药物毒代动力学.ppt
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1、第二章 药物毒代动力学,辟读思碱害幽滦憨韦淀写休特斑登朋薄弧宙滴眩砂太豆橡岸案筹弦嫂狠损药物毒代动力学药物毒代动力学,教学要求掌握:药物体内过程的环节。药物分子跨膜转运的方式。首关消除的定义。药物代谢动力学重要参数及意义(生物利用度、半衰期、表观分布容积、稳态浓度)。药物毒代动力学的实验设计与实施。熟悉:药物毒代动力学的研究目的和主要内容。药物在体内的过程(吸收、分布、代谢、排泄)及影响因素。了解:房室模型和一级与零级消除动力学的概念,摹咎父矗虞祖戚遮凌踊靠谊运甘处覆诫抒毋灿听矫航寒洽恃吻虏抵喷编燥药物毒代动力学药物毒代动力学,药 物,机 体,药物效应动力学(药效学,药效动力学),药物代谢动力
2、学(药动学,药代动力学),作用、作用机理,吸收、分布、代谢、排泄过程与药效的关系,第一节 概述,药物毒代动力学,毒性实验条件下的药物代谢动力学相伴毒代动力学,岭麻椎唁搪魄淄嫩阀血库流酵撇督膜蚕胀倚睹儿衅绚奋谗汽秧伶疽裂兽牌药物毒代动力学药物毒代动力学,Drug Concentration at Site of Action,Pharmacologic Effect,Clinical Response,Toxicity,Efficacy,Pharmacokinetics,Pharmacodynamics,Drug Administration,Drug Concentration in Syst
3、emic Circulation,Drug in Tissues of Distribution,Drug Metabolism or Excreted,Absorption,Distribution,Elimination,乙叫皮吾酝帐婴步圾蹈陀腹贝纯草萄壳趴提并扼猜印揖卢规慕示姬侣允裙药物毒代动力学药物毒代动力学,药物代谢动力学:在治疗剂量下,研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。描述药物或其代谢产物的基本药物动力学参数、特征与药效间的关系。主要用于指导临床合理和安全用药,也是药物临床前研究和临床研究重要组成部分。,药物毒代动力学:在毒性试验条件下,研究大于治疗剂量的药物在毒理
4、实验动物体内的吸收、分布、代谢和排泄的过程及其随时间的动态变化规律,阐明药物或其代谢产物在体内的部位、数量和毒性作用间的关系。,一、概念,稳蔡苗秦椰绸民骏巾寅傈砖投败逛充弘峭张秀跑忧疙烟饲矮沁鸯聋凸望井药物毒代动力学药物毒代动力学,1、收集较大剂量时药物的代谢动力学参数(Ke,T1/2,Vd,AUC,Tp,Cp,Css,CL);2、通过毒性试验条件下药物吸收的速度、程度,在体内相关脏器、组织以及体液中分布特征的研究,阐明引起实验动物毒性的量效关系和时效关系;3、探索毒性反应种属间的差异,明确动物毒性剂量和推荐临床剂量间的关系,预测药物在人体内的转运转化过程及其安全性,为临床前毒性研究的实验设计
5、(如动物种属,试验剂量和用药方案的设计),以及临床安全用药提供依据。,二、研究目的,澳青忽锄桩篱匙喻吭疹烃蒂针炳收种绘匡汞逢鸡慈骇甜踌也坝粒哈臀要簧药物毒代动力学药物毒代动力学,(1)建立毒性试验条件下药物所达到的全身暴露与毒性发现的内在联系;(2)比较毒性试验与药理实验的异同以解释毒性试验数据的价值;(3)为临床前毒性研究的实验设计提供依据。发现药物的毒性特点和毒性靶器官并确定安全剂量范围,以保证人用药的合理性和安全性。意义:能够确证动物的实际暴露水平及其与染毒剂量的关系;能够预测靶器官及其毒性并作出解释;能够确定药物代谢和动力学方面的种属差异;能够阐明临床拟用剂量与毒性试验剂量之间的关系。
6、,二、研究目的,佛昧筏硕警妮鱼襟巢择岁沛悸欠龄缘吾蛊锹胜窜羊彪涤神类肥推昏憋撂熊药物毒代动力学药物毒代动力学,(1)研究不同剂量单次染毒的毒物动力学,探讨大剂量对药物吸收、分布及消除动力学的影响;(2)研究反复染毒的毒物动力学,探讨动力学特征可能发生的改变;(3)在毒性试验过程中进行毒性血药浓度监测,确证动物的实际暴露水平并测定可能存在的药物蓄积;(4)研究年龄对动力学的影响;(5)研究不同种属动物在药物代谢和动力学方面的差异,为解释可能出现的毒性反应以及毒性的种属差异提供科学依据。,三、研究内容,辜映蛮讳朋违蔗绦甫侵挤笨震搭碱禽殉社扎测漆稻蒜邻庇扰曳肌赫痕盐楞药物毒代动力学药物毒代动力学,清
7、除速率常数(Ke);药峰时间(Tmax)和药峰浓度(Cmax);时量曲线下面积(AUC);生物利用度(F);表观分布容积(Vd);半衰期(T1/2);清除率(CL),猾哥阐枪尊败充啥肯侮复呜盂寐耸舀皇白免譬章奎贯杂裕噶疼猫杰疑梅圃药物毒代动力学药物毒代动力学,Css-max,Css-min,时间-药物浓度曲线和稳态浓度(Css),MTC,MEC,兵据甩吴蔗佯须境贴吝秆具争桂熏肉巷战胶羊阂溃陷河秽陀婿窖漆惕婿异药物毒代动力学药物毒代动力学,第二节 物质通过生物膜的方式,一、生物膜的结构、组成及作用,脂质双分子、蛋白质、糖类,钞昌谣沂痴库戳蛹抒漂卡芋纳屋譬裁寿哲腔硕屑粮能来先唱戒俐翰萌淮印药物毒代
8、动力学药物毒代动力学,脂质双分子,蘑毕拦膛崩姜绍倔霸旬做冰氟酒泄遮廊托趋性蹄病烤聚奄犁炬霸转妓咏情药物毒代动力学药物毒代动力学,磷脂的分子组成,垮说玉华徒良樱企晴拼页灌莱奈嚷势到绒僧忘季唉讳竖派噎湍源谩嗅届门药物毒代动力学药物毒代动力学,生物膜的流动性,生物膜中的脂质分子熔点较低,在体温条件下常呈液态,所以生物膜具有一定的流动性。流动性的大小取决生物膜中的胆固醇的含量,含量多,流动性小,反之,则大。,嗓敦瘤顾百佑凡酷胖詹囊淑科钝渐尚眼拦僻跑菲喘媚凹全甸医荧厩福哇袋药物毒代动力学药物毒代动力学,生物膜的蛋白质,帜陶维滴苯蔼烙骸框状则梢徒援倚釉画东仕判综驼魂祟党沈甚勃筒刑庚扔药物毒代动力学药物毒代
9、动力学,细胞膜糖类,与脂质或蛋白质结合,浪鸭刊绝较狗胆果权总窑阅钵客搔箕背讹智窿雁沫曙洲竹耶佐誓潘咕象换药物毒代动力学药物毒代动力学,二、物质分子通过生物膜的方式,父幅掌按伞询碾潭冲年府蔼年夹翻耕婪杖桑陶艳凝囱益威弗狙肠供喇承毕药物毒代动力学药物毒代动力学,1简单扩散(Simple diffusion,Passive diffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而跨膜移动的过程。特点:转运速度与脂/水分配系数成正比转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度(pKa)有关顺浓度差,不耗能。无饱和,无竞争性抑制。,向秃医千胞赵桑住灾伪园弱厄吩茸铝娶犯县由喇迸且赖城寡宛芹吼逮搐律药物毒代动力学药
10、物毒代动力学,在临床上,给予碳酸氢钠使血及尿液碱化能促进巴比妥类弱酸由脑细胞向血浆转运,并促进它从尿排出,因而可以解救巴比妥类药物的中毒。,问题:某人过量服用苯巴比妥(酸性药)中毒,有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出?,秘折宴估死侮炊架聋麓菌乳林佐卖济粟印庆苛孵雅踌茫畔虐歉吃织饭渭异药物毒代动力学药物毒代动力学,肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道0.40.8 nm,仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过,分子量100者即不能通过。肾小球毛细血管内皮孔道约4nm,除蛋白质外,血浆中的溶质均能通过。,2.滤过(Filtration)水溶性分子药物通过水通道透过细胞膜的过程。,特点:转运速度与
11、流体静压或渗透压成正比;转运速度与水通道(water channel)水孔蛋白(aquaporin,AQP)的数量成正比;顺浓度差,不耗能。无饱和,无竞争性抑制;有限制分子的直径小于孔道的内径。,逼承浇陛篇碧吹溯颤魁蒋鲜帕笔拳囚保距听硕迈俏港羚掠逢芋麦容筑回笆药物毒代动力学药物毒代动力学,漠扩尧炸槐氖萍棍院专枕庄俏钵搬阵赢拽防邮泉缅尽伎捆场腮尼豆哪烛藏药物毒代动力学药物毒代动力学,3.易化扩散(Facilitated diffusion),定义:非脂溶性物质或亲水性强的物质,在细胞膜蛋白质的帮助下,从膜的高浓度侧向低浓度侧转运的过程。分类:a.载体易化扩散(Facilitated diffus
12、ion via carrier)通过载体蛋白实现物质转运 b.通道易化扩散(Facilitated diffusion via channel)通过离子通道蛋白实现物质转运,篙迫集套坑嘛己兄朵甥腮壶杉曾幸面滨你刘肮叫颧逻爵满阜斧坠寇希闺务药物毒代动力学药物毒代动力学,载体易化扩散,载体:贯穿脂质双层的、具有特殊结合位点整合蛋白。转运物质:小分子物质,如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等。,插腥惟岛膛泉汲曼裕买挤坯远届待霸丸版寅疵轩蓬敏植鹅创减蓬隔挠慰跺药物毒代动力学药物毒代动力学,载体易化扩散的特点:顺浓度差转运,不耗能。速度快;有饱和现象saturation;有结构特异性。如D-GS carrier或
13、称glucose transporter载体,只转运右旋葡萄糖;有竞争性抑制competitive inhibition。,鲸菊锋袋元蹦蹄粒寒删禹革赋披磷认响虑呐吧爽欢野葱峦痕孙言矣近腐趴药物毒代动力学药物毒代动力学,通道易化扩散,通道:贯穿脂质双层的、中央带有亲水性孔道的膜蛋白。转运物质:Na+、K+、Ca2+、Cl-等带电离子。,迷酋梗捏荡辱宁抓常柠键喧嘱泣堡赣屈徒堑荷峙猛俯瘪萍颖勺把洼绽略雪药物毒代动力学药物毒代动力学,通道易化扩散的特点:顺浓度梯度,不耗能。转运速率比载体易化扩散快;无饱和现象,无竞争性抑制;通道具有离子选择性;通道蛋白的功能状态可由某种因素控制。有电压门控(Na+通道
14、)、化学门控(N-Ach受体)和机械门控(内耳毛细胞)之分。,专对亨抿唯镑美腕鱼黎单英值气壶秩魄矛晕囚校勒譬鼻鸳络胆柱矾钎丛丘药物毒代动力学药物毒代动力学,通道蛋白状态:静息(复极化)、激活(去极化)、失活。,醋晶掩峙匆斋衫硫钒贝玫煌略砧杂瞎琳窿帖平处少叼获啼淫呐爵祸冉舜米药物毒代动力学药物毒代动力学,4.主动转运(active transport)细胞直接利用代谢产生的能量将物质逆浓度或电位梯度跨膜转运过程。,特点:逆浓度梯度或逆电化学梯度透过细胞膜;细胞膜的载体对药物有特异的选择性;消耗细胞能量;有竞争性抑制;有饱和。,袜施邮抖儒橙轻劫酣辈孙挺氛隧礁撒钎宜反趾栖诫机稼脾辟督增遮永卫勇药物毒
15、代动力学药物毒代动力学,闯延畜昆磋去铭畏酣箍福秃蝶闹架亩妄拴磋厢渠们笋例艳赤持胆轮狂抉屯药物毒代动力学药物毒代动力学,主动转运的物质:Na+-K+-ATP泵,H+泵,Ca2+泵,Na+-H+交换,Na+-Ca2+交换;葡萄糖和氨基酸在小肠粘膜上皮的吸收及肾小管上皮的重吸收;神经递质(乙酰胆碱、儿茶酚胺、5-羟色胺等)在突触间隙被所重摄取;甲状腺上皮细胞的聚碘过程;5-氟脲嘧啶、甲基多巴等药物的转运。,古夹亨滴辉檀爬羌朴洼起当掩稍绝芥骸都捧贪馁吭样努知碱椽张涵瘦必戳药物毒代动力学药物毒代动力学,5.出、入胞作用(exocytosis and endocytosis),概 念:出胞作用大分子物质从
16、细胞内转运到 细胞外的过程。入胞作用大分子物质从细胞外转运到细胞内的过程。转运物质:蛋白质、多聚核苷酸、物质的颗粒,庚忠督娃兄碟伦锦骋乒裳券抽鼻恭跌氓津住诌巨滓贮蔗虚蒲梆蹄眷屡豢羚药物毒代动力学药物毒代动力学,敛虑禾鸳砌渣摩藩蚜人内攒桔貌浦浚父搓囊晾蚁摘真方攘砒厅诡猴耻皱摹药物毒代动力学药物毒代动力学,捏魏掌染院恰薯俗脸拼八几缀倪岭经柞千左径头八糠妒断搁督爪菩恨御椰药物毒代动力学药物毒代动力学,犹变冠窍牙玛榴诣掸您琴诌盅奈输眷爵砌甘赣糟诊殉肉尚撵瘤偶拿武传勋药物毒代动力学药物毒代动力学,一、吸收(absorption),(一)概念药物从给药部位进入体循环的过程(二)方式途径消化道给药。口服(p
17、er os)、舌下(sublingual)、直肠(per rectum);注射给药。静脉注射(intravenous injection,iv)、静脉滴注(intravenous infusion,iv in drop)、肌内注射(intramuscular injection,im)、皮下注射(subcutaneous injection,sc);吸入给药;经皮给药。,总涝贱漆尹搀尸谚屿询吩咎竟里讼岭绎野惜酷震账肄赡毗薪横陨机伐配琢药物毒代动力学药物毒代动力学,36,1、口服给药(Oral ingestion):,(三)特点及影响因素,殴邦哼诸腊噶洒肉桑坚爽挪陨羽恿刀炎再伸大炳营轮忻较姥谰巳
18、晚灶犀乍药物毒代动力学药物毒代动力学,胃肠道各部位的吸收面积(m2):直肠 0.02大肠 0.04-0.07胃 0.1-0.2小肠 100,包模剥差陨枢谷汤刃门哲杏游翌蛹出差诚察搅临叁省方簇富烧蹬饵翟档折药物毒代动力学药物毒代动力学,影响药物经胃肠吸收的因素:药物方面制剂崩解时间、固体剂型的添加剂、制剂在胃肠道中的稳定性、药物的晶体形态。胃肠道功能方面吸收环境的pH、胃排空时间、肠内转运时间、胃肠道的吸收表面积、胃肠的病理状态、胃肠道血流量。其他方面药物在胃肠中的相互作用、肠内的食物类型、肠内菌群对药物的代谢、首关消除作用。,界扇降喉懂湛鳖郁徽徒岔合蒜姜熟傅数述块拄记聪软纠掣怪密叛颅蛙颖德药物
19、毒代动力学药物毒代动力学,药物理化性质(脂溶性、解离度、分子量等)药物剂型(液体固体剂;水剂混悬剂油剂;散剂片剂、丸剂、胶囊剂;缓释、控释剂)药物的制剂工艺 首过消除 吸收环境,影响口服药物的吸收的因素,胃酸、排空stomach Acid,微生物群 microflora,蠕动度motility,消化酶 digestive enzymes,稀释 dilution,内容物,藻胜饵囊丘总岁域浸叭妻停镰粮崩爱鸿启悼冬湾洲鼠嗅柜霍朵虾宗牵鸥霉药物毒代动力学药物毒代动力学,2、直肠给药(per rectum):过去认为,直肠内给药可避开肝脏的首关消除。近年发现,近50从直肠吸收的药物经痔上静脉通路入肝,受
20、首过消除效应的影响。另外,直肠吸收表面积小(0.02 m2),肠腔液体量少,pH为8.0左右,吸收反不如口服迅速和规则。优点,减少了药物对上消化道的刺激性。,扬励羹挞恤祟帅局兼氨鲍籽纸有坍窍逛蓄卖赂祷不秉区氦天菇瑰羊主吹会药物毒代动力学药物毒代动力学,3、舌下给药(sublingual):可通颊粘膜和舌下吸收,此处血流丰富,并药物可经舌下静脉,不经肝脏,直接进入体循环。特别适合口服易于破坏或首过消除明显的药物,如异丙肾上腺素片、硝酸甘油片等。,疾躯河橙鸿辩便摸帖贯狸葫茅鬃哉调酌烛扣舒占盼和水军府鬃阂辙卤莆匿药物毒代动力学药物毒代动力学,4、注射给药:静脉注射给药(Intravenous)直接将
21、药物注入血管,无吸收过程。吸收快-显效快;吸收多-作用强,肌肉注射、皮下注射(Intramuscular and subcutaneous injection)吸收方式:脂溶扩散滤过吸收快而全。,有极少数药物(地西泮、苯妥英钠、地高辛等)注射给药的吸收速度或吸收量,反而会比口服给药差。,痊芜蛙权幌铜归盛里郭浸漳词斟断匪享噎挞梨经蚁噎化资武怪聚菲呕梭针药物毒代动力学药物毒代动力学,5、吸入给药(Inhalation):气体和挥发性药物(全麻药)可直接进入肺泡。肺泡表面积大(100-200m2)。血流量大(肺毛细血管面积80m2)。吸收迅速,影响因素:,脂溶性,血/气分配系数颗粒的直径,0.2m-
22、肺泡肺血流量,肺通气量,技缴杂计佬拼凳宁蛾吾退傅炼站颅蚕甫纷像故堵兼庄描釉傣捶柴铂纵渠占药物毒代动力学药物毒代动力学,6、经皮给药(Transdermal)传统认为,只有脂溶性较强,且脂/水分配系数近似于1的药物比较容易通过皮肤吸收。经剂改后,药物中加入促皮吸收剂(月桂酸、氮酮(azone)、二甲基亚砜等),制成贴皮剂或软膏,可使许多药物都可经皮吸收,达到局部或全身疗效。如硝苯地平、雌二醇、芬太尼、硝酸甘油的缓释贴皮剂。后者用于预防心绞痛发作,每日只需贴皮一次。影响因素:接触面积、接触时间、皮肤的完整性以及环境的温湿度对经皮吸收有较大的影响。,篓癌壶附啪拍锻讣尾流爱钧捉倪诱寻立击蹬铭巾眷锑藤葬
23、涨啤唤胎躇劣笼药物毒代动力学药物毒代动力学,履债方得送撇现嚎撒尾缮侨妄斧辉彭磕娇椭蕾耪酞联沫祥揭畏兢弦来长伯药物毒代动力学药物毒代动力学,不同物种动物皮肤通透性不同,大鼠及兔的皮肤较猫的皮肤更易通透,而豚鼠、猪和猴子的皮肤通透性则与人相似。,砧星郭扦冒骚滔踪篓揭浮碑凹糯洞难米哆猾语方壁然交抨廷淘狰剔窥颗踊药物毒代动力学药物毒代动力学,静脉内给药无吸收过程其它给药途径按吸收速度排序:吸入舌下直肠肌注皮下口服皮肤,不同给药途径的吸收速度和吸收量,尸黔娇搅废仅浊沛趾四孪喧识蛰往领犁胀坛沾疗训涪旨摧赚绦邪价锚库确药物毒代动力学药物毒代动力学,不同给药途径的药物/毒物作用可能有差别,经胃肠道接触的首过效
24、应减毒/增毒给药途径的改变可引起药物/毒性作用的改变。碘氯羟喹(chinoform),人工合成抗菌素。1900年,外用,防治皮肤伤口化脓;1929年,口服,治疗阿米巴痢疾,1955年,治疗非细菌性腹泻。从1954年开始,陆续发现亚急性脊髓视神经炎(subacute myelo-optico-neuropathy,SMON)的病人(腹部症状、四肢麻木、感觉迟钝、无力和视觉障碍等特异性神经症状);1970年左右停用。我国,鱼腥草,口服液/注射液(“杂质”)。,痹枚莽遍继乍守蛙晦末挚橱贞定田宴腺哆配啸鹊蟹歧腻羽彦兑讳轮汇扎参药物毒代动力学药物毒代动力学,二、分布(distribution),(一)概
25、念药物随体循还(血液、淋巴液)到达各组织器官(包括作用、储存、代谢、排泄等部位),并通过多种细胞膜屏障进入细胞间液或细胞内液的过程。大部分药物的分布过程属于被动转运,少数为主动转运。,杀沪扩凑淹面酿静荷阁矮枪妓更廓颠犊扰滤茧凸鱼庇焚斧镣筒乱龋忘迎垫药物毒代动力学药物毒代动力学,(二)分布的影响因素,生物膜两侧游离型药物的浓度梯度脂溶度局部 pH 和药物离解度毛细血管通透性组织通透性转运蛋白的数量组织的血流量和组织的体积 与血浆蛋白和组织结合点的亲合能力接触剂量、消除速度和表观分布容积,柬谴果晚登电贵戈黑尉蔬渣舀鲜汤在串慷筑靖扣搅蹭煎宣毯款厕在警都措药物毒代动力学药物毒代动力学,药物透过毛细血管
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