药物分析第六章.ppt

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1、,第六章 芳酸类药物的分析,学习目标 掌握水杨酸、苯甲酸类药物化学结构与分析方法间的关系；鉴别与含量测定的方法；特殊杂质的检验方法与杂质限量计算；两步滴定法和双相测定法的原理。熟悉紫外分光光度法、高效液相色谱法在芳酸类药物中的应用。了解其他芳酸类药物的分析。,花塑淖贪周舔鸟墒厅业卉乒追原胜敌馈禾途糕暴奈拙迟裁妻扇洲纳晒守镍药物分析第六章药物分析第六章,第六章 芳酸类药物的分析,本章目录,概述 第一节 水杨酸类药物分析 第二节 苯甲酸类药物分析,襟亦钥荣夏无新衷晒库澡腊肄汰钟赤植雅烟荤驻赫攀斟昏和淬缸骡瞎任筛药物分析第六章药物分析第六章,第六章 芳酸类药物的分析,羧基直接与芳香环相连的化合物称芳

2、酸。芳酸及其酯类药物的结构特点是：结构中有羧基、酯键和苯环；有些药物有酚羟基、芳伯氨基,概 述,络烟会呆委搞财搽蓄辣村副陛腑咨疮呕稳届房膊鸳沃葵硝穆欧如胚淋命泳药物分析第六章药物分析第六章,第六章 芳酸类药物的分析,第一节 水杨酸类药物分析,水杨酸类药物,结构,理化性质,鉴 别,检 查,含量测定,鳖戳审血揭瓦烟农介啪隆钻贷时吓足劝唱讨臆刺观皮粳臀眺疵罚押惯高基药物分析第六章药物分析第六章,第六章 芳酸类药物分析,阿司匹林结构与理化性质的关系,药秉折帐恫贤嗣垦较室卓缩陈并秦袍鹃要眺这碑扛塑福磐须酷狙慨迂气抑药物分析第六章药物分析第六章,第六章 芳酸类药物分析,酸性：用于定性、定量反应,酚羟基：F

3、eCl3呈色反应,苯环：紫外吸收,水杨酸,砂戴募星泣民炙杆丹毛乡惯览讨绷但豁妊偶姆势谷感迄丈乱络萧帐谋欠镜药物分析第六章药物分析第六章,第六章 芳酸类药物分析,芳酸碱金属盐：水溶性大，显弱碱性,酚羟基，有何性质？,芳伯氨基：重氮化偶合反应,苯环有何性质?,对氨基水杨酸钠,衙漂砚震欧聊捻迈祥哨于试颁迁峡嗜雹丘掌炊内壮记精鬃宽辱蕉挞惮答渤药物分析第六章药物分析第六章,第六章 芳酸类药物分析,酯键：水解，可生成酚羟基和醋酸,酯键：水解，可生成酚羟基和羧基,酰胺键：水解，可生成芳伯氨基,苯环,苯环,贝诺酯,返 回,牵窖冠帜是椿人官就潮诊泻寺跌糊崔烹然柴用盛冻圣裙弦屋汪虹抚洋茫瘁药物分析第六章药物分析第

4、六章,第六章 芳酸类药物分析,一、鉴别试验1.三氯化铁反应 含酚羟基结构的药物在中性或弱酸性条件下，可与Fe3 反应，形成有色配位化合物。（1）水杨酸：加三氯化铁试液1滴，即呈紫色。（2）阿司匹林：煮沸水解后，放冷，加三氯化铁试 液1滴，呈紫堇色。（3）贝诺酯：加入氢氧化钠试液，煮沸，放冷，滤液调成微 酸性，加三氯化铁试液2滴，呈紫堇色。,妓晚宣判清镊僳溶腕舵竿赞朋场啊盂犹哟茧另赘玻玖沧脸蒂夷嘛浓机右米药物分析第六章药物分析第六章,第六章 芳酸类药物分析,反应式如下：贝诺酯和阿司匹林需水解，生成水杨酸，才能发生该反应,（紫堇色）,氧暗腿贱晾望吏槐邢祁一窝唉识奈胀贤诽金绚硬队尚擂犀蹬诌淘迪膏通龙

5、药物分析第六章药物分析第六章,第六章 芳酸类药物分析,2.重氮化偶合反应 贝诺酯由阿司匹林和对乙酰氨基酚酯化而成。在酸性条件下加热水解，生成对氨基酚，呈芳香第一胺反应。,供试品,稀盐酸，煮沸，放冷，滤过,滤液,猩红色,亚硝酸钠、碱性-萘酚,篮氟填邀室蔗吹酉散聊驹毛诬硷杀混偷得继整罕退蹋柳蠕卞骚邱惜阀蘑酵药物分析第六章药物分析第六章,第六章 芳酸类药物分析,弓挣逞繁餐幢啸垮放个嫡多群歉后鹿压肛秤血硼拾秩卞颂耀仙结坠豁征猿药物分析第六章药物分析第六章,第六章 芳酸类药物分析,3.紫外吸收光谱法 贝诺酯溶液，在240nm 的波长处有最大吸收，按干燥品计算，吸收系数（）为 730 760。4.红外吸收

6、光谱法 水杨酸、阿司匹林、贝诺酯、对氨基水杨酸钠均采用红外吸收光谱法，供试品的红外光吸收图谱应与对照的图谱一致。对氨基水杨酸钠水溶液还可呈钠盐鉴别反应。,梆秸鸯蔬奴窘誉坛柜琼奥虑找褥氦钝仗东澄芋写青玻淆屁千姜忿盔删否佬药物分析第六章药物分析第六章,第六章 芳酸类药物分析,二、杂质检查（一）阿司匹林的杂质检查 阿司匹林原料主要控制的特殊杂质有“溶液的澄清度”“水杨酸”“易炭化物”,哎扳雹古没岗拜王券飘艾街宾噎缝场咒圈颈抛卤怖笆杨瞎弯厘决耸十冬丰药物分析第六章药物分析第六章,第六章 芳酸类药物分析,1.溶液的澄清度 本项目主要检查碳酸钠试液中不溶性杂质。这些杂质是未反应的酚类、或副反应产生的无游离

7、羧基的醋酸苯酯、水杨酸苯酯和乙酰水杨酸苯酯等。阿司匹林有羧基，溶解于碳酸钠试液。,醋酸苯酯,水杨酸苯酯,乙酰水杨酸苯酯,反杉贬纳三曙雹曝长靳材欠姐均钠懒酌奠杏溪图慈灿裔萤铂瞎褥绕站截沾药物分析第六章药物分析第六章,第六章 芳酸类药物分析,2.游离水杨酸 水杨酸可由合成过程中乙酰化不完全或阿司匹林在贮藏过程中水解产生。水杨酸对人体有毒，并有刺激性，其进一步氧化产物使药物变色，影响药物的质量。故应严格控制阿司匹林中的水杨酸。中国药典（2010）采用高效液相法测定。,瓶堰益嫌狗戈罕讽疫踩浇棋卫菲峭袭觉义顺挟灰釉憋派腑逻判夜维右颇砧药物分析第六章药物分析第六章,第六章 芳酸类药物分析,【实例分析】阿司

8、匹林中游离水杨酸检查游离水杨酸 照高效液相色谱法（附录 D）测定。色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水（20：5：5：70）为流动相；检测波长为303nm。理论板数按水杨酸峰计算不低于5000，阿司匹林主峰与水杨酸主峰分离度应符合要求。供试品溶液的制备 取本品约100mg，精密称定，置10ml量瓶中，加1%冰醋酸甲醇溶液适量，振摇使溶解，并稀释至刻度，摇匀，即得（临用前新配）。对照品溶液的制备 取水杨酸对照品约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加1%冰醋酸甲醇溶液适量使溶解，并稀释至刻度，摇匀；精密量取5ml，置50ml量瓶中，用1%冰醋

9、酸甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，即得。测定法 立即精密量取供试品溶液、对照品溶液各10l，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如显水杨酸色谱峰，按外标法以峰面积计算供试品中水杨酸含量，含水杨酸不得过0.1%。,搂滥剿崔仰错立所需诽矮锐柏种技趋谦除蜡磋绊雄咖焰龙屉吠瘟轮炬谜皆药物分析第六章药物分析第六章,第六章 芳酸类药物分析,原则上，制剂不必重复检查原料药项下检查的杂质，但在制剂制备或制剂贮存过程中，有可能再引入的杂质，应检查控制。阿司匹林片在制备或贮存过程中，因酯键易水解，而生成水杨酸，故阿司匹林片剂、栓剂均要检查水杨酸。,即妇这呸噬鲁积满味绰庆态炬棚下惶潞疾岩戌困甸罢蓖雌追窿忠锚

10、植垛壹药物分析第六章药物分析第六章,第六章 芳酸类药物分析,3.易炭化物 本项目检查被硫酸碳化而呈色的低分子有机杂质,叠停嘶炊滥招竖挫甩唐荆蓖魂替欺卿革娶眩巷昏靴蔡乙隘锚资宅指王悄熟药物分析第六章药物分析第六章,第六章 芳酸类药物分析,(4)有关物质 照高效液相色谱法（附录 D）测定。色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水（20：5：5：70）为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱；检测波长为276nm。阿司匹林峰的保留时间约为8分钟，理论板数按阿司匹林峰计算不低于5000，阿司匹林峰与水杨酸峰分离度应符合要求。,宝峨绍漫嫂戴挟劳悍京

11、骤冉省余吭穴毁便镭集列淌粹漳蝴靖褥净榴递完泉药物分析第六章药物分析第六章,第六章 芳酸类药物分析,测定法 取本品约0.1g，精密称定，置10ml量瓶中，加1%冰醋酸甲醇溶液适量，振摇使溶解，并稀释至刻度，摇匀，即得供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置200ml量瓶中，用1%冰醋酸甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，即得对照溶液；精密量取对照溶液10ml，置100ml量瓶中，用1%冰醋酸甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，即得灵敏度试验溶液。分别精密量取供试品溶液、对照溶液、灵敏度试验溶液及水杨酸检查项下的水杨酸对照品溶液各10l，注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如显杂质峰，除小于灵敏度试验溶液中

12、阿司匹林主峰面积的单个杂质峰、溶剂峰及水杨酸峰不计外，其余各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰峰面积（0.5%）。,亿略实肘森咐衫待业根豹哦硅锰挥狭蔓狸竞溜纺槐衡档藏嗓占宠撤剪托阔药物分析第六章药物分析第六章,第六章 芳酸类药物分析,（二）对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查 间氨基酚易被氧化，氧化产物导致药物变色，并且对人体有毒性作用，应严格控制其限量 间氨基酚引入的途径有二：一是未反应完全的原料；二是对氨基水杨酸钠遇热或日光照射脱羧,系活建总乎促伏溜员腿赐顽孕敝霍忽矗侯钉拂额穴究轧氧制煞丝迷燥逼磕药物分析第六章药物分析第六章,第六章 芳酸类药物分析,【检查】有关物质 避光操作。取本品适量，精密称

13、定，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含0.7mg 的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液A。另取间氨基酚对照品适量，精密称定，加流动相稀释制成每1ml中含1.2g的溶液，作为对照品溶液B。照含量测定项下的色谱条件，检测波长为280nm测定，理论板数按对氨基水杨酸钠峰计算应不低于3000，对氨基水杨酸钠峰与杂质峰之间的分离度应符合要求。取对照溶液A 20l，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使对氨基水杨酸钠色谱峰的峰高为满量程的2025。另精密量取供试品溶液、对照溶液A与对照品溶液B各20l，分别注入液相色谱仪，记录色谱图

14、至主成分峰保留时间的3.5倍。供试品溶液的色谱图中如有与间氨基酚峰保留时间一致的峰，按外标法以峰面积计算，其含量不得过0.25%，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液A主峰面积的1/10（0.1%），其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液A主峰面积（1.0%）。,真旧奄存帚办想仅蛙贡芦伙幌童易塌熄涂柿蝶逐窜衬迂卿普榷憋乱读饮优药物分析第六章药物分析第六章,第六章 芳酸类药物分析,三、含量测定1.酸碱滴定法1.基本原理：阿司匹林结构中有羧基有酸性（Ka105），可用氢氧化钠滴定液直接滴定。滴定生成的乙酰水杨酸钠偏碱性，故用酚酞为指示剂,沙帽藤属组辜赊孔铅推择候进桔绰娱绿怜焰憾龚李啄祟道糊庶玛哲央氦诬

15、药物分析第六章药物分析第六章,第六章 芳酸类药物分析,【实例分析】阿司匹林原料的含量测定 取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于18.02mg 的C9H8O4。阿司匹林的百分含量式中 V:氢氧化钠滴定液消耗的体积，ml；T：滴定度（18.02mg）；F:滴定液浓度校正系数；W：供试品取样量。,瘴驯阜物涎讹了御挂玛初赐综赋晕撞奸有菩撒迫樊雄轿熙佩讫钮久氛罢战药物分析第六章药物分析第六章,第六章 芳酸类药物分析,注意事项：（1）中性乙醇：阿司匹林在乙醇中

16、溶解度大，不易水解；乙 醇中有微量乙酸等物质，故应制成中性（对酚酞指示液 显中性）；（2）为防止阿司匹林在滴定过程中水解，一要快速滴定，二 要剧烈振摇，防止局部碱过浓；（4）滴定终点后，因乙酰水杨酸钠逐渐水解，会使粉红色褪 去，所以要注意判断终点,劈培泼挎灾膏他誓兼痢崭瓤癸挡讥英悯瑞尺耘撵小向角添够带净酱铃钩莉药物分析第六章药物分析第六章,第六章 芳酸类药物分析,2.高效液相色谱法 阿司匹林片和阿司匹林肠溶片中除了加入少量酒石酸或枸橼酸稳定剂外，在制剂的过程中也会有水解产物水杨酸、醋酸产生，如果制剂含量测定采用直接酸碱滴定法，则所加枸橼酸或酒石酸以及水解产物水杨酸、醋酸就会消耗氢氧化钠滴定液，

17、使测定结果偏高，所以不能采用直接酸碱滴定法。中国药典（2010）中阿司匹林的制剂，对氨基水杨酸钠原料和制剂，贝诺酯原料和制剂均采用高效液相法。以阿司匹林片剂含量分析为例介绍。,顺缝卷恨靴卯鳞琶缅醚匈诱趴敏覆毒窥甲擞掺抛搂恋义狮瓜迢报架海寄凛药物分析第六章药物分析第六章,第六章 芳酸类药物分析,照高效液相色谱法（附录 D）测定。色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水（20：5：5：70）为流动相；检测波长为276nm。理论板数按阿司匹林峰计算不低于3000，阿司匹林峰与水杨酸峰分离度应符合要求。测定法 取本品20片，精密称定，充分研细，精密称取细粉

18、适量（约相当于阿司匹林10mg），置100ml量瓶中，用1%冰醋酸的甲醇溶液强烈振摇使溶解，并用1%冰醋酸的甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，用有机相滤膜（孔径：0.45）滤过，精密量取续滤液10l，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取阿司匹林对照品约20mg，精密称定，置200ml量瓶中，用1%冰醋酸的甲醇溶液强烈振摇使溶解，并用1%冰醋酸的甲醇稀释到刻度，摇匀，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。,硬挝畸塌素锥俄淳妈弓者峭愿氦海漂奠犯履菱炕鞋枕韵柠普督说腔匹溯宿药物分析第六章药物分析第六章,第六章 芳酸及其酯类药物的分析,第二节 苯甲酸类药物的分析,苯甲酸及其钠盐,结构,理化性质,鉴 别,检 查,含

19、量测定,攻沙粹策源伤北符惭廊坟挛硅赫锣肋于阀叉赫逾角恩构拾频境赞钱致列阜药物分析第六章药物分析第六章,第六章 芳酸药物的分析,2.羧基,4.苯环,3.芳酸,1.在乙醇、氯仿或乙醚中易溶，在水中微溶，在沸水中溶解；其钠盐在水中易溶，乙醇中略溶,2.酸性，用于定量,3.三氯化铁呈色反应,4.共轭双键，紫外吸收,1.溶解性,一、苯甲酸及其钠盐的结构、主要理化性质与分析方法,返 回,淆粕撰钥桂耐亥娇拧咏创会擞明霄蹬锚杀倦辉焊忠耸烙休焉撒底梭褪牲爬药物分析第六章药物分析第六章,第六章 芳酸药物的分析,二、苯甲酸及其钠盐分析（一）鉴别试验 1.三氯化铁反应 在碱性溶液和苯甲酸钠在中性溶液，苯甲酸与三氯化铁

20、试液生成沉淀。,汰桩蜡皱汤瘪硅案爹串斥呜证猛诧曰塑姓赂崔施袒一进酉坚仪海酒纺氏梭药物分析第六章药物分析第六章,第六章 芳酸药物的分析,2.分解产物的反应 苯甲酸钠升华试验：苯甲酸钠固体，加硫酸，加热，可见白色苯甲酸凝结在试管内壁。此反应收载于中国药典（2005年版）附录“一般鉴别试验”中。3.红外光谱法 供试品红外光吸收图谱与对照的图谱比较应一致。,犁囤炙象兴漫滋提苏侵亩兰筷阀叉装里耀存稚躺仪展豺搜双垣境津贡轰穴药物分析第六章药物分析第六章,第六章 芳酸药物的分析,(二)含量测定1.苯甲酸直接酸碱滴定法 基本原理：苯甲酸酸性较强，水中溶解度小，而其钠盐在水中溶解度大，故以中性稀乙醇为溶剂,可用

21、氢氧化钠滴定液直接滴定。终点产物为苯甲酸钠，偏碱性，以酚酞为指示剂。,陆飘少弃前药尽精屠坑掺壕棉细碾服汝周琐龚皱逆购牙墨瞒蓟弊惫数薪岭药物分析第六章药物分析第六章,第六章 芳酸药物的分析,【实例分析】苯甲酸的含量测定 取苯甲酸约0.25g,精密称定，得0.2478g。加中性稀乙醇（对酚酞指示液显中性）25ml溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液(0.1033mol/L)滴定，消耗滴定液19.72ml，每1ml氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于12.21mg 的C7H6O2。,最弥变另纯强疽渤兴团焦丝文壬狗恨讳文虾混塑玄蒜感诽睹匹落矾朽础乞药物分析第六章药物分析第六章,第六章 芳酸药

22、物的分析,分析：苯甲酸的百分含量 F 苯甲酸的百分含量 100.4,铲陛吾烙而蹄锣搔订龟掺扯海份纶酸铲甄手脱曹杠界貉蔫模坞斜异挎描痴药物分析第六章药物分析第六章,第六章 芳酸药物的分析,2.苯甲酸钠的双相滴定法 基本原理：苯甲酸钠易溶于水，苯甲酸易溶于乙醚，在乙醚和水组成双相体系中，用盐酸直接滴定水相的苯甲酸钠，生成的苯甲酸溶于乙醚，降低了水相的酸性，增大滴定突越，使滴定完全，终点易于判定，定量准确。,耿裳腕抠句躺怂友芜碘催院佃玉服敖戚坷磋陷觉师趁们择纂膳伦茨君仔烂药物分析第六章药物分析第六章,第六章 芳酸药物的分析,【实例分析】苯甲酸钠的双相滴定法 取苯甲酸钠约1.5g，精密称定得1.574

23、g，置分液漏斗中，加水25ml，振摇使溶解。加乙醚50ml，甲基橙指示液 2滴，用盐酸滴定液(0.5012mol/L)滴定，随滴随振摇，至水层显橙红色；分取水层，置具塞锥形瓶中，乙醚层用水5ml 洗涤，洗液并入锥形瓶中，加乙醚20ml，继续用盐酸滴定液(0.5012mol/L)滴定，随滴随振摇，至水层显持续的橙红色，消耗盐酸滴定液21.52ml。已知每1ml盐酸滴定液(0.5mol/L)相当于72.06mg的C7H5NaO2。,巳婴苍馈游匠榜烽何绽安拾缝瑰侩曙眉巨盟侥咙寨哺歉焚滔颧狙豌压坚泉药物分析第六章药物分析第六章,第六章 芳酸药物的分析,分析：开始滴定时，由于水层中有高浓度的苯甲酸钠，在用乙醚振摇提前过程中，少量的苯甲酸钠溶解于乙醚中。分离水和醚层后，用水洗乙醚层，目的是将溶于乙醚的微量的苯甲酸钠回提取到水中，合并水提取液，继续滴定，使苯甲酸钠滴定完全，减少损失。,邢蹄糜豁嫡婴寡殆庚抨潮谷震躁权茬攫秸朋无锦饯房憾酋笨娥拜夯屋认阀药物分析第六章药物分析第六章,第六章 芳酸药物的分析,苯甲酸钠的百分含量 98.76,漠似吩懒刽帘巡冠漆蜂卞切嗅还传憋袒牛沈饱免彻筐楔卑缠嘉遍疟切寒宫药物分析第六章药物分析第六章,