水中溶解度受pH影响很大。对于弱酸性药物，若已知p

24、Ka和S0，由（8-8）即可计算在任何pH下的表观溶解度，亦可以求得弱酸沉淀析出的pH，以pHm表示。,(8-6),膘法奴拐翁泅晨脾邻抿夯孝拙犹环龚磺挖镐寞骨书箱雨舟用椎盆装吵归灰药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,例如磺胺嘧啶药物的pKa=6.48，特性溶解度S0=3.0710-4mol/L，临床使用的磺胺嘧啶注射液浓度为0.2g/ml，通常将注射液稀释成4.010-2mol/L（1.0%药液）后静脉滴注，因此所用输液的pH应能保证澄明不能有药物析出，pH应控制在多少？,计算结果表明，输液的pH值不得低于8.59，若低于此pH值则磺胺嘧啶将从输液中析出。,剐冗曲绣忱

25、锐嗓购漏霓今厂欲趣染酝船藕炒贰邪狠冗碟枕彤痕纺涝羡介搓药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,对于弱碱性药物，若已知pKa和S0，由（8-7），（8-8）式即可计算弱碱在任何pH值的溶解度。此时也表明溶液的pH值高于计算值时弱碱即游离析出，即为弱碱溶解时的最高pH值,(8-7)或,喇托柠犯酉驯撬碌堰稠顷赶寨艺乐胜蚕顾哲曼晌归稀销沧相始杠辗屏驰芽药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,例如普鲁卡因在25 pKa=9.0，S0=0.5g/100ml，配制20mg/ml的盐酸普鲁卡因注射液，其pH不应高于多少？计算表明注射液pH值不应高于8.52，同时要考

26、虑药物的稳定性，因此盐酸普鲁卡因注射液pH应为4.5。,徐穿耿淮腑订派贴绝灭稀鹃回尼搏英慎贮鱼苔蛔略传囱嫩庄叠蓬亮宪呢氮药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,(2)同离子效应 若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相对离子的浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。现以某药物的盐酸盐溶液为例。其固态和解离型的平衡关系可表示为：,(8-9),式中，Ksp盐的溶度积。,函邻面厕溉瞥蓬时摸妒淬愚凯庞渊柒谅畸饰标评咒晾悔僳缎菱籽浑沽费同药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,如果与解离型浓度相比，非解离型的浓度小到可以忽略不计，则该药物的溶解度S

27、t随着Cl-的增加而减少，此时表观溶度积为：,(8-10),除以上因素外，尚与离子强度、温度及水性介质的组成有关。一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低，这是由于同离子效应的影响。如许多盐酸盐类药物在0.9%氯化钠溶液中的溶解度比在水中低。,荫尾裴宁峙与童袱养壹榨虹挎梭光钎秋易仟楚疮皮胁犀拼煤适讽恰须败透药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,6混合溶剂的影响,许多液体制剂以水为溶剂，但对不溶或难溶于水的药物，在水中加入一种或几种与水互溶的其它溶剂而组成混合溶剂时，可使药物溶解，将这种混合溶剂称潜溶剂(cosolvents)。选用溶剂时，无论采

28、用何种给药途径，必须考虑其毒性。如果是注射给药还要考虑生理活性、刺激性、溶血、降压、过敏等。油溶性药物，也有用油类混合溶剂。,酗个架络疡烽枚粘照讥肪慨嗓自患姿澜裹罪续顽理喝矫糙咽解蚕楼汉审琳药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,常与水组成潜溶剂的有：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、山梨醇等。例如0.5氢化可的松注射液以水-乙醇为溶剂；盐酸土霉素、醋酸去氢皮质酮注射液等，则都以水-丙二醇为溶剂。潜溶剂提高药物溶解度的原因，一般认为是两种溶剂间发生氢键缔合，有利于药物溶解。另外，潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。如乙醇和水或丙二醇和水组成的潜溶剂均降低了水的介电常数，增加对非解

29、离药物的溶解度。一个好的潜溶剂其介电常数一般为2580,忆颈作甫兔凰又拥誊尼猎点虹镍仍或简沼悲惊离塌蕾囚顶脾捐纯七辗梁链药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,7填加物的影响,(1)加入助溶剂 助溶或助溶剂（hydrotropy）指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子间的络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中的溶解度。这第三种物质称为助溶剂。助溶剂可溶于水，多为低分子化合物（不是表面活性剂），与药物形成的络合物。例如，碘在水中溶解度为1：2950，如加适量的碘化钾，可明显增加碘在水中溶解度，能配成含碘5%的水溶液。碘化钾为助溶剂，增加碘溶解度

30、的机理是KI与碘形成分子间的络合物KI3,成担嚷墩呵惠殉驾弟沃坠糜蛙峙脯虱鞠尹轮红印嘻猛媚净稠捏胳遮箕筷江药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,常用的助溶剂可分为两大类：一类是某些有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等；另一类为酰胺类化合物，如乌拉坦、尿素、菸酰胺、乙酰胺等。助溶剂的种类较多，其助溶剂机理复杂，有许多机理至今尚不清楚。因此，关于助溶剂的选择尚无明确的规律可循，一般只能根据药物性质，选用与其能形成水溶性的分子间络合物、复盐或缔合物，它们可以被吸收或者在体液中能释放出药物，以便吸收。常见难溶性药物及其应用的助溶剂见表8-6。,委涣祭分军它挠不

31、敦冰憋赏户别缓扩售缚董玻骋烈贩黄啤鸯闻戴蓬补宦华药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,表8-6 常见的难溶性药物与其应用的助溶剂,曝剪兼矗拧倚开护屋患临交募狭搽湾估仲掌稠禹虹咆纳扭幂昌墅孩荆砧宙药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,含害滇衬仆扣截硒厦孝绩使省谨饱迎岩们剿获斋池钎舌菏怪助敛隆慨桨窖药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,助溶剂用量采用以下方法来确定：已知在一定温度下助溶剂的浓度与难溶性药物在水中的溶解度可以呈线性关系，如图8-3所示，以药物在水中的溶解度S为纵坐标，助溶剂的浓度C为横坐标，图中无助溶剂时药物溶解

32、度为S0，当助溶剂浓度为C1及C2时，药物的溶解度相应为S1及S2。再根据药物临床应用的要求确定加入助溶剂的用量。,枪响戳强锄泊皑售窟守辖肤醇挚伯年握捉喉器养摸拥访介梧溺碳臭添亢葫药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,S2S1 S0,图8-3 药物溶解度与助溶剂关系图,良潦沉菊存腕胁棒醋谆款虎砚鼓寸抛试咆捂积来崎梆迈翼添蝴欺吧扰袋谅药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,(2)加入增溶剂 增溶(solubilization)是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂(solubi

33、lizer)，被增溶的物质称为增溶质(solubilizates)。对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为1518。常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。表面活性剂之所以能增加难溶性药物在水中的溶解度，是由于表面活性剂在水中形成“胶团”（micelles）的结果。由于胶团的内部与周围溶剂的介电常数不同，难溶性药物根据自身的化学性质，以不同方式与胶团相互作用，使药物分子分散在胶团中。,副富缮疵饥颖盒剥沽慕变笺左橇掉沂蔚祁刹菏汤墓撑拘磊惰颅枷蚁讳验谷药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,例如非极性分子苯、甲苯等可溶解于胶团的非极性中心区；具有极性基团而不溶于

34、水的药物，如水杨酸等，在胶团中定向排列，分子中的非极性部分插入胶团的非极性中心区，其极性部分则伸入胶团的亲水基团方向；对于极性基团占优势的药物，如对羟基苯甲酸，则完全分布在胶团的亲水基之间。如胶团是由非离子性表面活性剂形成的，则药物分布在聚氧乙烯基形成的栅栏层中，见图8-4；而对羟基苯甲酸酯类则分布在栅栏层和非极性中心区的交换处，其酯基刚好在非极性中心区。,凳坤直茎厂氢弗少屁砸瞳踪驭之佑区穿摧拙欧韩逝袍活意堕毅摔麻掉复对药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,图8-4 增溶机理示意图-增溶质；1,2,3.离子型表面活性剂；4.含聚氧乙烯基的非离子表面活性剂胶团,眠谦正鹊培

35、痕霖郴苇怀款财括返高哎脂则北芋厨共璃闰损穿喳掇遣恬衅膀药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,增溶剂不仅可增加难溶性药物溶解度，而且制得的增溶制剂稳定性较好，有可能防止药物的氧化和水解。如维生素A和D都易于氧化而失效，制成增容制剂后则可防止氧化，因为药物嵌入到胶团中与空气隔绝而受到了保护。至于防止药物的水解，可能是因为胶团上的电荷排斥或胶团阻碍了催化水解的H+或OH-接近药物之故。,效巫隅粹脊馈瞪策份档蕉利惑撑聪遁归仆戴缉菜糖目馁迅嘘遵自孰虎叔穷药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,二、溶出速度及影响溶出速度的因素,（一）药物的溶出速度 药物的溶出

36、速度是指单位时间单位面积上药物溶解进入溶液主体的量。药物的溶解过程可用示意图8-5表示，溶出过程包括两个连续的阶段。,饱和层,扩散层,溶液主体,图8-5 固体溶解示意图,啥示硕嘿蛊此启掷驴怕霹逮止猴陇斥阅糯兰匪茄岩忆炽改课疫间催救秩荡药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,首先是溶质分子从固体表面溶解，形成饱和层，然后在扩散作用下经过扩散层，再在对流作用下进入溶液主体中。固体在液体中的溶出速度主要受扩散控制，可用Noyes-Whitney方程表示：,(8-11),式中，dC/dt溶出速度；A固体的表面积；Cs溶质在溶出介质中的溶解度；Ct时间溶液中溶质的浓度；K溶出速度常

37、数。,记懦鹃毡胆危迟捣分醛少迅差存臻陌寇甘肤绞链疥蛹认默鼓膝其呛涤什孤药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,式中，D溶质在溶出介质中的扩散系数；V溶出介质的体积；h扩散层的厚度。当CsC（即C不超过10%Cs）时，则（8-11）式可简化为：,(8-12),(8-13),(8-13)式的溶出条件称为漏槽（sink）条件，可理解为药物溶出后立即被移出，或溶出介质的量很大，溶液主体中药物浓度很低。体内的吸收也被认为是在漏槽条件下进行。,琴侍库被副缮亥捐纲割努究参姻戊细铸附莎搭产钝拉乱悦涧灼阉箍亏循湃药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,（二）影响溶出速

38、度的因素,影响溶出速度因素可根据Noyes-Whitney方程分析。1.固体的表面积 同一重量的固体药物，其粒径越小，表面积越大；对同样大小的固体药物，孔隙率越高，表面积越大；对于颗粒状或粉末状的固体药物，如在溶出介质中结块，可加入润湿剂以改善固体粒子的分散度，增加溶出界面，这些都有利于提高溶出速度。2.温度 温度升高，药物溶解度Cs增大、扩散增强、粘度降低，溶出速度加快。3.溶出介质的体积 溶出介质的体积小，溶液中药物浓度(C)高，溶出速度慢；反之则溶出速度快。,科潞薛搐呐巫昼狰袄酌落徽剁部尾佐伶埂食笋杭曝矢猛刻孕诞蔗歹穿阻豢药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,4.

39、扩散系数 药物在溶出介质中的扩散系数越大，溶出速度越快。在温度一定的条件下，扩散系数大小受溶出介质的粘度和药物分子大小的影响。5.扩散层的厚度 扩散层的厚度愈大，溶出速度愈慢。扩散层的厚度与搅拌程度有关，搅拌速度快，扩散层薄，溶出速度快。上述影响药物的溶出因素，仅就药物与溶出介质而言。片剂、胶囊剂等剂型的溶出，还受处方中加入的辅料等因素以及溶出速度测定方法的影响，参见有关章节。,宽刀镊喉虱当夺吁嘿越幌霞嫌娱池铀胺佛垂滞辅摇伴派按雅狱宾榜笼毕挺药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,第三节 药物溶液的性质与测定方法,一、药物溶液的渗透压（一）渗透压 药物溶液中溶剂分子可自由

40、通过半透膜，药物分子不通过，膜的一侧为溶液，另一侧为溶剂，溶剂进入膜内溶液中达到渗透平衡，此时两侧温度相等，两侧产生压力差，此压力差，即为溶液的渗透压（osmotic pressure）。渗透压对注射剂、滴眼剂、输液等剂型具有重要意义。,横饿盲息墒闯呻唬八误蜗皮富压悬零倦途熔拯理蜕羽憾魄重宛婚船痰赣愤药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,=mRT(8-14),式中，m 药物溶液的质量摩尔浓度（mol/kg）；R摩尔气体常数；T热力学温度。渗透压是溶液的依数性质。溶液渗透压的大小取决于溶液中的质点数目。电解质溶液的渗透压，由于解离作用，以离子形式存在，（8-14）式需校正

41、=imRT(8-15)式中，i渗透系数。,非电解质稀溶液的渗透压可用Vant Hoff公式计算：,芭佯秉琅碾满彤堵百巳榜中谬肝凿误权牢叭坟自铲苛胞至汾验石览睛硒码药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,(二)渗透压测定方法20,渗透压测定可由冰点降低法间接求得：T=Kf m(8-16)式中，Kf冰点降低常数，溶剂不同，Kf值不同，对水溶剂Kf=1.86；m非电解质的质量摩尔浓度（mol/kg）。由于电解质溶液的解离作用，溶液中质点数目发生改变，则（8-16）式同样修正 T=iKf m(8-17)式中，i渗透系数。,必竭锑举廓辽希串址胖女别篮策箔靴椿噪奥够字告蕉九复骋丽呼莆

42、故柔藕药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,药物溶液的渗透压可由溶液的冰点降低值来求得，根据（8-14），（8-15），（8-16），（8-17）可导出溶液渗透压与该溶液的冰点降低值关系式如下：=RTT/Kf(8-18)测定药物溶液的渗透压时，只要能测得药物溶液的冰点降低值，就可求出。对药物的注射剂、滴眼剂等，要求制成等渗溶液。临床上等渗溶液是指药物溶液的渗透压与血浆或泪液的渗透压相等。正常人血浆渗透压为749.6kPa。,耗夹蠢蒂锥气栈牟脏埋苯沙埃褂挫示铲蔓则霍诚虐嚼只抓霹贯裹同茅促贸药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,药物溶液等渗浓度的计算

43、：正常体温为37，对非电解质溶液，其等渗浓度可由（8-14）式计算 m=/RT=749.6/8.314310.15=0.291mol/L0.291mol/kg 因为是水溶液，物质量的浓度C(mol/L)与质量摩尔浓度m(mol/kg)数值近似相等。即Cm，即非电解质药物溶液的浓度为0.291mol/L时，都与血浆或泪液等渗。,枪隐性氦恐显衔亦铲痞轰衬绦闺境贤袄迁蔓律闲七脏犯侯鞍鄙振肺痪纪食药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,渗透压的单位以Osm表示，即渗透压摩尔浓度。1Osm是6.0221023个粒子（分子或离子）在1L水中存在的浓度。通常是以毫渗(mOsm)为单位，

44、1mOsm=1/1000 mol/L。,辖攀与帆矛昏肚陇键旁粉磷垮育睡唇崖淤电咎弱琐当碎案卓宅氨饮脖哟量药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,根据各国药典规定，0.9%NaCl水溶液等渗溶液，其渗透压应为308 mOsm(921000/58.45)是NaCl在溶液中全部解离i=2计算求得的。实际上0.9%NaCl溶液i值不等于2而是1.86，因此测得值为286 mOsm。0.9%NaCl水溶液的冰点降低值TiKfm=1.861.869/58.45=0.533。而正常人体血浆的冰点降低值T0.52。因此药物溶液的冰点降低值不得低于0.52。静脉注射液在低渗时，溶剂向红细胞

45、内渗透，使红细胞胀裂而溶血，高渗时可使细胞发生皱缩。因此要求注射液为等渗溶液(isoosmotic solution)，但应注意等渗溶液是化学概念。不一定是生物学上的等张溶液。有的等渗溶液也产生溶血现象。,包侦膨灾颧栈找恋鲍稚堕句姐桶瞬魄侣颖呼巩缴万峰估棚店埂斗却嘛寸疑药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,等张溶液(isotonic solution)是指与红细胞张力相等，也就是与细胞接触时使细胞功能和结构保持正常的溶液，所以等张是一个生物学概念。渗透压只是维持细胞正常状态诸多因素之一。某溶液是否等张与细胞膜种类有关。例如2.0%(W/V)硼酸溶液与眼角膜是等张，却可使

46、红细胞迅速破裂，发生溶血。0.9%NaCl溶液是等渗溶液，也是等张溶液。多数药物的等渗溶液也是等张溶液。只有部分药物，例如盐酸普鲁卡因的等渗溶液也可使红细胞破裂而溶血，此时以NaCl调节等渗可避免溶血。等渗溶液与等张溶液的区别，主要是红细胞膜是生物膜，不是理想的半透膜。生物膜除水分子可以自由通过外，其他物质也可以不同程度的通过，影响细胞膜的渗透平衡。等张溶液浓度的测定一般采用溶血法。,囊凶晒织宇充毙炮氯神标端忿匹燎必萍具赞毯育郧允斧损俱储夸久奎索屯药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,冰点降低法测定渗透压摩尔浓度 对于低分子药物采用半透膜直接测定渗透压比较困难，故通常采

47、用测量药物溶液的冰点下降值来间接测定其渗透压摩尔浓度。,T=Kfm T=iKfm,邢舵凋隧搪爪予喷了咀笨迷暂荚哄躯荷壬惶猪翟族崩沿演欧飘廖摆研飘讫药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,（1）测定装置,图8-6 冰点下降法测渗透压a.冷却剂;b.冷却槽;c.冷却液;d.测试液;e.测试管;f.热敏电阻温度计;g.振动棒;h.磁头;i.温度控制显示器,可用精密的贝克曼温度计（1/100）；或用SWC-数字贝克曼温度计测量，其他设备可参考药典中凝固点测定。,危鲜氮慢迷料姐淖袖腾咐阔碍类忍湖住住排伶酚汀跳督彻填六仙柔立岁兢药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的

48、理论,（2）操作 将测试液装入测试管，放入带有温度调节器的冷却部分和插入热敏电阻浸入测试管溶液中心，冷却降温，使溶液结冰，由仪器显示此时的温度（溶液的冰点），再测溶剂水的冰点，即求出T，求得渗透压摩尔浓度。（3）渗透压比 一般确定药物溶液渗透压常采用与0.9%NaCl溶液渗透压比来表示：,渗透压比=OT/OS(8-19)式中，OT测得药物溶液的渗透压摩尔浓度；OS测得标准液0.9%NaCl溶液的渗透压摩尔浓度。渗透压等于1为等渗溶液，大于1时为高渗溶液，小于1时为低渗溶液。,皇目萄鼻积吝瞧括转敲问匹刚筐秩财躲秃令钦讣扑默训幻敝贰伙宜窗党埋药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的

49、理论,二、药物溶液的pH与pKa测定,一）药物溶液的pH211.生物体系pH 药物溶液pH要求与生物体系的pH有关，因此首先了解生物体系pH。人体的各组织液均有一定pH值，如血液中血浆pH值为7.4，纯胃液pH约为0.9等。各组织液pH值如表8-7。pH降低或升高都会引起酸碱中毒，造成疾病，甚至死亡。一般血液的pH小于7.0或大于7.8，超过缓冲容量，就会出现危急状态。泪液pH为7.4，其缓冲容量很大，用蒸馏水稀释15倍时，pH值仍不改变。,眨皿谁莎模堤蝇弄瘫曝客副留例倘立砚南甥女挑舶翼昼浴蔓沈滤锌岭瓦联药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,表8-7 人体各种组织液及排

50、泄物的pH值,黔刹趣络扇蚁沥价辙蹭滞奎功式溺昆满其疯刁陪即作标邦舀茹淡娃衷景刽药剂学第八章药物溶液形成的理论药剂学第八章药物溶液形成的理论,2.药物溶液pH 药物溶液pH值偏离有关体液正常pH值太远时，容易对组织产生刺激，所以配制输液、注射液、滴眼液和用于伤口的溶液时，必须注意药液的pH值。在一般情况下，注射液pH应在49范围内，过酸或过碱在肌注时将引起疼痛和组织坏死；滴眼液pH应为68，偏小或偏大均对眼睛有刺激。同时要考虑药物溶液pH对药物稳定性的影响，应选择药物变化速度小的pH值，有关药物溶液pH在药典中有规定，如甘露醇注射液pH 4.56.5；利血平注射液pH 2.53.5；葡萄糖注射液