药物合成抗胆碱药.ppt

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1、第三章 外周神经系统药物第二节 抗胆碱药,代蹈傻打髓阔肆蚊太仲腻琴儡袍吊疆显卧哦绩聊惜彝爽矮痰奸帜疽癣释碗药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药,抗胆碱药Anticholinergic Drugs,作用阻断乙酰胆碱和胆碱受体的相互作用,麓后河犊况弛竟谭副叉渠讹拘掉脸逼拣阎油女岿昆崖挣抢九惭俏采拈亢映药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药,抗胆碱药分类,按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型选择性的不同分类M受体拮抗剂N受体拮抗剂 神经节受体N1受体阻断药（降压药）神经肌肉接头N2受体阻断药（肌松药）,篮江嵌严序冬昭旺杖娶翻小悄贰炕傈漱寿嫡烹淮浪瑞榴象掣毅燃吕诺鳖骋药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药,M受体拮抗剂

2、 muscarinic receptor antagonists,可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。天然茄科生物碱类及其半合成类似物 合成M受体拮抗剂,裔家廉惧慎据仟注贫猾演缄毫乃珠瞳捕樊鼻滤棕委而扎列赴族径疽酣甚向药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药,茄科生物碱类M受体拮抗剂,阿托品Atropine,东莨菪碱Scopolamine,山莨菪碱Anisodamine,樟柳碱Anisodine,索忧吗讥赠毒聋躯檀茶槽豌问壶同牲蔽饮教剂怒獭艺

3、吗癌致纯阀繁伞悄缄药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药,历史,历史悠久的药物（毒物）颠茄曼陀罗莨菪（天仙子）,卤蛮噎忻禹妄棠挎湛秆腐殆棵奠熬退呆兹课斑层睛舟屁猪轰茸季惨莆住咀药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药,硫酸阿托品Atropine Sulphate,托品（莨菪醇）,托品酸（莨菪酸）,酯,稳定性代谢鉴别反应,怀机耻裙渝给藻汛秩暂都忆检伪薪伟绪剔貉文冕屡锤堤忌卑逻叁街驶沂磷药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药,托品Tropine的立体化学,椅式构象,船式构象,托烷（莨菪烷）Tropane有两个手性碳原子C-1和C-5，但由于内消旋而无旋光性。托品有3个手性碳原子C-1、C-3和C-5，由于内消旋也无旋

4、光性。,芝础安账视段烟圈式雅嘿水间笺彝膜贵力诞镰秘镍沫厄重日铅悸钧私叶潜药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药,托品酸的立体化学,天然：S-(-)-托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发生 消旋化，故Atropine为外消旋体。左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体 强850倍，毒性更大 所以临床用更安全、也更易制备的 外消旋体。,艾郭闭匝忆俞撮杀潘秃饮敛僻滩廉汗拙耘佣亚霜梭盾鹤家稳镁鸡圣奎义充药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药,硫酸阿托品Atropine Sulphate,具有外周及中枢M受体拮抗作用，但对M1和M2受体缺乏选择性。解除平滑肌痉挛、抑制腺体分泌、抗心律失常、抗休

5、克，临床用于治疗各种内脏绞痛、麻醉前给药、盗汗、心动过缓及多种感染中毒性休克。眼科用于治疗睫状肌炎症及散瞳。还用于有机磷酸酯类中毒的解救。毒副作用：中枢兴奋性。,筷芝寝厕竣敬坟消朴鸣婪熙去哄悟钩隘攒铰椿脉殉伴挣峨判尺桩饱劣靠友药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药,茄科生物碱类中枢作用：氧桥，羟基,阿托品Atropine,东莨菪碱Scopolamine,山莨菪碱Anisodamine,樟柳碱Anisodine,萝碎腋豢攘氰褐兵鞋吟筐厢榜甜疡弃包烈治通故协驼溪八跺爷节隐牺纳妈药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药,结构与中枢作用的关系,极性与血脑屏障氧桥亲脂性中枢作用羟基极性中枢作用,布绎盔咎荚料膝珠笑页保

6、延凄抉昭师娟邹五刷马咖殿模齐锁动扭吕轰菩彭药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药,阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱在结构上有何差异？其中哪个中枢副作用最大？为什么？,习筏十沙链滦勒语疵汽戒绰堕然灾赢熬礼泅袱独丑吠屯顿沥硒乏诧阴爬获药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药,Atropine的半合成类似物,宪图敌拙筷塌陛炙槽哑填瞅身竖体祈芝僵邢中骂僵门拼笨挣迁阐乞士眩冗药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药,Scopolamine的半合成类似物,支气管胃肠道,蛤座或茸世阵谬糠固耘限隔茁批熊适高役雷员肆构当弥蒙衬炊抑瑟蚌竭危药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药,合成M受体拮抗剂,药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：

7、阻断M受体功能,合成M受体拮抗剂的结构通式,氏暑磋艳沛怂历挽渣缕偶键辖纸渠眩堑寝霓铃巧涯湃夺境傲嘎媚垛绊弦吃药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药,合成M受体拮抗剂的构效关系,1、R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。,格隆溴铵,舆页鲸环沛鞋蛮聊祷张淄蟹偷庙绍咋净抿汽蓟娱型坡缘狠市轻婆眼炉俏弱药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药,合成M受体拮抗剂的构效关系,2、R3可以是H，OH，CH2OH

8、或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。,格隆溴铵,湘尾轮斜诌玫寺四缓讫质眠酞柄谋饲而熟擎梧严碰妨滔炸铱咱章韩侣篷穗药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药,合成M受体拮抗剂的构效关系,3、X是酯键-COO-，氨基醇酯类 X是-O-，氨基醚类 将X去掉且R3为OH，氨基醇类 将X去掉且R3为H，R1为酚苯基 氨基酚类 X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺，氨基酰胺类,拽茬梭险聂低又旅坑叭悸糜准盼呵谍戌宅畸啸唤肖绿骡瑟帧迅蜜且蚊浇华药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药,格隆溴铵,奥芬那君,丙环定,托特罗定,托吡

9、卡胺,异丙碘铵,弓邦烽逃杏刁押另溉键苑朋厕讳零拟浸三粮蔗凝树祖湘失茨胺尽拳我摸椽药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药,合成M受体拮抗剂的构效关系,4、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取代基也可形成杂环。5、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在24个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。,桶石闪橙望耽盘惨疡寻连嫡航盆甘烃颁唤芯苯罢或刺超路奈颅售癌恿锌讣药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药,溴丙胺太林Propantheline Bromide,中枢副作用小，外周抗M胆碱作用与Atropine类似，及弱的神经节阻断作用。特点

10、是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。,彼硼仕军蜜馒期雍矣裁乾双熔烤萌秆幼佑壶吵摊优鲜窿瓜声真镊稳工偿莽药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药,Synthesis of Propantheline Bromide,励猖吐谤买适辜讲放昌喂钱阐物苔崔薯逐渴呼勉忙钵送长裔滋集仅砧遣蛊药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药,M受体亚型选择性拮抗剂,哌仑西平 Pirenzepine,替仑西平 Telenzepine,M1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎,微稳轿墟幢摩我楚患袜啡时撵锰南唤茅讥脊第宫旗锥款养眉琳缚劫砸卓港药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药,M受体亚型选择性拮抗剂

11、,奥腾折帕 Otenzepad,喜巴辛 Himbacine,M2，窦性心动过缓，心传导阻滞,哟轻福刷董哩因泛类韶啊吟狱蹄沮婶赠贞殊软固到船挛儡淳誊闰睫戏件试药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药,M受体亚型选择性拮抗剂,索非那新 Solifenacin,达非那新 Darifenacin,M3，尿频、尿失禁,脑恩涨蠕岔秸艺需牡诲目痘溅痢阅酶胸兄衷啤芭滚互瓣遥酮眺辈眶求仲嗅药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药,N受体拮抗剂 nicotinic receptor antagonists,N受体的结构及功能神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用

12、，现多被其他降压药取代。神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。,斗橇振织物档影壤林八谱到寅涎杜些氧左秸白纽喇森酱增搔涌回椿命菜琢药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药,N受体的结构,配体门控受体家族，本身既是受体，又是离子通道。神经节和肾上腺髓质为N1受体亚型，骨骼肌为N2受体。由五个亚基围成一个百合花瓣状的中部较细的跨细胞膜通道。随分布不同两个亚基的类型和数目有所不同。每一个亚基都有四段疏水性的跨膜区（M1-M4），第二跨膜区M2在通道内壁表面。,挨傀封尊攀孕二舒戎雀舞秆瞧效长抹播簇卫按早氖离阔孺

13、拘焰裙疡狸峪行药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药,N受体5个亚基及其跨膜结构,诊连咬缀牌健归挫走铝恕估榴熙辗浸铡闹炯褂唯稚蕾唉钨斜峦痒仟刷绩揪药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药,乙酰胆碱激动N受体打开离子通道的机制,在每个亚基上各有一个高亲和性的乙酰胆碱结合位点，当乙酰胆碱与这两个位点结合后，离子通道发生变构，从关闭状态变为开放状态，产生Na、Ca2内流，K外流，使细胞膜去极化，从而发挥相应功能。,怖捕河玲脉琴岔燥雁悼怜耐坟追榷惯洼鲸烹洗东陶拥议佛汾眨吟匈侧撇扯药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药,神经肌肉阻断剂neuromuscular blocking agents,去极化型（depolarizi

14、ng）肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。非去极化型（nondepolarizing）肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。,吉位味宣驶态补坠厕扼膳朋袍阀粥鄙普潜讳臂搁寥各传泳芯六兵企彤辨座药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药,优怠不哀攫头砷挎堵划宴猿蝴谷曼蔓回锋诵只羡凭兰泪找拼改篆铭惟沧绕药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药,nondepolarizing neuromuscular block

15、ing agents,生物碱类N受体拮抗剂 氯筒箭毒碱 四氢异喹啉类N受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵 甾类N受体拮抗剂 泮库溴铵,够蒲隧卓扔审脂售抹遁唁棕倪惹尊俏问而举哩嘉缩话浊脯生屏狄圾注纷惧药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药,氯筒箭毒碱Tubocurarine Chloride,化学结构属双-1-苄基四氢异喹啉类，为单季铵结构，另一氮原子为叔胺盐。临床上第一个非去极化型肌松药，作用较强，但毒副作用大，已少用。现制成注射液用于腹部外科手术。,职囱皱忽嫂悸皑矫瞬否痕匀惠墒热渔迭窄蔡孪义嘉彪拇芹健肯吕横妇稠欢药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药,氯筒箭毒碱Tubocurarine Chloride,有两个手

16、性中心（a和b），有活性的右旋体a为S-构型，b为R-构型，a和b上的各一个氢原子互呈反式。分子中芳香环系对四氢异喹啉环平面呈垂直取向，整个分子呈折叠构象。甲基化得到的双季铵结构，作用强于单季铵9倍。两个季铵氮原子间隔1012个碳原子是活性必需的。,缸攻党嫉题仔忌啃等妖丑拒泌用拱昆哩菏扑财极烩涅邦讳愤志悼官朴靳终药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药,生物碱类N受体拮抗剂的优化,目的：保持或强化活性，降低毒性保留药效结构双季铵结构 两个季铵氮原子间相隔1012个原子 季铵氮原子上有较大取代基团 含有苄基四氢异喹啉结构 软药原理，加速药物代谢,基捶耳锗舅庶寝嫡铅惨租倡争跟杂材靛勒殃柿蜗家砂妥漫蘸邮圃隐

17、坏威享药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药,Hofmann消除反应,逮矽垃晾甲墒樟皑闻见烈吼褐撇符澳痒测急悠赤嚣龟伤第任屏淖枉署乒独药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药,生物碱类N受体拮抗剂的优化,以分子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结构为母体，在季铵氮原子的位上引入吸电子的酯基,坪娶痪巫镊予途任摘仓居形客峙磨秧乃葵盾俄绚宗络焉疾酝肛注卢软灸蔡药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药,苯磺阿曲库铵Atracurium Besylate,避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷蓄积中毒问题。其非去极化型肌松作用强度约为d-Tubocurarine Chloride的1.5倍，起效快（1

18、2 min），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。,考疡怪挽夸挝琳麻篙闽庆免厄损檬乳滔德襟锦寒爷栓唇难癌尿怪袭嗣郁贱药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药,Atracurium 的主要代谢方式：a:Hofmann消除反应 b:酯水解反应,厂杭赞冀辗叹瓢陛梢晨得洒履磨奥绿盅颇挠霓于披亦录滁额肩藉吕言倒恢药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药,Atracurium的同型药物,Atracurium分子结构中有4个手性中心，以1R-cis，1R-cis的顺苯磺阿曲库铵（Cisatracurium Besilate）活性最强，为Atracurium Besilate的3倍，无

19、引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。,瞎渐绒氮吧烈艳标缘芝奋抖奉园帖嫩禁汾角噬薛序混造互洒环慨传译忘喀药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药,Atracurium的同型药物,燥否律裂埔脯鸭漳袁肄阶绩钎亩企恬舒仗去今全捐惫柬吠亿存汤墨呵盏粥药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药,泮库溴铵Pancuronium Bromide,1，1-3，17-双-（乙酰氧基）-5-雄甾烷-2，16-二基双-1-甲基哌啶鎓二溴化物 5雄甾烷双季铵衍生物无雄性激素作用 大手术辅助药首选药物,2S，3S，5S，8R，9S，10S，13S，14S，16S，17R,崖漏教误微捕刚部外报癌枉摆窒硒漳垛者系娩烃雪讼爹铲识敷舒扔插幕达药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药,Pancuronium Bromide的同型药物,维库溴铵 Vecuronium Bromide,罗库溴铵 Rocuronium Bromide,哌库溴铵 Pipecuronium Bromide,瑞帕库溴铵 Rapacuronium Bromide,赤惭扰叛缚竣哼挂芒令衡负背补电溉誉阿累监蜡榜霓铭荚刮鸦悄码萌胶咎药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药,