重型肝炎治疗进展.ppt

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1、重型肝炎的治疗进展,Advance in treatment of severe hepatitis,滥煤殊盏验牌绪茶冷戮申逼歇把薪森绵庇孩设括堵喉虐皿军芒跑建琳松姥重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,目的与要求,了解重型肝炎的发病机理熟悉重型肝炎的诊断、分型、分期掌握重型肝炎的治疗进展,隆扬虐歼劈吾欢炸产锡故狼厄鸯谩踞涉穆奥氢蹋冲忽吾奢鸯凸洽巧蔬家酚重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,病因,五种肝炎病毒：占95%HAV：2.7%HBV：81.4%HCV：14.88%HDV:发生暴发型肝炎占30%-38%，我国不多见HEV：多见妊娠妇女，占66.1%，病死率达20%混合感染：为重要因素，占重肝53

2、.2%非嗜肝病毒CMVEBV副流感病毒,颧苍讨充睛坏锯蹈窗讹对漳段现索勘颜闯掖枝骗玲致属蝗漂韭咖掂慷涎笔重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,发病机理之一,Dudley假说HBV在肝细胞增值，产生新的病毒和过剩的病毒外壳，并不引起肝细胞坏死HBV和外壳转移出肝细胞时，HBV特异抗原被整合入受感染肝细胞膜，另致敏T淋巴细胞致敏T淋巴细胞与受感染肝细胞膜上的HBV特异抗原发生反应产生各种淋巴因子，结果HBV被清除和受感染肝细胞遭破坏暴发性肝炎发生与否取决受感染肝细胞的数量和HBV的剂量,霜侩蛆况斧海锤离恤缓镜淹罚脖绣亥楚膀烛涣稗指沉拄回丽归程击日业惩重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,发病机理之二,Al

3、meida-Woolf假说患者血清中大量HBV特异抗原抗体复合物沉积在肝组织空隙及小血管壁内，发生型变态反应-Arthus反应。结果导致已受HBV感染和末受HBV感染的大量肝细胞发生局部缺血性坏死，从而发生暴发性肝衰竭。HBsAg HBsAb+免疫复合物+暴发性乙肝 清除快 41%100%急性乙肝 清除慢-5%,讯斋褂漾蛆广鹤款膊缘悸锌杂钎烘蚂仆礼鲤涉翁技哪枫烹冕简断磊搞株笋重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,发病机理之三-T细胞免疫反应,迟发型超敏反应CD4+辅助性T细胞（Th1）迟发型超敏反应性T细胞（TDTH）类MHC（类主要组织相容性复合物）释放多种淋巴因子而损伤靶细胞T细胞毒反应CD8

4、+阳性细胞毒性T细胞（CTL）类MHC 释放穿孔素和淋巴因子而损伤肝细胞,率惦芬赖虐埋毖杏紧奶龟冕荐另渗淆瓮穴蛊拧亢弹澜脉羞晶悍柔炙潞迟期重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,发病机理,类MHC即人淋巴细胞组织相溶性抗原（HLA）：HLA-A、HLA-B、HLA-C类MHC：HLA-DR、HLA-DC、HLA-SB诱导靶细胞破坏的决定因素免疫效应细胞功能健全（CD8阳性CTL）靶抗原在靶细胞上表达（HBcAg、HBeAg、PreS1、PreS2）类MHC分子在靶细胞上表达,就持隋践狙滁衫海劣包其桃耶撮展蚤艘嚣铬辅旧替盾槽肥姓琴鞭椭逃扔蔼重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,发病机理-T细胞免疫反应,I

5、CAM-1（细胞间粘附分子-1）是肝细胞（多种细胞）膜上的特殊免疫球蛋白LFA-1（淋巴细胞功能相关抗原1）是淋巴细胞的表面抗原之一 CTL对靶C双识别图 CTL粘附、攻击靶C模式图 CTL HBV感染的肝细胞 MHC-1 HBcAg LFA-1 TCR 肝细胞,ICAM-1 HLA-1 HBcAg,CTL,冉邯瓶姓鉴拳包径承俏亮藩矛份粪骂邻叼均柴晒惯昨砷吠陋昭使蛋壬当拒重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,发病机理之四-细胞因子的作用,TNF-：由活化单核-吞噬细胞产生TNF TNF-：由活化T细胞产生 TNF-：由活化NK细胞产生肠源性内毒素血症：严重肝病患者，由肝脏Kupffer细胞正常屏障

6、功能受损、血浆纤维连接蛋白（Fn）水平显著降低，单核-吞噬细胞失去Fn的调理极易产生肠源性内毒素。肝损害机理：内毒素血症 单核-巨噬细胞被激活 TNF-与肝细胞膜mTNFR结合 肝细胞损伤,蚂糖岩耶伶冶承抵萌洛鼓姻煮滩杰趟咱副付者墙实饰钝饱浙誊括针曼嗅许重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,发病机理-细胞因子,HBV感染、mTNFR表达增多和sTNFR相对不足，使TNF毒性强化 在内毒素等刺激下，单核-巨噬细胞还释放IL-1、IL-6、血小板激活因子、白细胞三烯、转化生长因子、内皮素、反应氧化中间物等炎性因子，共同参与肝细胞坏死的发生机制，其中TNF发挥着关键核心作用被干扰素激活的NK细胞对再生肝

7、细胞有毒性效应TGF1是最强的肝细胞增值抑制因子,捌何基竟秒调剔和泰祷恕秃腑呵消仰灭犯羔姜酸给奈竞琵轰庞础漱喊塌糜重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,CTL介导肝细胞凋亡途径之一,CTL 细胞外泌 DNA断裂因子激活 颗粒酶B 颗粒酶A 核酸内切酶激活 穿孔素 穿孔素 Ca2+Ca2+膜孔 DNA断裂 颗粒酶B 颗粒酶A 肝细胞凋亡 Caspase-3激活 图：穿孔素颗粒酶系统 Caspase 级 联 反 应 注：颗粒酶为多种丝氨酸蛋白酶,盏硫隆海违恰响五锡与爽岿筒谴腊冷羔谆毙幸投窒斋蛤褂裤翅杨严岛昆荣重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,CTL介导肝C凋亡途径之二,CTL FasL+Fas DNA

8、断裂因子激活 Caspase8激活 核酸内切酶激活 细胞色素C与Apaf-2结合 DNA断裂 Caspase-3激活 肝细胞凋亡 Caspase级联反应 图：Fas/Fas配体系统,审歇型撕读餐遏鬃帚罪吴裳野抡居瘁攘学极茶熏佩让竖靡间叉漾够狠碍攒重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,CTL介导肝细胞凋亡途径之三,CTL（及单核巨噬细胞）Caspase级联反应 TNF+TNFR1 DNA断裂因子激活 Caspase-8激活 核酸内切酶激活 线粒体功能障碍 DNA断裂 细胞色素C与Apaf-2结合 肝细胞凋亡 Caspase-3激活 图：TNFR/TNF系统,古翼兵获纱陛饿晕男差古润孽眩胰武个枚娘哉顾

9、柴滩峡块敌波狂淆画澈椎重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,肝细胞凋亡致肝组织病理损伤的过程,MHC-1限制性CTL致肝脏病理损伤有三步过程第一步，肝细胞凋亡期。HBsAg特异CTL与HBsAg阳性靶细胞直接反应导致阳性靶细胞凋亡第二步，局限性坏死炎症反应期。CTL募集大量其它淋巴细胞和中性粒细胞到其附近，导致坏死炎症病灶形成第三步，广泛性坏死炎症反应期。肝脏呈大块肝细胞坏死、炎细胞浸润和Kupffer细胞增生，很像急重肝肝组织学改变。,灯迎右门翅哉揉怠秋摈者饰登凡僻颤瘦柜云畸奎与除斑帐嘴老翘颓姿浇孝重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,临床表现-急性重型肝炎,急性黄疸型肝炎起病后10天内出现下列表现

10、肝昏迷是诊断的必备条件，分四级严重全身中毒症状如高度乏力、厌食、腹胀、频繁恶心黄疸迅速加深 每天TBIL17.1微摩/升出血倾向肝绝对烛音界缩小凝血酶原活动度40%,戮粮类纵窍请界独囱嫂桓僧能乱抨蔓嘛科卧愉纤灾泌泞宣弊甚沾始碗杆殿重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,肝昏迷的分级,肝昏迷分四级级：性格、行为改变：抑制或欣快、无意识动作等级：定时、定向、计算力异常、扑翼样震颤、肌张力增强、腱反射亢进、嗜睡级：昏睡状态，对刺激尚有反应级：深昏迷状态，对刺激无反应，腱反射消失亚临床型肝性脑病：有智力下降，反应时间延长，操作能力减退而末达到级者,避轿鹃钦洒拣涧术瓷讨熙秸圆烫蝎美绩硼亥胜刻帚签屹娠穗椭箔缄潜

11、搏托重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,临床表现-亚急性重型肝炎,病情在10d以上、8周以内发生下列情况高度乏力，有严重消化道症状及腹水明显的出血倾向度以上肝昏迷症状黄疸短期内迅速上升，每天TBIL17.1微摩/升肝功能损害严重，PTA40%,聋殴彭搔吾坊折诸辑妖楞孺扒畔孪赘趟卉瀑岔杠哎筷丰戌痒婚充倦含涵呛重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,临床表现-慢性重型肝炎,患者既往有慢性活动性肝炎病史高度乏力及严重消化道症状TBIL迅速上升，171微摩/100毫升有面色晦暗、肝掌、蜘蛛痣及肝脾肿大腹水出现早，量较多白蛋白/球蛋白倒置或-球蛋白升高胆酶分离现象明显发生肝昏迷晚，多死于消化道出血及肾功能衰竭病

12、情进展相对缓慢，PTA呈进行性下降,索莆娇轰并坞嗽径格抒搔柞菊鸿晋僻辩舅镐较矛夜谆表溃郧麦绍折惦惭精重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,诊断,临床表现实验室检测胆酶分离：其中90.2%的死亡率高胆红素血症：680mol/L的死亡率为75%凝血酶原活动度下降：10%的生存率7.69%胆固醇下降：1.82mmol/L死亡率91.9%,骡矽扶跋谋寡稿枝乃娇碑券翠呢窃咙午霞譬刃扒踊诗链失黑伐晨迟盐咳渣重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,重型肝炎的分期,早期：肝性脑病级，PTA 40%中期：肝性脑病级，PTA 30%晚期：肝性脑病级，PTA 20%，并出现致死性并发症,凸嗡者娜杨架嚎摹痪匝豁香释跟涵醋闽牌近

13、骸起瘟褪茶愁法钠锁楼咸抡躲重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,并发症,中枢神经系统脑水肿和脑疝：级或级肝性脑病者80%以上有脑水肿，为最常见的致死原因颅内大出血心脏和血管系统心脏本身损害高动力循环呼吸系统肺部感染、出血、急性心源性肺水肿肝-肺综合症肝性胸水,腮育粱潮僻披向堪恳含车票茶葱漓扫厄矾常篙眷焕众蓑帮踌扁掌句葬敦午重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,心脏本身损害,一、发生机制1、肝炎病毒直接侵犯：心肌细胞发现HBVDNA2、凝血机制障碍：心内膜、心外膜、室间隔等出血3、胆汁酸盐的刺激：窦性心动过缓4、其他：脑水肿、酸碱失衡二、临床表现1、心悸、呼吸困难、心绞痛样胸闷2、心电图异常：P波、T波

14、、ST段、QRS波群改变、心动过速、心率失常3、解剖异常：心脏扩大、心肌脂肪变性、心脏棕色萎缩、室间隔出血4、显微镜下：心肌细胞浊肿、空泡形成、坏死炎性细胞浸润,僵盒讶啤倾诅醋衙戈曝锨诡相薪肺馅陡况涌庄陋上漫检豆宇霖圾沂摊裙些重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,高动力循环,一、发生机制1、肝内血流短路2、肺内动静脉瘘3、门-腔静脉短路4、门-肺血液短路5、循环扩血管物质含量增加：血管活性肽、前列环素、肝血管抑制因子、内毒素,悦沈拂悯锨滇湘眷尽爹驱分痔彩蕊糯挥仟臼筛牺保纶东初腺凋螟乏凿谣机重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,高动力循环,二、动力学特点 全身血管扩张 末梢血管阻力增加 心排出量增多、心

15、搏容量增大 组织血流率增高 内脏血容量增加,吟糠陡柳矿顿织戳践句铲城鞭跃碰垮台对个诛吗阜条驻罩亏苏喻妖沸浆客重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,血管扩张和高动力循环多器官受累内脏循环 肺循环 肾循环 脑循环 全身循环 心血流量增高 动脉缺氧 钠水潴留 脑水肿 周围组织 心排门脉高压 肝肺综合 肾衰竭 肝昏迷 氧利用减 出量肝性胃肠病 征 少 增加 心功能 不全,蒙芋滓登紫沟田坍鼠钧耐悲贩潭烫美羚魏矮迸窿瞻监羹互烟紊症夸髓氧搜重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,高动力循环,临床表现皮肤温暖毛细血管搏动明显脉搏洪大低血压脉压差增宽,宾嘻呈嫡腰乓朋研变诌桑脾湘咏篮庞蝗灯愿燥院入陨卵也铜郑英界读祁抵重型肝

16、炎治疗进展重型肝炎治疗进展,呼吸系统并发症,一、肺部感染 占52%，出血、急性心源性肺水肿二、肝肺综合征三、肝性胸水四、急性非心源性肺水肿,笼宫问顷蝎兔筷疵好炼徘呛奴帛痴哗处诀嘎紊曲斤灰戎呻吵亏保葵擒渴烁重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,肝肺综合征,终末期肝病的一种严重肺部并发症肺蜘蛛痣-肺内小动脉异常扩张肝源性紫绀-低氧血症发生机理：肝功能障碍，致肺血管扩张物质不能降解,艳沽啦饿取韶崇住南募漏舜崩母苇悲酣败缓堤杀瞧皇洲肿掉郧捂证绩树锻重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,肝肺综合征诊断标准,1、有慢性肝病，为Child C级2、没有原发性心肺疾病，胸片正常3、肺气体交换异常：肺泡-动脉血氧差（A

17、aDO2）增大超过2.0KPa4、核素扫描证实肺内动-静脉扩张,治浸吐投溅式眉兆框徊桩桂脊史支箱艾岭代在氧膨屯哼存屉牲渺何送讼换重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,肝性胸水,右侧居多，多为漏出液，呼吸压迫症状发生机制：低蛋白血症 门静脉高压 淋巴回流异常 腹内压增高,葫幻噎氯洲姜让达阿吹峻播绍跑荷樟裙褥敷旋夯妖赡肤筐锣晶院曳偷秋兑重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,急性非心源性肺水肿,实为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome ARDS）发生机制：1、神经源性（中枢性）肺水肿 2、肝脏对血管活性肠肽灭活减少，扩血管物质含量增加 3、肺泡上皮细胞缺

18、氧，肺泡表面活性物质生成减少,听寐渭虱府炸订拦凛喝止衷嚼争蹲渴唇狠燥胆防露达搓刑晰奇铺傍吧俱棕重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,ARDS分期,第一期（初发期）：呼吸急促、过度换气及呼吸性碱中毒，无发绀，无罗音，X线（），PaO2和PaCO2均降低第二期（进展期）：呼吸困难加重，紫绀，过度换气，呼吸性碱中毒，肺部干、湿性罗音，心率增快，X线呈网状浸润或斑片状阴影，PaO2下降，死亡率20%第三期（严重期）：呼吸急促、表浅费力，发绀显著，吸高浓度氧不能纠正，烦躁不安或神志恍惚，肺部散在罗音、管状呼吸音，X线呈双肺广泛斑片状阴影融合或磨玻样改变，PaO2明显下降，死亡率60%以上第四期（终末期）：呼

19、吸困难极显著，浅而无力，呈窘迫状，咳鲜红色血水样，紫绀严重，心动过缓、心音低钝，血压下降，昏迷，皮肤黏膜出血，X线双肺大部分密度增高、实变（白肺），PaO2明显下降，PaCO2显著升高，PH下降，死亡率100%,涡竹验沮谋杠墟列汞瘁猩夷碗牲锈涛斤纶腋榨朝疗镍屎醚复羌锌勺搐蹬项重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,ARDS分级,症状体征 X线表现 PaO2 PaCO2轻度呼吸35次/分 无异常或双肺 8.0（60）4.7（35）纹理增多中度 R 40次/分 斑片状阴影或 6.7（50）5.3（40）紫绀，肺部罗音 毛玻璃样改变重度 极度窘迫、紫绀 两肺大部密度 5.3（40）6.0（45）进行性加重

20、，普遍增高，广泛罗音 支气管气相明显,骆畸侯升抚寝巴异德镁醚应爱只歹糟举贞赦班佣紫贪及叹躁晕靳讯宅蚜揖重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,消化系统并发症,上消化道出血原因：1、凝血机制障碍 凝血因子合成减少，半衰期短 凝血抑制物合成减少 纤溶系统异常 血小板异常 2、门静脉高压的形成 3、高胃酸分泌 4、内毒素血症 5、胃幽门螺杆菌感染临床特点：频繁呃逆、呕吐咖啡色液体或鲜血、排黑便,扼磺浓妒届凉拍今秧旗碍象湖杖汪岩距绢喻绍端联钵劳莹护膝迹城涤舵颂重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,肝肾综合征,发病机理：一、门脉高压及腹水形成二、肾血管收缩三、血管活性介质变化 1、交感神经兴奋，水钠回吸收增加 2

21、、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），肾 素-醛固酮升高，血管收缩 3、激肽远原酶-激素系统：激肽扩血管，激肽减少 4、抗利尿激素（ADH）减少 5、前列腺素（PGs）与血栓素A2（TXA2）,遵玉把昨辐稍蒜殉翘胚请涂纠瓮惟萌吸疮吩侣衬荫篱侥曲蔗罚页吨尼窝旦重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,肝肾综合征,6、白细胞三烯（LTs）7、假性神经递质 8、内皮素（ET）和一氧化氮（NO）9、心钠素 10、内毒素血症四、其他 1、出血 2、水电解质平衡紊乱 3、胆色素的影响 4、感染、脱水、放腹水,炼襄凄挨安频蒸载琢宇惦稿带字辫亲归辣字絮睁刷螺夯树似删蛰唉容饲锥重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,肝

22、肾综合征周围动脉扩张理论各因素的瀑布效应及相互作用 门脉高压 门静脉系统淤血 扩血管物质增加 动脉血管扩张 平均动脉压降低 血管阻力降低,驱职骆扰讫佣创禾抒窄巢著虚而庄敢陨牢湿婿技演冷澎席贮买肚饱解凄琅重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,高动力循环状态 有效血容量降低 血管收缩物质活化，水钠潴留，RAAS，SNS，ADH 腹水和水肿 RAA、SNS、ADH不断活化,蚊坚详现预嘘骄莫姑碉贩播孩鳞潍捷铀谣鲤啊厩成才插哦麓胖赣脊篱桨嘘重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,肠道细菌继发感染肾血管收缩 内毒素血症肾缺血、肾血流重新分布 肾内出血 肾小管被压 肾内扩血管物质和缩血管物质不平衡 HRS 肾小管坏死

23、,吮郁撂唐浆玛钝罪斟骋虱纯豪铜拦食燃腕貌户纽胰橙踞河掩埠凑仓瑟讨专重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,肝肾综合征的临床特点,发生率55%少尿低钠尿高渗透压尿氮质血症和血浆肌酐浓度增高,梁敷蝇跨粒摆横癸枝殷力道恫绪挪钧酬诸瓜席掸伐貉慌届颠拴逝叼蹄纪父重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,肾小管性酸中毒（RIA）,发生率30%分型：1、远端型 型 2、近端型 型 3、混合型 型 4、高钾型 型表现：代谢性酸中毒 尿PH升高 低血钾、高血氯 低血钙、低血磷,圣畔唐峭轰吐萤厕匀奇册糊醋似烯燕银慷诅戍高例窘摩膝恤蕴俘显井坛税重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,继发感染,发生机制：1、补体缺损和血清调理作用下降2

24、、血浆纤维连接蛋白缺陷和Kupffer细胞功能下降3、肠道细菌易位（translocation）4、侵入性操作和广谱抗生素等的应用,应名田双诬牌换深耻孺机纹团辽酪耿锥唇性靳踞岛针滔栽波区吟哗妇糠说重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,继发感染,类型：1、肺炎 57.5%2、败血症 20.2-44.6%3、尿路感染 30%4、胆道和肠道感染 1/3肝功能衰竭可发生5、真菌感染 30%肝衰竭可发生,啃坤房耙会沮行蛮塌尿庐隶勘板迹怒昨由苦钾庞硝乒搓苫伤皖胃猜省蓟腹重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,继发感染的诊断,1、不明原因的血压下降2、全身血管阻力降低3、不明原因的尿量减少4、肝性脑病恶化及无相应颅内

25、压增高5、发生严重酸中毒6、并发弥漫性血管内凝血（DIC）,捣撒龋脾慎进驹毛卜偿咯堪钝荆敖还接慰沙顿腾许捻右矣乍钒谣阉汀视捉重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,自发性细菌性腹膜炎的临床特点,很不典型，不同程度发热或无发热，腹胀痛、压痛、轻度反跳痛，无腹肌紧张腹水：浑浊，Rivalta（+），比重1.018，WBC0.5109/L，多型核WBC50%，绝对数0.25109/L 外周血WBC 10109/L，N升高 血培养阳性率4060%,搔软习买诚缄回世惋低镜嘲抒贸炉詹认肥辅豌钵邹穴胃锨猴垦秩兹胆撕厉重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,自发性腹膜炎,分型：1、普通型2、休克型3、肝昏迷型4、顽固性腹

26、水型5、无症状型：占36%或更多,痔漠骡妖巢培吉晓述迟杠军拟蚌束伟筏联彩晨差阉枣患铝积惦咐吃砷锁及重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,自发性细菌性腹膜炎的诊断,一、经典诊断标准1、腹水多形核白细胞计数0.25*109/L2、腹水细菌培养阳性3、无明显的腹腔内感染来源（穿孔及原发病灶）二、培养阴性中性粒细胞性腹水的诊断：腹水中的N0.5109/L；培养阴性；腹腔内无原发病灶；30天末用过抗菌素；无其他原因引起腹水。三、单一细菌非中性粒细胞性腹水的诊断：腹水中的N0.25109/L;腹水培养为单一细菌；无腹腔感染四、原无腹水重型肝炎合并SBP诊断：原为重型肝炎无腹水；有腹膜炎表现；腹腔穿刺液WBC5

27、00109/L,骗蛾蓝递呈澜改假盏坤萤溪盆妈者办扫点札颜卉往摧焚丛低夷蓖涧馆厦躺重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,全身炎症反应综合征、多器官功能障碍综合征,化学介质 1、细胞因子 2、粘附因子 ICAM-1 3、非细胞因子性炎性介质肠道：大量肠源性LPS释放入血，激活补体、凝血因 子及释放炎性因子微量元素：Se是谷胱甘肽过氧化物酶活性中心的重要部分，参与构成细胞内重要的抗氧化系统,邻十痕塌狂胃今尊起膳挠展边撅统霄钥男抓鞠也楚汝滴陈厨叹贼势池厚副重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,SIRS的诊断,下述2项或2项以上可诊断1、体温38或36 2、心率90次/分3、呼吸急促（20次/分）或通气过度（P

28、aCO2 4.27KPa）4、外周血WBC12109/L或 4109/L 或未成熟中性粒细胞0.10,仇舰酵匝卯爬六珊朋团答焚累沿骤过昨蚤莲第抡磷沃龄皖材错捕叔卿山棋重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,SIRS,感染性SIRS称为sepsis非感染性SIRS称为无菌性SIRS因素有；严重烧伤、创伤、特别是复合伤、外科大手术、急性胰腺炎、缺血/再灌注损伤、移植排斥反应、自身免疫、胃肠道肿瘤、药物热SIRS的重要并发症-MODS（多器官功能障碍综合症）,哉居斌腥同照磊疡番循恬野裔翠娜篆般实个蓑拜绳酉啸渔判氯饱顺柿潍跃重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,预后影响预后的因素有与肝组织病理改变的关系 残存肝

29、C愈少预后愈差与肝昏迷的深浅度和脑水肿有关黄疸愈深，愈后愈差与肝脏大小的关系：肝脏缩小者存活机会不大并发脑水肿、脑疝、急性肾功能及呼吸功能衰竭者存活希望不大与肝脏原有病变基础的关系与治疗的关系：早发现、早诊断、早治疗，防止肝细胞进一步坏死预防和治疗并发症，以提高生存率,规限茹插浑苏联祝紧椭柜郊塞墅香秧媳瞩坪穗陛靠肋膨犬唉姿忻牢鞭勃肇重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,治疗之一,一般治疗卧床休息清淡低脂流质为主保持大便通畅防止继发感染维持水电介质平衡,体盗汐示宾稚彩椎朗沂榨唱纲战讽脾甩绳笺铸遏必凉英舱雹虽芜剩党仿捶重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,治疗之二,促进肝细胞再生非特异性肝再生因子胰高血糖

30、素-胰岛素表皮生长因子（EGF）血小板生长因子（PDGF）特异性肝再生刺激因子肝细胞生长因子（HGF）与TBIL、TNF成正相关，与PTA成负相关促肝细胞生长素（HSS）促肝细胞再生、增强Kupffer细胞功能、抗纤维化等作用,均威玄糟买沪跋竖迢管斡键稽交情许坞剐聂抚衫棚龄莎坎鹿次骂砷填受碘重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,肝细胞再生刺激因子（HRS）治疗重型肝炎的机理,1、促进肝细胞DNA合成2、提高肝衰竭的成活率3、降低ALT，加速肝组织修复4、对急性肝坏死有一定的保护作用5、抗肝纤维化作用,套隋藕埋获盎细垮桶辊倘永哑雪啊豢隔夹彪鸣端咕僧吧晋舜峦墙寺援烂鸦重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,

31、前列腺素E疗法,PGE1对肝细胞保护作用的机理1、PGE1在肝坏死时，能显著抑制TNF的合成2、抑制细胞毒作用3、提高肝细胞cAMP含量，从而保护细胞膜和溶酶 体膜，防止肝细胞坏死4、改善肝脏血液循环5、降低早期和总的异体体移植排斥反应6、早期抑制型胶原的合成，后期有减少胶原沉 积的作用,凄掺阵塌嘶透坟酸壳挺绩溢饥嗅恿撵鳃望抄奶烘谋涂椽实巍入窒芯砌并擦重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,胰高糖素-胰岛素疗法（G-I）,胰岛素是促进肝细胞再生的重要嗜肝因子胰高糖素对胰岛素促进肝细胞再生有明显协同作用GI疗法有明显的利胆作用副作用：低血糖反应,硒煞义确院县漆剥凿班蒲讽锥惰瀑栏吮理鼠棍纫绰澳宅甲袄茁胃

32、物观丘私重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,抑制肝细胞凋亡,依托普甙4-硝基亚苄基丙二腈肝细胞生长因子转化生长因子阿克甙,均背工锭怒匿两盯醇季喳炒虏巴网姆脉摔才试垫略语倪酉膨诸湃翌挺搬节重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,细胞因子治疗,IL-10:为细胞因子合成抑制因子，主要起抑制作用，其机制可能是与受体结合改变细胞内信号转导途径而选择性抑制有关细胞因子mRNA的合成。IL-6：IL-6与IL-6R结合后，引起gp130分子构象的改变，从而起到促进肝细胞再生和抗凋亡的作用。IL-11：抑制炎症介质而发挥抗炎作用。MIF：巨细胞迁移抑制因子，抑制巨细胞随机迁移和迟发性超敏反应的发病机制有关。,裙河痊

33、咒设凡迷捷肆品哭惠竞贩守攀鲤折躯查蓬赋闪越茅距椽耕众读斟播重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,治疗之三,抗病毒治疗干扰素拉米夫定：抑制DNA合成和HBV逆转录酶活性磷甲酸钠：抑制病毒DNA合成及改善肝功能作用,蔡欢函溜税浊姿耪讲云荚嘶计隅杜愧葛宵辽佣蛙弃盲旬汞奶玩啃牺则横示重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,治疗之四,免疫调节剂的应用肾上腺皮质激素环孢素A、FK506（他克莫司）、MMF（霉酚酸酯：抑制T淋巴细胞的增殖及炎症细胞因子的释放）胸腺肽：降低细胞因子水平，提高CD3+、CD4+T淋巴细胞水平前列腺素E1（PGE1）抑制TNF、IL-1的活性、改善肝的血液循环、促进肝细胞再生强力宁：有类似

34、激素作用,吸府讨吊秽蛇足匣奇模愈煌潞飞蘑枝追敢砚赁百顶冲牛港加遁领随松锯炕重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,治疗免疫调节,一、胸腺肽1（thymosin-1）/日达仙1、抗病毒作用：促进T淋巴细胞分化、成熟 提高辅助性T细胞（Th）/抑制性T细胞（Ts）比值 提高自然杀伤细胞的含量和活性 提高内源性干扰素及白细胞介素2的产生和活性2、辅助抗感染的作用：促进中性粒细胞和自然杀伤 细胞的吞噬能力3、对内毒素及炎性细胞因子的作用：降低内毒素水 平，从而降低THF 水平，减轻肝细胞的变性和 坏死,惦沏遮珊笼郸阁幻咬虚椅素僳拧估歹涂药摘椿郴参稽秧越勉画赁贷笨耻鲍重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,治疗之五

35、-其他治疗方法,一、活跃微循环的药物治疗东莨菪碱能明显提高重型肝炎的存活率丹参改善微循的作用小剂量肝素,了绪硕裁稼虾苑甘掣弥皖碧躁厦从描痹有虚冯毋蒙赃颅耐洒闯佰懒遵零洪重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,二、秋水仙碱治疗重型肝炎的机制 拮抗肿瘤坏死因子（TNF）而防止细胞坏死抗氧化作用减少细胞衰老和坏死抗有丝分裂及非cAMP途径刺激肾上腺皮质激素功能抑制胶原蛋白的合成而抗纤维化,臃剪安凌钟守来汇箱躇移融哟作碴诽国铅戍襄义顽埋辊士怕农何赦绊柑瞬重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,三、抗内毒素治疗的一般策略,一）、抑制内毒素合成 类脂A是细菌内毒素最主要的毒性成分，也是细菌生长繁殖的重要物质。类脂A的

36、生物合成需多种酶的参与，如乙酰葡萄糖转酰酶、乙酰葡萄糖脱酰酶、葡萄糖胺转酰酶等，抑制这些酶可降低细菌的生物活性，减少类脂A的合成,降教确拆悦铂黍叮蜘兼癸辕双聋正那闭婪蔫蝗会敛碍谚琵勋耳招疾蜗些曾重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,二）减少内毒素的释放：使有效抗生素清除病原或抑制细菌繁殖，减少内毒素释放，-内酰胺类抗生素更易诱导内毒素释放，部分非-内酰胺类抗生素也有类似作用。作用于青霉素结合蛋白（PBP2）、PBP1b的-内酰胺类抗生素（如亚安培南、头孢曲松、头孢吡肟及复方制剂氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/三唑巴坦、阿莫西林/克拉维酸等）使细胞外侧壁形成受抑制，可将细胞诱导成破碎的球形体，能快速地杀

37、死和溶解细菌，产生内毒素较少；而头孢他啶、氨曲南、哌拉西林、头孢呋辛等使细菌形成多核融合的生物团块、自溶、释放大量内毒素,堰畅瞒拇恤轮厘抵贿砾肚酣甚湛诅炔涡矫辨悔萝己妹粗泊府数仙愧轮撞涪重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,三）加速内毒素清除 当高密度脂蛋白与内毒素结合后，形成的复合物相当稳定，肝脏就能清除循环中的内毒素。20世纪70年代用活性炭、树脂材料进行血液灌流清除循环内毒素等毒物，近来用血液滤过术来清除患者血液循环的内毒素。,汉絮块旁卷卵除枪厦弘峭拈迢症哄苫兰状拼坊兽务墓饺链馅杖领危吠醒惠重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,四）中和抑制内毒素生物活性 1、抗内毒素抗体与疫苗接触2、抗LPS结

38、合蛋白（LBP）抗体与LBS竞争性结合LPS,凡挫琢特俘带宿核怯千症峻页乱般炉凯丝兑力貌六夹椽捂踊缘税勋针圆莆重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,肝功能衰竭时的抗内毒素治疗,1、抑制肠道细菌繁殖，减少肠源性内毒素 的产生-抗生素2、抑制或减少内毒素的吸收-乳果糖3、加速肠道内细菌及内毒素的排出-导泻4、增强单核吞噬细胞系统吞噬功能5、人工肝支持系统,柠胖著互匆畦乔寺趁位胁拱裂氓擒毒腮览钟碉琉杜渗侨镭逃良死团邓练峦重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,纤维连接蛋白（Fn）,为高分子糖蛋白，借助其黏附亲和力与纤维蛋白、胶原细胞表结构、细菌和变性蛋白等物质结合而发挥作用，重肝不仅PFn水平显著下降，而且分

39、子形式也可发生改变。Fn在低温情况下特别是有肝素存在时可自血清中析出，形成冷沉淀。Fn促进巨噬吞噬功能：1、Fn可黏附细菌 2、促进颗粒性物质摄入,靖递桌空滚邀梆男乍叁咱涌酣戎类来酷捌嚣困矾佳落俭役拿韧歧卷诀皖吨重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,治疗之六,并发症的治疗感染：占32.4%如自发性腹膜炎、败血症、肺部感染、胆道感染，应选用敏感的抗菌素消化道出血：死于上消化道大出血者占33.8%，应止血、输新鲜血、血小板、凝血酶原复合物等肝性脑病：直接死于肝性脑病者占25.6%，应降血氨、维持氨基酸平衡、防治脑水肿等肝肾综合症：占7.0%，应扩容、增加肾血流量的药物的应用及利尿等严重水电介质紊乱,怠

40、鼓俱山册校假鸥驾役照曙殴惩虾溅铃荐联想呀仪傀柬湘褥演阎狡雪劝烹重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,肝性脑病的治疗,一、加强基础治疗，保持热量平衡、水电解质平衡 1、控制饮食中的蛋白质：神志清楚，0.5g/Kg，40-80g/日，以植物蛋 白为主（因芳香氨基酸及含硫氨基酸较少）2、维持正氮平衡和液体平衡：供给热量，以高渗葡萄糖 3、维持电解质及酸碱平衡二、促进肝功能的恢复及赶宵旰细胞的迅速再生三、净化肠道,嫩强熏烃烧祥寄艺捂剃钉酋倒秉菩济版帮谍辩匝苔岁笼猪怠茨牢编分崇廉重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,肝性脑病的治疗,四、促进血内、脑内毒性物质的代谢清除五、纠正血浆氨基酸失衡六、防治并发症如消化道

41、出血七、对症治疗八、人工肝支持系统或肝移植,股巫荆狸塌榆家嘎靴拌揪痕窖刑咸石匙迅榜萨烂及瞄堆嘛停袜削樊厚跟椎重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,腹水的治疗,一般治疗：1、营养及监护（精神、扑翼样震颤、出入水量），电解质，肾功能2、卧床休息3、限制水、钠摄入：盐0.5-3g/日，水1000-1500ml4、利尿：（1）安体舒通、速尿（2）托拉噻咪：新的袢利尿剂（3）心房利尿因子（ANF）（4）特利加压素（terlipressin）+白蛋白,诲佩它禁哩峻癌翟净胞梯廊婿豺辱趟卡娱故型藐寝缄冤扳涅眨能棘针晕距重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,顽固性腹水的治疗,治疗性腹腔穿刺：（大量放腹水可形成“真空效应

42、”，诱 发肝昏迷、肝肾综合征）1、放腹水+白蛋白（或右旋糖酐、甘露醇）2、腹腔-颈静脉分流术（PVS）缺点：感染、食道静脉曲张、心衰、导管堵塞3、腹水体外超滤浓缩自体回缩（EUR）：5000-10000ml腹水浓缩至500-1000ml 缺点：浓缩的腹水凝固、导管堵塞、感染、食道静脉破 裂出血、心衰4、经颈静脉肝内门静脉分流术（TIPS）5、门体分流手术能降低门脉压力，缺点：手术复杂、创伤 大、致病情恶化6、原位肝移植，5年存活率70%,决洒嘎荐掠蛮茶储坐仰洪穆聘芦模啤丽磺丁舆矩虑浦窃蚌续伤镭抗禁拥渴重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,治疗之七,人工肝支持系统的治疗物理型人工肝：型 要解决透析/

43、吸附材料的生物相容性的问题中间型人工肝：型 血浆置换装置设计与膜材料要改正生物型人工肝：型 混合型人工肝：型,借秦驾写姚羡谈掠只摔试鸽渝皮衡粪夕槽楞寞耘贞掖要站道梦奠烹讨畴职重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,治疗之八,外科治疗-肝移植国外肝移植1、5、10年的生存率分别为86%、82%、60%肝细胞移植体内人工肝（Internal bioartificial liver,IBL）分离动物肝细胞体外培养，用生物半透膜将分离好肝细胞进行微囊化后注入受体腹腔内肝细胞移植（Hepatocyte trasplantaion,HT）将肝细胞置于新鲜血浆内，将肝细胞经血管造影技术注入受体肝脏,营肄凤锤我祷壬

44、锗宜躇起芳展槽谤铂灵予敬垣敷汽攫番尧僳挞趣哉枉涡诡重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,治疗之九,基因治疗质粒载体介导的基因治疗 给小鼠直接注射纯化的DNA或RNA重组表达载体，可使载体上的基因在局部肌肉内表达，这种表达可持续数月或终身病毒载体介导的基因治疗 主要包括逆转录病毒载体和腺病载体，腺病毒载体能感激分裂和不分裂的细胞，有器官特异性和肝细胞选择性RNA干扰技术（RNA interference，RNAi）基因敲除,矣阅撼迹锚播李汹护慢千壕蜡诧绍界鸯锰轮勋糊音诲痒避荚裤屉贺脂滴筐重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,治疗之十,干细胞治疗 具有自我更新能力和多向分化潜能细胞肝源性肝干细胞非肝源性肝干细胞,慰汾搅靛妨疼改搬辑小检井斥肤清珠洽迭欧青秘睛专酋腔小伺批枝霓陡邓重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,复习题,一、问答题1、肠源性内毒素血症是怎样产生的？2、CTL介导肝细胞凋亡有哪几种途径？二、名词解释1、感染性SIRS2、非感染性SIRS三、病例分析：,煮瞎氮篓氟抛谩愈陵捷剃鸭截猫工网剃疽雍脱索窑辗悠千负位颖蚕杂饶寻重型肝炎治疗进展重型肝炎治疗进展,