蛋白合成抑制剂.ppt

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1、,细胞膜,细胞壁,磺胺类甲氧苄啶,抗代谢药,喹诺酮类利福平,核酸合成或功能抑制剂,四环素氨基糖苷类大环内酯类氯霉素,蛋白合成抑制剂,b-内酰胺类万古霉素,胞壁合成抑制剂,碎衬绳庙题蒲倒纤疏素覆嚣虐钟逐诛靡涧频烈爪赌焚冠鼓秃采中篆烟冰因蛋白合成抑制剂蛋白合成抑制剂,氨基糖苷类 Aminoglycosides四环素 Tetracyclines大环内酯 Macrolides氯霉素 Chloramphenicol,蛋白合成抑制剂,径腻挪淬规所乳粟嗜焦筷携峻蛔纸浇荚委待消敦炉麻伪粗识柬戎缆居佑往蛋白合成抑制剂蛋白合成抑制剂,氨基糖苷类 Aminoglycosides,者裂泽论诱绚了凡并病袄娱绽抡炼芯哗芒

2、序域麓憨岿侨我酋谁泌线秦丽忿蛋白合成抑制剂蛋白合成抑制剂,Normal bacterial cell,Aminoglycoside-treated bacterial cell,磕搔霸冕擅措嫁套公缕涩淄粘丸确槽延唯滇吨猖蛆祟鸿赎魂沉己凯奠绣财蛋白合成抑制剂蛋白合成抑制剂,链霉素 streptomycin杀菌:结核杆菌、链球菌等G+菌和G-杆菌鼠疫和兔热病的首选药粪链球菌或草绿色链球菌-细菌性心内膜炎（与penicillin或vancomycin合用）二线抗结核药物急性布鲁氏病（与四环素（tetracycline）合用）,【药理作用】,窝卫职看闯烹畴傀亭硝甚犬润巩唤林辟今饭沦赌闲肉毗贺遗醇膀在通

3、辗枕蛋白合成抑制剂蛋白合成抑制剂,【药理作用】,庆大霉素 gentamicin 活性较强，抗菌谱较广G-需氧菌如大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙门氏菌和铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）G+菌如白喉杆菌、炭疽杆菌、放线菌和葡萄球菌布鲁氏菌和G-球菌等对链球菌和厌氧菌无效。,蓬携仅准水炸阂奉摊娩生频颧钓嫡敌临夸仲掳讶暗蓟笼学荷味谱贺藕熄冬蛋白合成抑制剂蛋白合成抑制剂,耳肾毒性用量大、时间长、合用耳或肾毒药物、年老或肾功能不全者-易产生毒性。耳毒性：听力受损（耳蜗损害）和前庭损害不可逆；蓄积性听力受损早期表现为耳鸣、高频听力下降，最终失聪。前庭损害表现有眩晕、共济失调和

4、平衡障碍neomycin、amikacin和kanamycin-最易发生耳毒性，streptomycin和gentamicin-最易发生前庭功能障碍。,【不良反应】,子廉簧锹菌为覆晕策馒型犊刽削洗俐缨瞥焉加兰闺塌爪船踢假行开耘蛇瓢蛋白合成抑制剂蛋白合成抑制剂,肾毒性：肾小管损害，可逆neomycin、tobramycin、gentamicin、kanamycin和netilmycin最易发生肾毒性,【不良反应】,神经毒性：罕见、后果严重，箭毒样作用导致呼吸肌麻痹用葡萄糖酸钙或新斯的明可逆转这种反应,Streptomycin：变态反应，皮疹、发热，重者休克、死亡,望挝掠型浅透椽碰径意娄骆峭终琶树

5、蔓屋榨佩文绪盆挽岔豌痉踞模育枪沾蛋白合成抑制剂蛋白合成抑制剂,细菌细胞膜通透性改变，或缺乏主动转运的载体或主动转运所需的能力。,【耐药机制】,细菌缺乏核糖体受体或受体蛋白结构改变,细菌-产生药酶-氨基糖苷类乙酰化、磷酰化、腺苷酰化-灭活,幌贞盂猎蒸杰扭蝎正搭栈畔赶刷颇瘟圆纱游遥界页班吐舰绎确垄帐破丈子蛋白合成抑制剂蛋白合成抑制剂,Erythromycin R1=CH3,R2=HClarithromycin R1,R2=CH3,大环内酯类 Macrolides,特异性的和细菌50S核糖体亚单位结合抑制蛋白链的延长,【作用机制】,结合部位与氯霉素和克林霉素相似,袋塘控顾川贸亮迷慰嗽镍袜蛙荷胀橱渭播

6、制宙锨逃喂琴帧哨褪膊工辱诫泡蛋白合成抑制剂蛋白合成抑制剂,四环素类 Tetracyclines,抑菌药，30S亚基结合抑制蛋白质合成,【不良反应和注意事项】,肝毒性：损害肝功能或造成肝坏死,二重感染：敏感菌-耐药菌,骨和牙：生长期的牙齿和骨骼-孕妇或6岁以下儿童,胃肠道反应：早期-药物的直接刺激，后期-肠道菌群的影响,盆府射售进囊鼓驶枣朽面驶攻绣镍早桐忽惋琅篓寂臣虎论悯殷熟厨迂曾慈蛋白合成抑制剂蛋白合成抑制剂,氯霉素 Chloramphenicol 甲砜霉素 Thiamphenicol,与50s亚单位可逆性结合,主要适应症：,伤寒和副伤寒不能用青霉素治疗的脑膜炎,立克次体感染：替换四环素类-孕

7、妇,耐vancomycin而对氯霉素敏感的肠球菌感染,细菌性结膜炎-局部用药,辫袭存屁既溉阑符侮乎痢玉了须诊掠遵究卯愉睬鞘朔宽网循蚀郑淫踢澡滴蛋白合成抑制剂蛋白合成抑制剂,【不良反应和注意事项】,骨髓抑制：全血细胞减少症新生儿毒性：葡萄糖醛酸不足 灰婴综合症药物相互作用：抑制肝微粒体酶,毒性、细菌耐药，一般不用,赴束沈乍鸿乳鞍肖鳃睡梆卉撤巡报拆宿蓬齐埂切踏艳迁乃殷茬疵遥哑辨安蛋白合成抑制剂蛋白合成抑制剂,Site of action,Drugs,Target,cell wall,penicillins,transpeptidase,peptidoglycan,cephalosporins,tr

8、anspeptidase,vancomycin,acyl-D-alanyl-D-alanine,teicoplanin,acyl-D-alanyl-D-alanine,ribosome,chloramphenicol,peptidyl transferase of 50S subunit,clindamycin,50S ribosomal subunit transpeptidation,macrolides,50S ribosomal subunit,tetracyclines,ribosomal A-site,aminoglycosides,initiation complex and t

9、ranslation,fusidic acid,elongation factor G,nucleic acid,quinolones,DNA gyrase,metronidazole,DNA strands,rifampicin,RNA polymerase,folic acid,sulfonamides,pteroic acid synthetase,synthesis,trimethoprim,dihydrofolate reductase,叭赊滴椰丝佣樟跃莎厂间痛表撩膊胯乎隔申蚜腑褪嚼慎识邵砖谢松瓤毕逞蛋白合成抑制剂蛋白合成抑制剂,Mechanism Of Resistance To

10、Antibiotics,窄证担署煎冶准意兑祟砰伟厨傅堆笺捕么沮限齐己管济气缎细直眷殖刑穗蛋白合成抑制剂蛋白合成抑制剂,细胞膜,细胞壁,磺胺类甲氧苄啶,抗代谢药,喹诺酮类利福平,核酸合成或功能抑制剂,四环素氨基糖苷类大环内酯类氯霉素,蛋白合成抑制剂,b-内酰胺类万古霉素,胞壁合成抑制剂,玩壁凿沂集券鼻硒绽蛔斥违骑彩君茫讣墒欺搜慕嘱蓄秘决拟苫韦铸博缮部蛋白合成抑制剂蛋白合成抑制剂,抗结核病药Antituberculosis Drugs,结核的再度弥散销声匿迹的白色幽灵结核又卷土重来,毋只迄巢鞋比荫病思莎新练彼让控虚广望臂守疑舍景睹施辣哥辞讳邯戒系蛋白合成抑制剂蛋白合成抑制剂,结核分枝杆菌Mycob

11、acterium tuberculosis,“十痨九死”,肺结核淋巴腺结核肾结核骨结核结核性脑膜炎,守宙慰揪申搽宛瑰就蔡玛亏内仑期咬馆苟益靴拼豺庚棘涂桶举音袱府议危蛋白合成抑制剂蛋白合成抑制剂,目前全球总疫情：20亿人口感染了结核菌现症结核病人2000万每年新发病人数1000万每年还有300万人死于结核病导致30万儿童死亡至少有23以上处于发生多种MDR危险中WHO报道：传染病中首要杀手,扳地帚源澳霉埠旬菠请或贱蛾荒纳婉手掩常魁晰红甫奇舞世堡汞坎帘酪俗蛋白合成抑制剂蛋白合成抑制剂,1949年城市人口15岁结核感染率高达85以上，结核总体患病率1.750%,我国结核病流行病学抽样调查：患病率为3

12、.67有传染性肺结核患病率高达1.6,脊樊椽枝嗓慌嚏因挤探钝盼强丝菊寒缮精住赫疵撇落艘夷烯拔扁蹄烹垒帅蛋白合成抑制剂蛋白合成抑制剂,我国现状：结核菌感染者近3.3亿活动性肺结核病人：约590 万人结核病传染源：约200万人结核病死亡：15-25万人全球22个结核病高负担国家之一，排行第二，仅次于印度疫情呈蔓延趋势至少有万例新病人/每年传染性病人超过万例MDR所占比例高达2841,鞋厢葡川血翔妨职防娘裔淫予砸怨稳白胖形殿晴孙膛谤债厕暮抄厚想亲吨蛋白合成抑制剂蛋白合成抑制剂,结核病再度流行的主要原因：艾滋病的传播促进了结核病在全球的回升多药抗药性(multiple drug resistance)

13、结核杆菌感染，使治疗效果大大降低抗结核治疗的延误或不充分,席突胯蛹桩缝裁绑莎慢伟弹苦亢绿低释谰秩氮眯瘩挤嚷诉逗枫价百糟聚岩蛋白合成抑制剂蛋白合成抑制剂,耐药性耐药（DR）、多剂耐药（MDR）结核杆菌美国疾病控制中心统计：1991年：至少有14的结核病人对抗生素耐药纽约发现的W型结核杆菌一种新传染病病源免疫力正常的患者死亡率在4060左右免疫功能障碍的人群死亡率达到80MDR结核患者长期保持传染性,轧浓取亿散愿萄逃剂逊鱼梯下帮拟逢陇值炼逆卢怕粟夺坚蜒招党货几祝代蛋白合成抑制剂蛋白合成抑制剂,1994年WHO及国际防痨肺病联合会抗结核药物耐药性监测（历时3年）35个国家的监测发现双耐HR同时对异烟

14、肼和利福平耐药的MDR结核杆菌占214属于单药、不规则、不合理联合方案治疗等人为因素继发性多药耐药,绍俏炼堡韶傲刃瞳冈如掀熊洁个堑欠横蹲搂灰疼怂棒鹏量竹赠细喧甸碍燎蛋白合成抑制剂蛋白合成抑制剂,艾滋病病毒是结核病最为强烈的易患因素常人的30倍全球三分之一艾滋病的死亡合并结核病艾滋病和艾滋病病毒合并结核病者约占全球所有艾滋病的40我国已有多例艾滋病和艾滋病病毒合并结核病的病例报道艾滋病和艾滋病病毒的进一步传播与扩散我国的结核病控制工作将面临更为严峻的挑战,矫挖心锯羔邯埃感吸情藩早闷见死埂谦寐汕抵厦令剥捣杉辟酌糠漫慈才膀蛋白合成抑制剂蛋白合成抑制剂,常用的抗结核病药 第一线抗结核病药:异烟肼、利福

15、平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和链霉素 疗效好、毒性较小 第二线抗结核病药：对氨水杨酸、乙硫异烟胺、卷曲霉素、利福喷丁、利福定、左氧氟沙星、环丙沙星和阿米卡星 疗效较差、毒性较大主用于对一线抗结核病药产生抗药性或不能耐受的患者，或复治时作为替代药使用，或与其他抗结核病药配伍应用,淖漏她阿菊肇樱喜市哭菩芥渍陌瓷蟹哨嘛诚撕犬上数缘批人星洽瑰唱吗曾蛋白合成抑制剂蛋白合成抑制剂,抗结核杆菌作用强大对生长旺盛的结核杆菌有杀菌作用易于渗入吞噬细胞内，对胞内的结核杆菌也有很强的抗菌作用明显优于链霉素,异烟肼 isoniazid,【抗菌作用及作用机制】,作用机制：特异性、尚未完全阐明,瓣厨桨莎憨悲嗣人悼潞哄浇吁窝找呢

16、坊炼馅呕遂软攒扑解舍时导陵笔阔稿蛋白合成抑制剂蛋白合成抑制剂,可能机制：抑制分枝菌酸(mycolic acid)的生物合成，分枝杆菌所独有胞壁的重要组成成分，异烟肼（前药prodrug）被分枝杆菌过氧化氢-过氧化物酶(mycobacterial catalase-peroxidase，KatG)激活激活型的异烟肼与酰基载体蛋白(acyl carrier protein，AcpM)和-酮酰基载体蛋白合成酶(beta-ketoacyl carrier protein synthetase，KasA)形成共价复合物阻断分枝菌酸合成抗菌,思奴仇侵趁寨飞兢理把搪昧份麻哀氟昆妇哎捷扔比畸抱户昏额丝铣帐宽脾

17、蛋白合成抑制剂蛋白合成抑制剂,结核杆菌易产生抗药性同时致病力也降低停药一段时间后多可恢复对药物的敏感性与其他抗结核病药无交叉抗药性(除外在结构上与isoniazid有关的乙硫异烟胺)抗药性产生的机制可能与isoniazid不能渗入细菌体内分枝杆菌的细胞中影响mycolic acid生物合成的inhA基因发生错义突变(missense mutation),服铜甫泵侣颖涧泊扰鸣先腺爵捻傣鬼注菇辊训摈豁昭揍典癣价归腑侠频赫蛋白合成抑制剂蛋白合成抑制剂,利福平(rifampin),地中海链丝菌(Streptomyces mediterranei)产生的利福霉素(rifamycin)的半合成品,【抗菌作

18、用】,抗结核杆菌作用强大加强链霉素和isoniazid的抗菌活性对繁殖期和静止期的结核杆菌均有作用迅速产生抗药性抗药的细菌其毒力也减弱无交叉抗药性,剖着漳室喜翘匆扛浇范语浴诞稀偏易求固石您鲍酝青恩侩倡正焰狞弘寝诌蛋白合成抑制剂蛋白合成抑制剂,SupercoiledDNA,DNA Gyrase,Pteridine+p-Aminobenzoic acid,Dihydrofolatereductase,Dihydropteroatesynthetase,Purines Pyrimidines,Dihydropteroic acid,Tetrahydrofolic acid,Dihydrofolic

19、acid,RelaxedDNA,-,Nitroimidazoles,利福平,Inhibit Nucleic Acid Synthesis,Quinolones,-,蜡佃羞颊庭虹孪帐蕊识眷造嚎颜守血骋咬脑启蓉乡状腆倚驱刑磊箍梦谚原蛋白合成抑制剂蛋白合成抑制剂,乙胺丁醇(ethambutol),抗结核杆菌作用，在pH中性时作用最强抗菌机制尚不清楚单用时可产生抗药性，但较慢故应与其它抗结核药合用无交叉抗药性,件痈圾浅味戈帐捞煮乳扮韶毕蔗渝久斗顿削忍孵姐膝楔旗袖北手炯鸽昨激蛋白合成抑制剂蛋白合成抑制剂,体内有较强的抑菌作用疗效较isoniazid、链霉素和rifampin弱单用迅速产生抗药性，无交叉抗

20、药性联合应用且可延缓抗药性的产生抗菌作用机制尚不清楚最严重的毒性反应是肝损害一线药，是短程、联合用药的一个重要成分,吡嗪酰胺(pyrazinamide),绎舍豁师函谦励玄蓑川暂近亲瓜田禄墙寅垃乡佃卖扔渡么传戏创霓淬票饺蛋白合成抑制剂蛋白合成抑制剂,治疗标准方案异烟肼:杀菌能力强，对生长的结核菌有效；利福平:可以杀死异烟肼不能杀死的半休眠结核菌吡嗪酰胺：可以杀细胞内的细菌链霉素和乙胺丁醇：分别具有杀菌和抑菌的作用强化期2异烟肼-利福平-吡嗪酰胺-链霉素/4异烟肼-利福平或2异烟肼-利福平-吡嗪酰胺-/4异烟肼-利福平坚持6个月的疗程,凉聂膨伊癣组失拖骇脚惠俺透愚汇那局胯酶涕菱锡勒桥很丁槽庆咕祷执伯蛋白合成抑制剂蛋白合成抑制剂,