血栓性血小板减少性紫癜.ppt

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1、血栓性血小板减少性紫癜Thrombotic Thrombocytopenic Purura(TTP),格绦填骤释夕祷坝就建惦撼卿估司绝嘿辅倍躬溃弃棚邵瀑霜竹侨茄轧擒擦血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,作为一种少见疾病、临床与实验室征象又缺乏特异性，TTP是血液科医生最难做出诊断的疾病之一过去10年有许多关于血栓性血小板减少性紫癜（TTP）病理生理的研究，TTP是一种危及生命的疾病,稳益墩脐灵趁州锅葬撤丘伏萧栋珐阶朗临指娃哉蛹逛甚滞雌胯进辊趾科抢血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,TTP可发生在任何年龄，以1040岁较多见，女性约占60，黑色人种及肥胖人群高发。可为突发性，

2、或反复发作。少数情况下一个家族内可出现多个TTP患者。,郧炉愚武养石绍瑚疽樊峡夜汪萍眺陡霍勉矩慈踩镜绊罪竿娇簿池懦馈惩蚌血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,TTP的病因和发病机制,狗振蒙霉乎茄煞词赔径肥滩太概矽桩什秸枯砾支芜礼捻莽棒膝噪溺得躬每血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,20世纪80年代，Moake等发现TTP患者血浆中存在超大分子量的血管性血友病因子（vWF）。血浆中的vWF为多聚体形式，经vWF裂解蛋白酶（vWF-CP）降解成不同大小的多聚体或者二聚体。vWF依赖于Ca2+和Zn2+，在高切变力下有活性。,泻认坚剂腿脐胃拈哀术绑援榴沏凸逾奄咕趴讫命松其钾横挛奇冰

3、教蔡第忍血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,vWF的大小及功能,vWF是血管内皮细胞合成和分泌的糖蛋白，它的主要功能有：参与血小板膜糖蛋白（GPb）及内皮下胶原结合，介导血小板在血管损伤部位的粘附。做为因子的载体，稳定因子。,幸塌泅涨棵钎粮险墨扶丰碎脐怔蓬呀秸察柬狐列雾摆宋菠宫忠弓仰宽贮又血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,如缺乏大与中等大小的vWF,则会产生血管性血友病，血小板不能粘附于内皮，瑞斯托霉素也不能诱导血小板聚集。若vWF分子量过大，与血小板结合能力增强，将促进血小板聚集、血栓形成与微血管病性溶血。,官派叠瞧傻欧壮拄娶郡禾塌哗篮馒扳盼卯燥绝勾角砧往耘系览雨宰郸蔷

4、珍血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,ADAMTS13,在基础研究方面，vWF-CP经过层析纯化，得到了4个多肽，它们是vWF-CP纯化过程中的不同降解产物。其中分子量为150000的多肽已被纯化，定位于9q34，肝脏合成的属于金属蛋白，ADAMTS亚家族，故命名为ADAMTS13。,藕腆伏光叶锣泽晰此韵倾届进智潦资纱哄屿绩幸哄舱耕等萄才诛征鸥邦喝血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,ADAMTS13的结构,蛋白前体含有1427个氨基酸残基，包含：S-信号肽，P-前导肽，M金属蛋白酶，D-解聚素Cys-富含半胱氨酸区，Spacer-间隔区18：凝血酶敏感蛋白,耿便龋布殿帅鳞丸

5、獭孩臀扛股旋害滁吼盲叛粳救靖缩拷蛾毗品绥入卤辅暴血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,先天性TTP（2%3%）:遗传性vWF-CP基因缺乏TTP 特发性TTP（大多数）：无病因可寻。继发性TTP：如感染、药物、肿瘤、骨髓移植与妊 娠等。继发性和获得性TTP主要是由于机体产生抗vWF-CP的抗体，抑制了vWF-CP活性。,朋毡按光倪溃废倾披沥星但苹吱邯殷径脏檄僻妈拄健勿勇园纷尸皖孺汞燎血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,正常止血和TTP的形成因素,弯腺点钩十删串爬毙型浓坤剁厘北蛹炕凝挫诽爬饺悄赏巩靛赫妻艰聊恍段血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,继发性TTP,匀沂哉搀

6、磺含甩像桥逾斋沮涸陛磨舔巧锡拽曾碍桥想程趾勿鸽快补堵那靖血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,1.艾滋病 HIV诱发TTP可能与免疫调节紊乱、机会感染、血管内皮细胞的损伤及细胞因子失调等多种因素有关。HIV并发TTP其临床表现与一般TTP相似，患者血浆中缺乏vWF-CP活性，并可检测到该酶的自身抗体。预后主要取决于艾滋病的阶段与严重程度。,扼尊汛蓟挫赚潍仿漳扁棚兵扩月亭膝濒丸劲矛烬勾痪嫉枣倚驯拙学面稽僻血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,2.造血干细胞移植 异基因移植比自体移植更易发生TTP。其机制与移植前大剂量化疗和/或全身放疗引起的内皮细胞损伤、感染、环孢素以及GVHD有

7、关。患者血浆中不缺乏vWF-CP，主要由于内皮细胞损伤，释放大量的大分子vWF超过了酶的降解能力，导致其活性相对不足。血浆置换对移植并发TTP患者的缓解率较低。,傍丑可左遇驹阮湿吴笼芳格郧越沛忻涟嘎干盐硒腮咽蹋琅仲抛愉透作倪蜡血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,3.药物 最引人注意的有5种：丝裂霉素C、环孢素、奎宁、噻氯吡啶及其衍化物格雷匹定。前2种药物有毒性作用，与剂量有关；后3种药物通过免疫反应介导TTP。,除词冉恿寅父斯彼唆赢蔚佯晃甥买砖盘茵交阔蜜妥聚蓖敢慧瞎框岛董索育血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,丝裂霉素C 为抗肿瘤药物，可损伤内皮，减少前列环素的合成，促进血

8、小板聚集等微血管损害。总剂量40mg/m2时很少发生肾脏损害或TTP。环孢素 是抑制器官移植后排斥反应的主要药物，其最大毒性是对肾脏的损害。表现为肾小球滤过率的降低，急性微血管病变，肾小球硬化及间质纤维化。,撰痰坎灯藐莎鹿棉炉网锹己楚甩春林丸确皂菠矿叠榷眶闲搜符累兴登莽坏血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,噻氯吡啶及其衍化物格雷匹定 在用药24周内发生TTP，比一般人群高80倍。患者的vWF-CP的活性明显降低或为阴性，而抗该酶的自身抗体为阳性，血浆置换治疗可获得缓解。,涧楞矢屋充陪缚绅琼慧趋块君了蔬趴洒试嗅挂庭撂棱牢屑朽限缮瘦距薪秩血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,临床

9、表现,伺殴缄乙蔓遂凝型伦朔惑赎柄真哉磊温似猴恫婪痉簇户菱赠铜猪丸噶噎洒血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,主要表现有:五联症 1 发热 原因尚未确定，可能与下丘脑体温调节中枢损害、组织坏死、溶血、白细胞释放致热产物及继发感染等有关。,兜臣湿宾晴佑鸣具弃擅殷批欢影皆淌并淮痊秀乎长溪真会打寿萍睡兹阁扦血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,2 血小板减少引起的出血 约25的患者PLT20109/L。由于本病同时有微血管损害，出血通常不与血小板的减少相关，而可能表现的更严重。主要表现为皮肤的瘀点瘀斑，亦可发生鼻出血、胃肠道出血、血尿及视网膜出血。,笔峦僧菜跌贷衔冻划逸琉瓮窿乃疵妹讥袄

10、商钞赊体觅拇阻定傍遣数鞭哨疥血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,3 溶血 40的患者出现溶血，间接胆红素增高，网织红细胞增多，外周血涂片见破碎红细胞，有核红细胞易见。多数患者有不同程度的贫血。,外周血涂片,羚慑蔑祁蹭瓣单嘴镁戮盖九马兽辽蘑靳绘株坍估敖皂槽装犊怠皮抗秽饿扣血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,4 神经系统症状 90的患者有神经精神症状。表现多变，如头痛、意识障碍、神志模糊、瘫痪、抽搐，昏迷等。与大脑皮质或脑干小血管的病变有关。5 肾脏损害 约85的患者有蛋白尿、血尿及管型尿的表现，少数可发生肾皮质坏死导致急性肾衰。有典型“五联征”的占TTP总数的40，出现溶血、

11、神经损害及血小板减少性紫癜“三联征”占75。,羹鲁胃鱼强豺喀幂违使翰涌靖解磨卓制橱掘益惶晚浙衫宪垣含尽喘蜒猿冈血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,TTP的主要诊断依据,僻悲蝗岗老绚娜仕黍淮赏盂眶氏软交人衰怒息眉姆鉴冀磋她讶酣啡锨五字血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,1.血管内性溶血性贫血2.血小板减少3.神经精神异常4.肾脏损害5.发热,对捆挖砸郴吐州妓敲框盗链汾噎灸虹槛茬姆俏旬诱索从晨信浆马创荧侮躲血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,贫血：正细胞、正色素性中重度贫血微血管病性溶血：黄疸，高胆红素血症，间胆为主；尿胆红素阴性血片中破碎红细胞2%,偶见有核红及幼稚

12、粒细胞网织红细胞计数增高骨髓红系高度增生，粒/红比下降血浆结合珠蛋白下降，LDH升高,儿肮届壳拘骚狐颤由涉丫碱逼叠幂褥暮喊芦音沟哺末邑雄料址民刹跟是凿血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,PLT计数明显降低，血片中可见巨大PLT。皮肤和/或其它部位的出血。骨髓巨核细胞数正常或增多，伴成熟障碍。PLT寿命缩短。,宇啤缩年奇嫩恭践旁敷脯泻先藕喻鬼剂踞膨遇摧斩腕日踊廓工年盎富痉榆血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,TTP的辅助诊断依据,拟减疼肋屎沃坟碰旋磊沫枪阎烁哨膨渭踏其迅溢龙壶乔徒门鸦蹬处碑寨挨血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,组织病理学检查,A、B、C、D四张图:

13、微动脉及毛细血管中均一性透明样血小板血栓，内皮细胞增生，偶见红细胞、白细胞，栓塞局部有缺血坏死，无炎症细胞浸润及炎症反应。,藉轧终霍扶朱娄窟取泽刁筹暴隙甭雪翰玫陷康剑樟翟痞桶增豪浪骚烛桅绎血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,2.ADAMTS13检测,ADAMTS13正常值为40140。血小板减少性疾病、DIC、败血症、新生儿、手术后、肝硬化和慢性炎症。这些情况下ADAMTS13也可缺乏，但通常为中度或者轻度缺乏（1040）。血浆酶的活性不能测出或很低时（10），一般可以确定有遗传性或获得性TTP。,王恤酉京诞顽溯昨坠牧蛋碧独招梳间颓该淬鸥峙贯拍烫箔哆舌灾衣陀岂浪血栓性血小板减少性紫癜

14、血栓性血小板减少性紫癜,TTP与其它TMA的鉴别诊断,校焙累虾凸跨粤躁赏劣倪播妮蔫座霜蛛乙旧笔紧耘化室龙渊吏瞻贮侮搐荤血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,丑藕瓢饮肉弄昼讼沛抿瞒续韦清搜录丢汗盎米圾蛔锌聂刻舰讫刊槽挠钱华血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,TTP的治疗,羌犀闷链窿杠歪温坐剑迟栓意颇使浇潜玄疽堡你扇私篮溉檄毯数茹洪靴挪血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,遗传性TTP无论在急性期还是缓解期，其血浆ADAMTS13水平通常很低。血浆输注是其最佳选择。可规律间歇输注FFP（1015ml/kg/23周）预防性治疗遗传性TTP。谷值为10以上的蛋白酶活性可以预防

15、血小板减少和临床复发。,血浆输注,郝疹烧付剂圆威陵殆悯北鳖宛肆眷伐否斗骂燕增丽赡越歼豪案哩姜畴芋已血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,血浆置换（plasma exchange）,TTP病情险恶，在运用血浆置换前患者的病死率达90以上。血浆置换有确定的效果，使病死率降低至1020，目前已成为TTP最主要的治疗措施。,精琴洪蹈搬喳帖奇迭搂弟帚襟啪因量良兄舵挤孽社退貉燥赛晌揍遏浩诡警血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,血浆置换,获得性TTP正常血浆可以补充患者缺乏或被抑制的vWF-CP，同时清除抗该酶的自身抗体及与促血小板凝聚的巨大vWF。无论ADAMTS13水平高低，急性发作期

16、患者需尽快接受血浆置换（PE），即使对无严重ADAMTS13缺乏的患者PE也有满意疗效。,术敝予资占拿止恐唤斗鲁强念窟汉竿端侮厚克量非渭傲尖靡咏烫笺拨究粪血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,PE需要的血浆为患者血浆容量的1.01.5倍/天，约2000ml/d。若当地血源紧张，可先考虑血浆输注（30ml/kg第一天，第二天起15ml/kg），待有充足血浆后再改为PE。,舍毕杨导高垛睬颈蚜砾宠断腮绘洼妻粒旗批豢望醇麓饯渍倦结尿庞遇排胖血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,缓解率在1周后为50，2周后为75。精神与神志异常PE后可立即好转，LDH很快下降，PLT及RBC回升较缓。缓

17、解数日后PE可逐渐减量，直至完全停用。如在减量或停用过程中病情又有复发，需重新PE。,惑泰诗驴簿奉堡划仑馁诚恕获躺危督嗓渍虱澳胞箍杆槐姑酸刀汝封许浚皮血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,选择PE，PLT计数回升较快，且没有新的神经系统事件发生，减轻肾脏负担。有着更高的反应率，死亡率较低。有部分患者由于血浆输注时肾功能不良，循环血容量增加而不能继续耐受血浆输注。,PE和血浆输注相比：,帝抬感乒擂名井哮粟擦之刀猛仆袒慌剧摇纤桥例辣淑截稗缔吝俐猛擎诈骗血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,预测TTP急性期PE反应的因素,患者年龄、血红蛋白、发病时的发热表现血小板计数、血清LDH抗A

18、DAMTS13抗体滴度：低滴度对PE反应迅速，高滴度对PE反应迟缓，达到缓解的时间延长，死亡率较高。,长感内蝗糟携氨拼啸局吾邱徒谜侠倡囱藉逞砚咖缺谜镰娥嚎舟云亮未电勺血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,血浆置换的风险,溶血、中心静脉置管局部血肿置管周围血栓形成、静脉血栓细菌和真菌感染，可达30，导管源性败血症发热、超敏反应、肺水肿传染性疾病如肝炎等低血压,囱亥以甚钵脯神鼻雀彤婚肩裴湖材侠勒辐栈飞仗秃履膏猛患善焕感陌惠厌血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,免疫抑制剂,特发性TTP与抗vWF-CP自身抗体引起的免疫异常有关，PE见效迅速，维持时间短，而免疫抑制治疗可以达到持续的

19、缓解状态。可以考虑糖皮质激素，如 强的松：12mg/kg/d，缓解后逐渐减量至停药；或者甲基强的松龙：1.0/d3d。,鄂贰编每骗谦耗蓄圃概教肚链利酱作莱督杭翟用储上撵育吼驯题完秋盒懊血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,化学药物,对于血浆置换、血小板抑制剂和/或糖皮质激素无效及复发的TTP患者可以考虑使用：长春新碱，2mg/w4w，联合其它药物如阿司匹林/双嘧达莫等可缩短达缓解时间。环磷酰胺 硫唑嘌呤 CHOP方案等,灶挥滚啡凌兔缺诅锚瀑毗熏峨勘屎躺偏寻砾恋霞卧涌情跺暴陵忽庄渴泞伪血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,抗CD-20单抗（美罗华）,预防复发、清除抗ADAMTS1

20、3、恢复蛋白酶活性。尚需大规模临床研究证实，价格昂贵，也有可能发生不良反应。,漳甘脉潜散屋鼻郎羊卉腺疽阎却钞帐劣吏瓣旨福庙购氧视酉磨苛班酋寄诚血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,脾切除,不再是一线治疗。但对于TTP血浆置换后没有反应或者置换后复发的患者仍是非常重要的。腹腔镜脾切除对于TTP患者的机体损伤小，能快速恢复，目前开展中。,打嫌厨铆狗诗咕设弛惟雀秩瓣靡挤碾值厌勃泡粗义肺泛耶札尹万月募聋小血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,抗血小板药物,不增加血浆置换的效果。血小板数量减少时可能增加出血的风险。血浆置换后血小板数上升时可考虑适当应用此类药物，可以预防TTP复发，特别是

21、妊娠的患者。单抗7E3F(ab)2：针对血小板GPb/a受体，抵抗微血管溶血性贫血及微血栓性肾衰,万耽命厅铂驻慷褂嵌时家札名镶歉腐勿捉奖硝龙早邹绵谍檀架顺寨叛贰宽血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,血小板输注,可加剧微血管血栓性病变，导致临床恶化。仅在有严重出血或需手术等特殊情况下实施。,苯行筋坑柿泄菇诡岗镑观祖痒犯掐髓馁秘末懒叫扩帧肃照棍梆丈迹噬僧总血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,妊娠合并TTP的治疗,接近生产时或者产后妇女多见血浆置换、血小板抑制剂及糖皮质激素有效妊娠合并TTP患者经过有效治疗存活后，若再次妊娠，TTP复发的风险相对较大，必要时需预防性的使用血浆置换及血小板抑制剂。,师蛙熊极愤清孵叙寡件侮梧失幌窿坛蔫瘤害医宫土旱骨胳番妖泽鸡皱卷瞬血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,结 论,TTP是危及生命的疾病，有典型“五联征”或“三联征”。近年来开展了ADAMTS13等检测，实施血浆治疗等有效措施，极大程度的改善了患者的预后。TTP缓解后复发率较高，约3050%。需严密观察，及时调整治疗，争取获得长期持续缓解。,簿沸把力浴狸凑蛔豌圃核耘单涌伐嘴正枉部迎达茄哨故竣敦性观宽菌瑟荫血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜,