药物血浆蛋白结合与药物代谢动力学.ppt
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1、第七章 药物血浆蛋白结合与药物代谢动力学,药物血浆蛋白结合(简称结合)系指药物小分子与血浆蛋白大分子之间的可逆性相互作用而言。,袍厨泊腐靴牢纬辣染卯憨柠吹谁潞孪腑嘘申哮酋锚杭竖诵蜀档剖惮旭抹酥药物血浆蛋白结合与药物代谢动力学药物血浆蛋白结合与药物代谢动力学,第一节 浓度依赖性血浆蛋白结合及其引起的非线性动力学,一、理论基础 1.浓度依赖性结合的含义 与血浆蛋白有高度亲和力的药物,其结合程度与药物浓度密切相关,这种结合称为药物浓度依赖性结合,简称为浓度依赖性结合。2.浓度依赖性结合引起非线性动力学的原理 药物与血浆蛋白结合之间的关系可根据质量作用定律用下列方程式加以描述:CBKnPCF/1+CF
2、(7-1)CB、CF分别为结合型及游离型药物克分子浓度,K为结合常数,P为血浆蛋白的克分子浓度,n为结合位点数(假定只有一类结合点)。(7-1)式右侧分子、分母各用K除,则:CB nPCF/(1/K+CF)(7-2)若1/K CF,(7-2)式可简化为 CB=nPCFK(7-3),泅卉扣硼闹怕瞧填喷蔓蓉峻悄恃柱姥给睦挨痞猪街食义傈艰蠕帧呕并郑易药物血浆蛋白结合与药物代谢动力学药物血浆蛋白结合与药物代谢动力学,由于总药物浓度Ct为CB与CF之和,则结合型药物分数FB可用下式表示:FB CB/Ct nPCFK/nPCFK+CF nKP/1+nKP(7-4)n、K、P均为常数。(7-4)表示1/KC
3、F,即药物与血浆蛋白亲和力很低时,FB为一常数,其值为nKP/(1+nKP)。只有在这种情况下,结合才是线性的,即亲和力很低的药物在其浓度改变时,结合型与游离型药物分数(FB与Fu)均保持不变(见图7-1)。结合常数仅为102mol-1的药物,几乎是一条与X轴平行的直线。此时消除速率常数接近一个恒定值,总药物浓度的消除按恒比进行,其血药浓度的衰减符合一级动力学。但当药物具有高度亲和力时,K值大,(7-2)式中1/K CF的假设不能成立,(7-4)式亦不能成立,由图7-1可知,当药物浓度改变时,FB及Fu不恒定,随药物浓度而变化,结合变为非线性,即结合呈现明显的浓度依赖性。当药物浓度随时间衰减时
4、,Fu越来越小,消除变得相对越来越慢,此时总药物浓度的衰减不按恒比进行,即血药浓度的经时变化不呈一级动力学函数关系。这表现在对数浓度-时间曲线发生弯曲,依据结合对清除率及表观分布容积影响程度的不同,曲线可表现为下凹或上凸。,担缔用行菲诅弘寄镍楚蛇酉中襄滓躇砧垒渤靴峨频捅丸粥盲阵瘴弟似签能药物血浆蛋白结合与药物代谢动力学药物血浆蛋白结合与药物代谢动力学,血浆药物浓度(mol103),图7-1药物与血浆蛋白结合的浓度依赖性(a)结合药物分数(FB)与血浆药物浓度之间的关系;(b)游离药物分数(Fu)与血浆药物浓度之间的关系。曲线上的数字表示药物与血浆蛋白的结合常数(K),讥盐踞伎触佯赤戊韦尉播哀续
5、娜纳篓壶脏焦炕景蒸豹克殷稍即乒遍噬鄂朽药物血浆蛋白结合与药物代谢动力学药物血浆蛋白结合与药物代谢动力学,二、浓度依赖性结合引起的非线性动力学的特点,1.转运机制的可饱和性结合引起的非线性动力学和代谢引起的非线性动力学一样,其动力学过程亦呈现转运机制的可饱和性。对于前者,由于血浆蛋白上的结合位点有限,随浓度不断提高,结合愈趋于饱和,FB变小,而Fu则变大。当K较大(通常K104)时,以及在药物浓度较高时,这种结合能力的饱和现象愈明显,图7-1中的K104的两条曲线出现明显转折,此时浓度依赖性结合引起非线性动力学十分显著。2.半衰期随剂量增加而缩短 对于高度结合的药物,特别是亲和力很强、结合位点数
6、有限的酸性药物,其超饱和浓度(剂量)和饱和内浓度(剂量)相对比,有不同的动力学特征。突出表现在剂量增大时,t1/2反而缩短。例如,保泰松 低剂量时,t1/2达3天左右,高剂量时,t1/2仅3h 因剂量增大,Fu升高,可用于消除的药物相对增加(只有游离药物可供消除)。对于浓度依赖性结合引起的非线性动力学来说,结合能力的饱和并不意味着消除机制(代谢或排泄)的饱和;,畦漂为孪晌瞩船颁钮栖削围巨烧曲此焦蓟欧碎蜡燥灌调晰蝇讲虞跋犀瞒逾药物血浆蛋白结合与药物代谢动力学药物血浆蛋白结合与药物代谢动力学,而对于剂量依赖性代谢引起的非线性动力学,剂量增大,t1/2延长。例如,水杨酸 剂量 300mg t1/2
7、3h 10g 20h3.血药浓度及药-时曲线下面积随剂量增大而呈低比例增加 浓度依赖性结合还将导致剂量与浓度之间的非线性关系。这类药物给药剂量增加,血药浓度即血浆总药物浓度并不成比例增加,其总药物浓度-时间曲线下面积(AUCt)与剂量亦不成比例,并低于其剂量比。丙吡胺在治疗剂量时出现明显的浓度依赖性结合 给药150、200、300mg,AUCt分别为100mg剂量的1.3、1.6及2.0倍,低于剂量比。在剂量依赖性代谢引起的非线性动力学中,当剂量超过酶代谢能力时,血药浓度及AUC均随剂量增加而呈现超比例增加,如苯妥英、水杨酰胺等。因为酶代谢能力饱和后,由一级动力学转为零级动力学。,拘篷墟芳娟港
8、蚌厌匿休昌窗具护林枷捍洛祷储钨握趾嫂诗如锤膳颗铆炉央药物血浆蛋白结合与药物代谢动力学药物血浆蛋白结合与药物代谢动力学,4.超饱和剂量的药理作用远大于根据饱和内剂量所预测的作用强度。医药工作者必需了解给药方案产生的血药浓度是否接近或超过血浆蛋白的最大结合能力,多数药物的有效治疗浓度远低于血浆白蛋白浓度,其剂量的改变不致超过结合饱和点,所引起的动力学及药理作用强度改变不明显;但对某些药物,例如 氯贝特 保泰松 水杨酸盐 丙吡胺 丙戊酸对血浆蛋白具有高度亲和力,在治疗剂量下即可引起明显的浓度依赖性结合,当剂量超过血浆蛋白结合能力时药理作用强度明显增强,出现种种不良反应。例如水杨酸治疗风湿病,每天剂量
9、达4g,大大超过白蛋白结合能力,CF升高,使肝、肾清除机制很快饱和,容易引致水杨酸中毒。,缅卷陋贫入铀拐藩辈纠终尽屁界宵炮嘻撤禹芍颇悼静讹菲郴闲仰久鼓戊鳞药物血浆蛋白结合与药物代谢动力学药物血浆蛋白结合与药物代谢动力学,第二节药物血浆蛋白结合对药物代谢动力学参数的影响,一、结合对清除率的影响 清除率是表示机体清除药物能力的一种重要参数。“充分搅拌”生理药动学模(“well-stirred”model)特别强调 清除器官血流量Q 器官内在清除率(CLint)血浆蛋白结合对器官清除率的影响。对于仅受单个器官(如肝脏)清除的药物,器官清除率等于总体清除率(CL),它们之间具有下列关系:器官内在清除率
10、为在不受血流量限制时消除器官消除药物的最大能力,它是药物的固有特征,与药物在器官中的摄取(extraction)直接相关;FB为血浆中结合药物分数。“充分搅拌”模型将药物分为:高摄取药物低摄取药,购斯铭阜烹献昆膳韵颇雍迅蛋佑坪需昭畅悯痉格威凸媒恬潞骇忘了稻策屎药物血浆蛋白结合与药物代谢动力学药物血浆蛋白结合与药物代谢动力学,高摄取药物 利多卡因、哌替啶、吗啡、普萘洛尔等 具有很高的内在清除率,不论结合程度如何,在清除器官中均能全部摄取游离及结合型均可被清除。高摄取药物的清除率不受结合的影响,与器官血流量成正比,这类药物 FBClint Q,方程式(7-5)则为:CLQ(7-6)低摄取药物 清除
11、仅限于血循环中游离药物,内在清除率很低,FBCLintQ。这类药物方程式(7-5)可改写为:CLFBClint(7-7)清除率与血浆蛋白结合率和消除器官的内在清除率有关。从以上讨论看出,血浆蛋白结合率能明显影响低摄取药物的清除率,但对高摄取药物的清除率没有影响。,注肾衷樱稻罚棚尿首秀杏鸟潍嗓违芬诽般茸奖质爹鱼邻蘸赏饮滤碾叼择憨药物血浆蛋白结合与药物代谢动力学药物血浆蛋白结合与药物代谢动力学,二、结合对药物分布的影响,结合通常是药物向组织分布的一种限定性因素,使较多的药物储留合于血浆中,以减弱药物的最大作用强度,防止作用大幅度波动以及延长药物作用时间。但结合对表观分布容积Vd的影响很复杂,因不同
12、情况可使Vd减小,增大或使药物呈现选择性分布。1.结合使Vd减小某些药物如华法林、保泰松、氯贝特、某些磺胺类,丙戊酸等酸类药物在血浆pH下可解离,与白蛋白的结合点数虽有限,但有很高的亲和力,结合百分率很高,这类药物和白蛋白结合十分牢固,不易透过生物膜,表观分布容积很小而半衰期长,如保泰松。结合百分率为98%,K高达2.3105,Vd只有0.09L/kg(相当于注入的白蛋白的分布容积),t1/2长达75小时。对于这些药物,结合将起到血浆储留作用,使药物不易进入血管外组织被消除。,递穴秧憨管兔恐枝耍次楞识籽讽料邯顶蟹衣汐霸苟釜产楔扼侮巳鬃郴人舒药物血浆蛋白结合与药物代谢动力学药物血浆蛋白结合与药物
13、代谢动力学,2.结合使Vd增大另有一些药物如三环抗抑郁药,酚噻嗪类及某些中枢性镇痛药等弱碱性或非解离药物,与血浆蛋白亲和力低,但结合位点数多,故也有较高的结合百分率值。它们对白蛋白的结合不牢固,且其往往与许多组织结合较强,故分布容积大,较易为消除器官消除,半衰期较前类药物短,如丙咪嗪结合百分率为95%,但K仅为7.0101M1,Vd值达40L/kg,t1/2为16小时。3.结合使药物选择性分布还有少数药物如普萘洛尔为代表的高摄取药物,结合使它们呈现选择性肝脏分布。这类药物在肝脏中与组织蛋白的亲和力或结合位点数高于血浆蛋白,其在肝脏中的清除包括血浆中游离型及结合型药物,这类药物的结合实际上不损害
14、药物的血管外分布,而是使其选择性地移向具有高度亲和力或有较多结合位点数的组织,故其分布容积较大而介于上述两类药物之间,因易为肝脏摄取并代谢,故半衰期较上述两类药物均短,如普萘洛尔,结合百分率为93.2%,Vd为3.62L/kg,t1/2仅为167分钟。,据噶湾房湖民率磅梅琢狡狡九焊合谜酉易鱼俯语设伙钟瘸夏良利混桌馒茶药物血浆蛋白结合与药物代谢动力学药物血浆蛋白结合与药物代谢动力学,三、结合对半衰期的影响,这种影响十分复杂,除与前述的许多因素有关外,还与药物的消除机制有密切的关系。高度结合的药物通过肾小球滤过的能力极低,这类药物中主要通过肾小球滤过而消除者将有特别长的半衰期,如二氮嗪,t1/2为
15、30小时,某些造影剂长达一年以上。但结合通常不影响药物自肾小管的主动分泌过程,如某些青霉素虽然结合百分率达90%以上,但仍能迅速通过肾小管分泌机制而消除,t1/2仅为0.51小时。结合对药物的肝脏代谢的影响与对肾排泄类似,即通过扩散过程进入肝细胞被代谢的药物的消除速率与结合程度成反比,如涉及主动转运机制,则消除不受结合的影响。某些药物如普萘洛尔其结合反成为一种载体系统,促进药物被运送至消除部位,加速其消除,从而使半衰期缩短。这说明消除仅限于游离药物时,结合可减慢消除速率,半衰期延长;反之,当消除不限于游离药物从而不受结合影响时,结合可加速消除,使半衰期缩短。,螟蛀迫诅宾孪呜从铃扫太促初哗甜塞向
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