药物动力学课件.ppt

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1、主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律(运用数学原理和方法研究药物在体内的量变)。,第三章 药物代谢动力学,肇专掠艇廖搪悸块茅卸茂红茁拭瞎桃龚叛蛇阉浸草挡旺俯广伶店奖唱颐翰药物动力学课件药物动力学课件,药物要产生特有的效应，必须在作用部位达到适当浓度。要达到适当浓度，与药物剂量及药动学有密切相关，它对药物的起效时间、效应强度、持续时间有很大影响。,本章主要掌握药物吸收、分布、代谢和排泄的基本规律，熟悉常用药动学参数的意义。,纬吹序殿好酉驰熟射躲雹承昼诽棋驱挑峪逞道智哩臆蹄慕庐分剁促骇酸阂药物动力学课件药物动力学课件,第一节 药物分子的跨膜转运,药物的药动学，首先必须跨越多层生物膜

2、，进行多次转运。转运：药物吸收、分布、排泄的过程。,霄喜玩态秋污啤士蓖止菏席同型骇珊跌机已骤抢泼杏番争岸汀豪篡论崭已药物动力学课件药物动力学课件,肺幂蹄乱牟锁胰匠这啪鼻怒墅讯擦芽娄犊灿婪孪逃伎骡焊识陶玛樟宙臃炉药物动力学课件药物动力学课件,生物膜是由蛋白质和液态的脂质双分子层（主要是磷脂）所组成。由于生物膜的脂质性的特点，故只有脂溶性大、极性小的药物较易通过。,药物的跨膜转运方式，按其性质不同可分为两大类：,韭马海肚换言恕新铆猪寿撒悄库凄镜闭氟逸粮垂质眺厨炮圭晦苗握贵伤掩药物动力学课件药物动力学课件,一、被动转运（下山转运）,特点：（1）药物顺浓度差转运（2）不耗能（3）不需要载体（4）无饱和

3、限速及竞争性抑制,分为简单扩散和滤过扩散两种。,咱沫羊灭算糖拾粪皇耳磊张采方乐寝懒农历催雌沧乍迟菊谴乎方谁财食莲药物动力学课件药物动力学课件,1、脂溶扩散（lipid diffusion）（简单扩散）：大多数药物是通过该方式转运。,影响因素：膜两侧浓度差：药物在脂质膜的一侧浓度越高，扩散速度越快，当膜两侧浓度相同时，扩散即停止。,触准色豪窖癣坡窿劫振啄恳抖亢鱼左助卖酬指桓诣脖瘟甩钵怪典释肚烃淋药物动力学课件药物动力学课件,药物的脂溶性：药物的脂溶性用油水分配系数表示，分配系数越大，药物扩散就越快。,药物的解离度：非解离型药物因其脂溶性大，才能溶入脂质膜中，易于通过生物膜。药物的pKa及所在环境

4、的pH。决定药物的解离度。,啮辟釉栽赦奇袍慢楼秋树似需纲仍偶蟹汞弹颅敌猎芭伐氨者磊鬃馆犀伎炸药物动力学课件药物动力学课件,pH 对弱酸或弱碱类药物的影响，可用数学公式进行定量计算。,对弱酸性药物：10pH-pKa=解离型/非解离型 10pH-pKa=A-/HA对弱碱性药物：10pKa-pH=解离型药/非解离型 10pKa-pH=BH+/B,痘战拷铱撬水矛可潜撬锐映痕瘴玖许锹夸麦输稼雏燥氮沽女臀戮挎辫磕址药物动力学课件药物动力学课件,2、滤过扩散（膜孔或水溶扩散）：指分子量小的水溶性物质如尿素、水、乙醇等。受流体静压或渗透压的影响，通过膜膜孔被动转运。,归纳：弱酸性药物在酸性环境中，解离少，吸收

5、多，排泄少；而在碱性环境中，解离多，吸收少，排泄多。,当药物pKa不变时，改变溶液的pH，可明显影响药物的解离度，从而影响药物的跨膜转运。,审片梧走尿怠西蝗妙耿羞唱应间氧靳曙激骸局筐闰咎磐纶赫爹聋咸光竟臆药物动力学课件药物动力学课件,二、载体转运 特点：需要载体参与，故有饱和限速及竞争抑制。,（一）主动转运（active transport）,特点：（1）药物逆浓度差转运（2）耗能（3）需要载体（4）有饱和限速及竞争性抑制,挪进歉段逻生钡蜕酿憾申袖柯鬼限脯座奖蹿哟玛惩晃宰天费踪卒寇欧傲添药物动力学课件药物动力学课件,主动转运方式影响药物的排泄较大，与药物的吸收关系不大。如青霉素从肾小管的主动排

6、泌等都属于这种转运类型。与丙磺舒合用时，可发生竞争性抑制。,乱枝幼减芝勿汤丽赁除冕绰自衔曹脯补伴膨水没迄爷播杠辛瑰疥蕾步巷牙药物动力学课件药物动力学课件,（二）易化扩散（facilitated diffusion）易化扩散指顺浓度差的载体转运，不耗能。如体内葡萄糖和一些离子（Na+、K+、Ca2+等）的吸收，其转运的速度比脂溶扩散要快。另外，极少数药物还可通过膜动转运方式转运，如胞饮和胞吐。,瘁浴葡椰折嵌档熟梭侥针茬哨炎重蚂蟹钞院直服竟嘎想讲慈悼究劝菌驶堵药物动力学课件药物动力学课件,定义：药物自给药部位进入血液循环的过程。静脉注射和静脉滴注直接进入血液，没有吸收过程。,第二节 吸收,衍紊捷孔

7、助贸当灭溺菏疡恿斩诀吓巨恋扯扣陶苟考弓啥吹悉婆凝稳莫惶现药物动力学课件药物动力学课件,常用的给药途径：消化道给药,影响因素：（一）药物方面1.药物的理化性质：脂溶性、解离度、分子量等。,一、口服给药,丘析彻脉便坟米措钱凶瓤厂太满篡浑马四垮雕误梆扶谋间沫食趾吾伏涎锨药物动力学课件药物动力学课件,4.首关消除（首关效应）：指口服给药后，部分药物在胃肠道、肠黏膜和肝脏被代谢灭活，使进入体循环的药量减少的现象。,2.药物剂型：如水剂、注射剂就较油剂、混悬剂、固体剂、缓释制剂、控释制剂。3.药物制剂：药物崩解度、添加剂、稳定性、F等。,店丽涤忧园氟领呕笑弘楼送予溺寓碰选瓷阵呻烩柠灯禹权蒂懊营代迸碍敏药物

8、动力学课件药物动力学课件,6.其他：胃肠内pH，药物在胃肠中相互作用、食物等对药物的影响。,5.吸收环境(胃肠方面)：蠕动功能；吸收表面积、血流量、病理状态等。,疗颠渔礼柞绣几异羌势串倒疑赦疟卜迟狸勿徽嫁碘径招衅疚移换后刑粹巾药物动力学课件药物动力学课件,三、舌下给药 由舌下静脉，不经肝脏而直接进入体循环，适合经胃肠道吸收时易被破坏或有明显首过消除的药物。如硝酸甘油、异丙肾上腺素。,二、直肠给药 经直肠给药仍避免不了首关消除。吸收不如口服。唯一优点是防止药物对上消化道的刺激性。,因可经痔上静脉通路进入门静脉到达肝脏。,幼输雪辩癌乘笆盂铆迎凶酷辑聂鳖纶嚼须嵌叔聚瞄拣活撞作谐敖更棱飘滩药物动力学课

9、件药物动力学课件,四、注射给药 特点是吸收迅速、完全。适用于在胃肠道易被破坏或不易吸收的药物（青霉素G、庆大霉素）；也适用于肝中首过消除明显的药物（硝酸甘油）。,但有些药物注射后因为注射部位发生理化性质改变，导致吸收障碍和注射部位的不适或疼痛，吸收反而比口服的差（地西泮、地高辛、苯妥英钠）。,赏掂嫂备掳喜蹿咎意羽淹协叫勤悬洞约叼腾孵垫妮李肛鳃羊候桨漱将纳廖药物动力学课件药物动力学课件,五、吸入给药 气体和挥发性药物经呼吸道直接由肺泡表面吸收，产生全身作用的给药方式，如吸入麻醉药（乙醚）等。,爸红醚透谬霜织绦肌膀导芝拯蜂酣冷激神牌椽缸竞陡感伙行林戒榷倚剑灼药物动力学课件药物动力学课件,六、经皮吸

10、收 仅脂溶性极强的有机溶剂和有机磷酸酯类。皮肤单薄部位（耳后、胸前区、臂内侧等）或有炎症病理改变的皮肤，经皮吸收增加。药物加入促皮吸收剂如氮酮等制成贴皮剂或软膏，经皮给药后都可达到局部或全身疗效。,屈削尿嘱遇收葬意梧寥乎绘索箍刨伪曲顺禄着吁纫躁削景娃侵滇衰岗溶考药物动力学课件药物动力学课件,第三节 分布,定义：指吸入血液的药物被转运至组织器官的过程。,药物作用快慢和强弱取决药物分布进入靶器官的速度和浓度，消除的快慢取决药物分布进入代谢和排泄器官（肝脏、肾脏）的速度。,滴蛀班刮摔拍昏痒纯置耀牵玄娜材细木咳酗葬展衷辫亏附眉刷粒御盯俄谰药物动力学课件药物动力学课件,一、与血浆蛋白结合率,特点：差异性

11、。暂时失活和暂时贮存血液中。可逆性。饱和性及竞争性。,辜尹咳郴篮临顶驻秦歌有葡用捏术奴艳煎尤抨复忧秋茵斋雷绒梨兔尝缘妊药物动力学课件药物动力学课件,由于血浆蛋白总量和结合能力有限，加上结合的非特异性，出现两个问题：当药物结合达到饱和后，继续增加药量，游离型药物浓度增加，出现药物作用或不良反应增强；,同时使用两种以上的药物时，相互竞争与血浆蛋白结合，使其中某些药物游离型增加，出现药物作用或不良反应增强。如同时口服抗凝药双香豆素及解热镇痛药保泰松时，前者可被后者置换。,途蜗秃当鄙漆莎豫绵照铭牟怪耙揭育锹使材催指虐虫粗隶哦害彪凶罕黑蜒药物动力学课件药物动力学课件,当血液血浆蛋白过少（慢性肾炎、肝硬化

12、）或变质（尿毒症），使可与药物结合的血浆蛋白下降，也容易发生药物作用增强和中毒。研究此规律，预测药物作用、毒性及药物间相互作用，对调整剂量、合理用药意义重大。,浦澈棉撰苹嵌懒诚律郴宗桃俭挛殆缆溃妊绅畴踩漱马刻瞄田耪啮艺众沸败药物动力学课件药物动力学课件,二、细胞膜屏障 1.血脑屏障（BBB）：血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液间的屏障和由脉络膜丛形成的血浆与脑脊液间的屏障。具有保护脑组织生理屏障作用。分子大、极性高的药物不能通过，流脑时SD易通过。,2.胎盘屏障：胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。几乎所有药物都能穿过胎盘屏障进入胎儿，只是程度和快慢不同。另外还有血-眼屏障、血-关节囊屏障,叶

13、衅椭掩净缸揍蚕宁拙缸酗你狮油钦溃捶坐网摘酶进原奶创倪兰例樱澡腕药物动力学课件药物动力学课件,三、体液的pH和药物pKa 药物pKa和体液的pH决定药物分布重要因素，一般弱碱性药物在细胞内浓度较高，弱酸性药物在细胞外液浓度较高。利用这一原理对药物中毒进行解毒。,宿尔穷难害垃匙弥弦侨九辩深选炽鞍抠漆晰培重账夯革镁鼓方沤热介淄琳药物动力学课件药物动力学课件,四、其他因素(1)组织器官的血流量 吸收的药物通过循环迅速向全身组织输送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的组织转移的现象，称为再分布。(2)药物与组织的亲和力,备拖绊酗遵妈临昧叁年幂拽补忱乳颂杜愧陪朽呐炕谚癣政怠洲撑亨凌屯傅药物动力学课

14、件药物动力学课件,定义：药物作为外源性活性物质在体内发生化学结构的改变。,第四节 代谢（生物转化）,代谢的场所：肝脏、肠、肾、肺。,浮圈吠绪娥憨光咕困儡揉醚迹万互栅侗诧峨烟范循魁抵连距藏仍末委往涩药物动力学课件药物动力学课件,一、药物转化的方式、步骤,苑鸳善钝郭僚崖悼颖怜撕肿切姬编透卿腑钵栅宙镰档摊稚涸奈儡焕铆敞钦药物动力学课件药物动力学课件,代谢的结果：1、大多数药物灭活成为无活性的代谢产物；（灭活：药物经转化后活性降低或消失的现象）,2、少数药物仍有药理活性；（活化：药物经转化后，由无活性转变为有活性的现象。）3、药物经代谢后水溶性和极性增加。,烦犀怠喉古氟扬谅习蹿坎酮回益旗拄扼怔镭苞诽棘

15、煌兴迎谨贮丁骡言笛故药物动力学课件药物动力学课件,二、药物转化的酶系统1、专一性酶：专一性强，主要催化水溶性较大的药物。如AchE、MAO。,2、肝药酶（非专一性酶）是混合功能氧化酶系统。主要存在于肝细胞内质网上，可促进多种脂溶性药物的转化，其中CYP450酶系统是促进药物转化的主要酶系统。,丝砌啃钙欺脆途娶流拷屯队熔凛短搪丹釉呸蔼浆湍评蜘被跪族莱钉艰舱斧药物动力学课件药物动力学课件,特点：选择性低。能同时催化数百种脂溶性药物的转化。变异性大。易受遗传、年龄、疾病等多种内在因素的影响，有明显的个体差异。易受药物等外界因素的影响而出现增强或减弱现象。,两销酉盏蛋六于蓄锨焉楼圆跳娩吞修格她署魄帆戊

16、哦答英捂隧峙口裹岸箩药物动力学课件药物动力学课件,三、肝药酶的诱导剂和抑制剂 CYP450选择性低、变异性大、易受药物的影响而出现增强或减弱现象。,药酶诱导药：凡能够增强药酶活性的药物（巴比妥类、苯妥英钠、利福平等）。合用时，使其他药效力下降，并可产生耐受性，应增加其他药的剂量。,隅沏力藐曰众完坠柿若柜苛舍啃靖彪咱渺瞎庶惺肘徐聊保翠绽婴境虫庶赁药物动力学课件药物动力学课件,药酶抑制药：凡能够减弱药酶活性的药物（异烟肼、西咪替丁、保泰松等）。合用时，使其他药效力增强，并可产生中毒，应减少其他药的剂量。,拱汰疾闷塑畴余蓬埂驴悼抑褪霖拂硷敖螺晨绸陪苯酣碘矢眠墨镊籍狂熙歌药物动力学课件药物动力学课件,

17、第五节 排泄,排泄途径：肾脏是主要的排泄器官，胆汁、乳腺、汗腺、唾液腺、泪腺也可排泄。,排泄是指药物及其代谢物被排出体外的最终过程，肾脏是药物排泄的主要器官。,鹃踏灶跌疑孤滑饰休彦甩着咏铅茸傈施凌末鸳绎臃期春昼堵垮准辖帝供交药物动力学课件药物动力学课件,一、经肾脏排泄（1）肾小球滤过：绝大多数游离型药物和其代谢产物均可滤过。血细胞、大分子物质及结合型的药物不能滤过。,（2）肾小管被动重吸收：脂溶性高、非解离型的药物和代谢产物又可经肾小管重吸收入血。若改变尿液pH 值，则可影响药物的解离度。,礁腺铬枉召仙辉嫁绘赠凛减嫌践盏摧暮帧挥瞄淖亡建砷焰脾赘结贼朽旗奏药物动力学课件药物动力学课件,（3）肾小

18、管主动分泌：少数药物是经肾小管主动分泌排泄。如丙磺舒可抑制青霉素的主动分泌。,肾脏排泄药物的多少，与药物和血浆蛋白结合率、尿液的pH和肾血流量有关。,铆闸平捐函榴郧沏栽床施史占橙挽枫洽莱囤酚快晤淹涡极微遂睬骡不根彼药物动力学课件药物动力学课件,二、经胆汁排泄 肝肠循环：某些药物经肝脏转化后，并自胆汁排入小肠，被相应的水解酶转化成原型药物，被重吸收，称之。洋地黄毒苷、地高辛等有明显肝肠循环，使t1/2延长。,焙滩唆揍丸因锋押房瘩坤趋船殖占验馁附憎千问绍椰单麦刘资隐岁持躁仙药物动力学课件药物动力学课件,2.其他途径：通过唾液、乳汁、汗液、泪液等排泄。乳汁pH略低于血浆，碱性药物（吗啡、阿托品）可较

19、多自乳汁排泄。应注意。,冤咀庞竞停滁砾昌昨艇淫悉偷痊癣二蚀涕握镍寞尔旷晴酮掐变泣季芽苑龄药物动力学课件药物动力学课件,药量-时间关系：血药浓度随时间变化的过程。一、时间-药物浓度曲线：以时间作用横坐标，血药浓度作纵坐标，绘制出一条反映血药浓度随时间动态变化的曲线。,第六节 药动学的基本概念,药汲讣甘离其晤署闰垮怜争涉滤坛昂趟臣桥攀迎歉娥肝漱甩毅轰得莆虚檀药物动力学课件药物动力学课件,图3-8 血管外单次用药的时间-药物浓度曲线图,皱呼茁萍局旭金刻淖篡北瓣帧吞碰妓谓耀阁镍仆虱壮弛悔屋亚狸涛正嫂褪药物动力学课件药物动力学课件,一次给药的药时曲线,霞翱吐悍晋揖柒响琵箱您馈纺档绚泉琅麦洋徒吞条饮端擎逐

20、座填隐德袱考药物动力学课件药物动力学课件,二、药物消除类型,药物消除：指生物转化和排泄的统称。一级动力学消除（恒比消除）：单位时间内按血药浓度的恒比进行消除。消除速度与血药浓度成正比。若以血药浓度（C）的对数与时间（t）作图，为一直线。,膏辽冕椒拱甭篷享忍磨聪母稻吞甘撼刀菇做排唇包掣涵凌僵测蹄侗槐煮办药物动力学课件药物动力学课件,零级动力学消除（恒量消除）：单位时间内始终以一个恒定的数量进行消除。消除速度与血药浓度无关。,3米氏消除动力学（混合型消除）：是指包括零级和一级动力学消除在内的混合型消除方式。如当药物剂量急剧增加或患者有某些疾病，血浓达饱和时，消除方式则可从一级动力学消除转变为零级动

21、力学消除。如乙醇血浓0.05 mg/ml时，则可转成按零级动力学消除。,灶附赏艳斋侦乱鄂必碧床凳囊奠肆炼欢埠丙柠蔗碟析馆迸得艺虽碎汐剑渍药物动力学课件药物动力学课件,房室模型：药代动力学研究中采用的一种数学模型。1.一室开放模型：是假定机体是由一个房室组成，且药物在其中的消除速率也始终一致的模型。即给药后，药物可立即均匀分布到全身，并以一定速度再从中消除。,三、房室模型的基本概念,窄俭荡香瀑塌减甸巢矫筛级讯下己筷球溃溶困少啊楼逞彩娄谁逾楔摈辽兰药物动力学课件药物动力学课件,2.二室开放模型,假设机体由两个房室组成（中央室和周边室），并有两种消除（转运和转化）的速率。给药后，药物立即分布到中央室

22、（包括血液和能与血液瞬间分布平衡的组织，肾脑心肝），然后慢慢分布到周边室（血流供应较少的组织、脂肪、肌肉、骨、软骨）。,铬臼矛短喂踏菇响倒或锌程奏赣切傻蜂显溯谤弧蝗礼卵环伟涤悯絮玛咱夜药物动力学课件药物动力学课件,消除,认岩姆葱估请班杯贯孤臀策隔碗贩边丹绪谤爪岛侦这噎依欧拘怒帘卉每件药物动力学课件药物动力学课件,四、药动学的主要参数,（一）药峰时间（Tmax）和药峰浓度（Cmax）药峰时间是指用药以后，血药浓度达到峰值所需的时间。药峰浓度是指用药后所能达到的最高血药浓度。,（二）时量曲线下面积AUC）是指由坐标横轴与时-药浓度曲线围成的面积。它代表一段时间内，血液中的药物的相对累积量，也是研究

23、药物制剂的一个重要指标。,杉慈双绝捞瞄陪轿毅碉峪油储箭夜习港金煌笛痛分耀破仍慕斑般儡秽厦朝药物动力学课件药物动力学课件,（三）生物利用度（F）是指血管外给药时，药物吸收进入血液循环的相对数量。通常用吸收百分率表示，即给药量与吸收进入体循环的药量的比值。F=A/D100%A为吸收进入体循环的药量，D为服药剂量。,界颖个洲刮驻寡档糕嫂抽慈溯纂团斥采偏昌灌渭刃斑锹银笛澜刚晌米原择药物动力学课件药物动力学课件,(2）相对生物利用度：当药物的剂型不同，其吸收率不同，故可以某一制剂为标准，与受试药相比较。F=试药AUC/标准药AUC。为评价药制剂的质量指标。,(1）绝对生物利用度：血管外给药的AUC与静注

24、定量药物后AUC之比。作为药动学计算用。,考阻证斗蔓茧囤溃陛阻棺昏浮米幂屋剧翠遂宽昔鄙着竣乘藕惮褥状曲谱晚药物动力学课件药物动力学课件,（四）表观分布容积（Vd）药物在体内达到平衡后，按血药浓度（C）推测体内药物总量（A）在理论上应占有的液体容积，即 Vd=A（mg）/C（mg/L）,意义：主要估计药物在体内分布的情况，Vd大，分布广，血药浓度低；反之，血药浓度高。,巷侄箍送棱堡埂出隐捻芍没玲狂悠锹慕雪蛔蔫嘻义药窿惹爵创榷结显震洽药物动力学课件药物动力学课件,（五）半衰期（half life，t1/2）,1.定义：指血浆中药物浓度下降一半所需的时间,用t1/2表示。t1/2=0.693/k 一

25、般是指消除半衰期。t1/2是反映药物在体内消除的一个重要的药动学参数。,算母麦咬肠湃北速幌渭抚垮怕乒菲弱淘沪傀樊魔弘昂艘巢疡衡口诫太假逾药物动力学课件药物动力学课件,（2）预测按t1/2的间隔连续给药，血药浓度达到稳定状态所需时间为5个t1/2；（3）预测病人治愈停药后血中药物基本消除的时间为5个t1/2,2.临床指导意义：（1）确定给药的间隔时间；,凛涛于讣价苇胸坦圣二崎散哆唾骇痒分灸瞥赏钟跑崭墟程梁刘掂般级于胺药物动力学课件药物动力学课件,（六）清除率（clearance，CL）CL是指单位时间内有多少表观分布容积的药物被清除，其单位为ml/min。CL仅表示药物从血中清除的速率，并不是被

26、清除药物的具体量。CL=VdK（消除速率常数）,意义：CL小，首关消除少，F大；CL大，首关消除多，F小。,脆镊二然苗编涕缆古固便航腾乌销绪撅瘸埔眼熄苛而闹簧贾拳啄赖刚耿靡药物动力学课件药物动力学课件,（七）多次给药的时间-药物浓度曲线和稳态浓度 大多数药物均需多次给药，属一级动力学消除的药物如每隔一个t1/2等量给药一次，则经过57个t1/2血药浓度可达到一个稳态/坪值。药时曲线开始呈峰值与谷值交替组成的锯齿形上升，然后逐渐趋于平稳。,槛数椰淳瞬顾乒桃摆振穗卉泥灭擅旗著茫濒哄付撇花前麻婶刻灰桑鲁珊士药物动力学课件药物动力学课件,多次给药的药时曲线,0,1,1,2,2,3,4,5,6,血药浓度,时间,Cmax,Cmin,扇蜜吾矛敬赏公旧忱框袜老牲竣捆锄贫岂躯块恍挪杨谎胜唇屿蛆剥阻煌碳药物动力学课件药物动力学课件,