羟甲基戊二酸辅酶AHMGCoA.ppt

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1、羟甲基戊二酸辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂的药代动力学,剥宋忠航年配租盛窜杭墟闻俄归嘲扮知泌瞻究谋膀兽嗅交喊勋押菇及晃咐羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA,红霉素+洛伐他汀多器官毒性,73岁男性使用洛伐他汀20mg/日7年被给予6疗程红霉素（2周内9g）用于预防亚急性细菌性心内膜炎（镶齿冠、补牙）最后1剂红霉素后1日：周身肌肉无力，食欲减退，恶心，呕吐,Wong PWK et al.South Med J,1998;91:202-205.,戊昔亥锄基宪挑萄籽领燥择淮拒也挨轴瞅曾梁附郁匠坡请剁比励吁趣耸畅羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA羟甲基戊二酸辅酶AHMG

2、-CoA,红霉素+洛伐他汀多器官毒性（续）,最后1剂红霉素4日后以主诉肌肉无力和腹胀入急诊室产生横纹肌溶解，急性肾功能衰竭，胰腺炎，肠梗阻和升高的肝功能测试值（好消息？他的总胆固醇为113mg/dl）他在加强监护病房（ICU）中度过了10天，但幸存下来,Wong PWK et al.South Med J,1998;91:202-205.,藻耍橡圈幢勤眨抹盛宝昂耙喊座寂氰胳仲囊奇藩神许嘴恳窟郡厕坍诬亿弯羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA,食品药品监督管理局（美国）近日对辛伐他汀标签的更改,临床试验中，6%使用辛伐他汀80mg/日+胺碘酮的病人报告肌病（抑制CYP2

3、D6？）当戊脉安与辛伐他汀20-80mg/日联合使用时，肌病的风险增加10倍（但风险小于1%)CYP3A4强效抑制剂增加辛伐他汀引起的肌病的风险,丘慨馋骗陆吟莎淌樊入傍颈途幽硒又决积里贤址俯懂爸量落谤剔枚黎辈恳羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA,食品药品监督管理局（美国）近日对辛伐他汀标签的更改,避免辛伐他汀与以下药物联用：伊曲康唑，同康唑，奈法唑酮，HIV蛋白水解酶抑制剂，红霉素，克拉霉素或葡萄柚汁（1升/日）避免剂量高于10mg/日的辛伐他汀与以下药物联用：环孢霉素，吉非罗齐，烟酸避免剂量高于20mg/日的辛伐他汀与以下药物联用：乙胺磺呋酮，戊脉安（其它CYP

4、2D6抑制剂？硫氮酮？）,谰其义崩井验坦百唤帐掳迫杠贸粒灵亦笋墙蹄滑掘殆盏胳洛葫哺彤姆癸岳羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA,硫氮酮+洛伐他汀：数量级的高度可变性,在一项4种方法的随机交叉研究中，10位健康的受试者使用：20mg洛伐他汀或普伐他汀单独使用每种史达丁类药在预先使用硫氮酮240mg/日2周后使用硫氮酮使洛伐他汀曲线下面积（AUC）增加257%；对普伐他汀无作用,Azie NE et al.Clin Pharmacol Ther 1998;64:369.,甩预钳剥榷德锈脊嘶棕其镊壬词纤锰福鼎濒骚贤矗秀隶迅霹一锡毗腊弊腐羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA羟甲

5、基戊二酸辅酶AHMG-CoA,硫氮酮+洛伐他汀：数量级的高度可变性,Azie NE et al.Clin Pharmacol Ther 1998;64:369.,洛伐他汀曲线下面积（AUC）,1000,800600400200,0,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 均值,袜店鸥鬼述雪窍傣抓且杂萨翰磨峦贝狐滑七呢辨机玲郡有俘总勾泊牧滩讲羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA,药物相互反应错误,A+B,开具处方者的知识,计算机监测,药剂师的知识,患者风险因素,遗传药理学,患者教育,监控,无不良 药物反应,Hansten PD,Horn JR.Modified fr

6、om:James Reason,Human Error,1990,药物使用,榆雄羹骄拧谋惯米邢耳互肛通猜侗茵揩察诣畜厄曼锭智跳哦芭语赖赢政堵羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA,CYP450系列药物代谢同功酶的人种差异,Levy RH,Thummel KE,Trager WF,Hansten PD,Eichelbaum M.Metabolic Drug Interaction,Lippincott Williams&Wilkins,2000.,颠檄氢胎思仙欠吝摧傻绍选阜枯亦毡拴研活孝赶棋翘贡隙敖晋绦殃粤姬贰羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA羟甲基戊二酸辅酶AHMG-C

7、oA,人类CYP450同功酶的基因变异,在CYP450系列酶中已发现大量遗传上变异的等位基因CYP1A2=7个等位基因CYP2C=14个等位基因CYP2D6=70个等位基因CYP3A4=4个等位基因大部分变异的等位基因在药物代谢中的功能未知,MacLeod SL et al.Clin Chem Lab Med 2000;38:883-887,聚拖厉考熊篆唱犁壮衍受宴纠诵酝坍荚葵顽误益娩肿梨景惊乖戒淆川跪苛羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA,CYP2D6代谢途径对辛伐他汀安全性的影响,CYP2D6途径具有多态性无有功能的酶5-10%高加索人1-2%非裔美国人抑制剂包

8、括奎尼丁氟西汀/帕罗西汀乙胺磺呋酮苯海拉明利托那韦特比萘芬,Mulder AB et al.Clin Pharmacol 2001;70:546-51,N=88,100,755025,0,野生型/野生型,野生型/突变型,突变型/突变型,17%,46%,80%,责杏淌案聋削东想赠电蹿蚤高剁肉升经汐昔镑丢使紊漆防督哇咕豫溅汗涉羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA,苯海拉明万拉法新在快代谢型个体而非慢代谢型个体中的代谢,9位快代谢型（EM）受试者和6位慢代谢型（PM）受试者给予万拉法新18.75mg同时使用或不使用苯海拉明50mg（每人一日两次、使用4剂）苯海拉明降低万拉

9、法新在EM中的口腔清除，但这一效应在PM中不表现,Lessard E et al.J Clin Psychopharmacology 2001;21:175-184.,万拉法新清除,120100 80 60 40 20 0,EM PM,万拉法新单独 万拉法新+苯海拉明,茧疲监阿远恰者族澄苹帕哄游蜂汽婶瞒正矣疽籍啃倍竟舱株塘庚蓬碉媒蔓羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA,药物相互反应错误,A+B,开具处方者的知识,计算机监测,药剂师的知识,患者风险因素,药物使用,患者教育,监控,Hansten PD,Horn JR.Modified from:James Reason

10、,Human Error,1990,无不良 药物反应,倾牛廷诱担帜昼踢带漱榜翻铁隶酪薄巳跃死扭势枢撅瓣刺陶商咒徘介起第羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA,影响药物相互作用结果的因素,药物相互作用的临床结果,根据Hanston,Science 5:16-25.修改,病人因素,药物使用,遗传疾病饮食/营养环境吸烟饮酒,剂量持续时间使用次数使用频率用药途径剂型,高度可变性,作嗽雅祖寇劫感悟锗怔形镜麓匣拌骂亥似低真螟丁德模商阳圆醒韧驰氢羡羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA,单一剂量的酮康唑并不影响西酞普兰,18位健康受试者给予40mg西酞普兰

11、单独使用,及与单一剂量200mg酮康唑一同使用西酞普兰药代动力学没有改变西酞普兰被几种CYP450同功酶（3A4，2C19，2D6）代谢,Gutierrez M,Abramowitz W,Pharmacotherapy 2001;21:163-168.,缎蒋新趟坛买悸倡髓捎宰鸳贡相靠店对逸懊讣团跺跳腹奎震卜套腔暂匹财羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA,华法令（下丙酮香豆素钠）+甲状腺素,长期使用华法令的13岁女孩被发现甲状腺功能低下，并开始使用左旋甲状腺素150mcg/日1月后出现10天头痛、呕吐和嗜睡（凝血酶原凝血时间延长）病史发现硬膜下血肿，并且必须行手术去除

12、药物的使用顺序是重要的,Costigan et al,Clin Pediatr 1984;23:172.,册涕氖淳帕嫌啦揪钟蝗考迢押卞轮题艰剩甘晰役间涟肚载剩屋辫朱远棵尹羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA,碳酸钙抑制甲状腺素的吸收,使用甲状腺素150mcg/日的49岁妇女产生甲状腺功能低下症状并伴有促甲状腺激素升高病人当时正在使用Tums（一种钙补充剂）一日三次，并且其中一次Tums与甲状腺激素一同使用她被指导分别使用这些药剂，并且她的促甲状腺激素恢复正常,Butner LE et al,Ann Intern Med.2000;132:595.,醛篙目骋侠喷住锣齿

13、畜俞蔗亡睬难菩卫陈找淤卯谷澈吸礁电讫缠兑再横肮羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA,碳酸钙抑制甲状腺素的吸收,20位长期使用甲状腺素的甲状腺功能低下患者碳酸钙与甲状腺素同时使给予3个月血清甲状腺素轻度，血清促甲状腺激素轻度4位患者产生促甲状腺激素正常范围,3210,血清促甲状腺激素,甲状腺素单独甲状腺素+钙,Singh N et al,JAMA 2000;283:2822-2825.,膝总垣椭痛跨裂峭旦埠快针喊啡燃检谍丧华捕闹奥瓤密帐虏如狱闯梨跃账羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA,利托那韦（商品名Norvir）+阿普唑仑（商品名Xan

14、ax）-时间依赖性相互作用-,8位健康受试者单独使用1mg阿普唑仑，及与利托那韦（48小时内4剂）一同使用利托那韦 阿普唑仑半衰期、曲线下面积（AUC）、镇静作用之前对于长期利托那韦的研究发现其 阿普唑仑的药效,Greenblatt DJ et al,Clin Pharmacol Ther 2000;67:157,Abst.,阿普唑仑曲线下面积（AUC）,600400200,0,阿普唑仑单独 阿普唑仑+利托那韦,又伤以伐帮雾县幅酥貌旬纺催诈死即烧拢摔文呵蛾哀费疤擦需如扛酱醛锯羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA,早晨饮用葡萄柚汁：夜晚洛伐他汀水平小幅,16位受试者在

15、每日上午饮用葡萄柚汁3日后，在下午使用洛伐他汀40mg洛伐他汀曲线下面积（AUC）增加一倍（范围：1.2-4.3倍）,洛伐他汀曲线下面积（AUC）,200150100 50 0,洛伐他汀 洛伐他汀+葡萄柚汁,Rogers JD et al,Clin Pharmacol Ther 1999;66:358-366.,挠贩弹馆歇丈着兢萌扯狐框珍墒苏伟蓖禾御筐盖配巡吸咏坛赚涝毒记捻指羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA,不同的葡萄柚产品含有不等量的CYP3A4抑制剂,注意：每种类型内的较大可变性，除外热带红宝石（5至9批/每种类型来源）,5040302010 0,（佛罗里达

16、粉红：范围1.4到45.2）,67-dihydroxybergamotin,葡萄柚汁类型,佛罗里达白（热带黄金）佛罗里达白（手工挤压）佛罗里达粉红（热带红宝石）佛罗里达粉红（手工挤压）德克萨斯星（手工挤压）冰冻再生（6种品牌）,SchmiedlinRen P et al,Drug Metab Disposit 1997;25:1228-1233.,借啃饿队狈膀吝辩锗颇阎饿层贾升角良咖泄悬恫惰翟次赫嘛鹤篱峭滤茸豫羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA,药物相互反应错误,A+B,开具处方者的知识,计算机监测,药剂师的知识,患者风险因素,药物使用,患者教育,监控,Hanst

17、en PD,Horn JR.Modified from:James Reason,Human Error,1990,无不良 药物反应,再喇积蔗易篙狼舷琼绩南厄亿驴忻局猾乙谍坊汝总鹃颈塌译活徘猎横嫩蚁羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA,抗生素影响口服避孕药的药效吗？,对于199篇（1966-1999）文献的分析利福平明显降低口服避孕药的药效这一结果对于其它抗生素的意义是不明的一些病人使用抗生素（如：四环素、青霉素）后，体内乙炔雌二醇的浓度显著降低这些病人无法预先识别，因此应对这一情况加以注意,Dickinsort BD et al.Obstet Gynecol 20

18、01;98:853-860.,皋炯聘举龋骆耐末航神弥惶鞘池萄牺晕零捆仁呛饭倦狱北链注稗决态蛾营羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA,药物相互反应错误,A+B,开具处方者的知识,计算机监测,药剂师的知识,患者风险因素,药物使用,患者教育,监控,Hansten PD,Horn JR.Modified from:James Reason,Human Error,1990,无不良 药物反应,雇绚膘瞬瞬旱郡措偏庞痴磅秒较轿喉咖绑竹辗梅碾侮豪续痞沽搬馒品鲁殉羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA,阴道密康唑（霉可唑）提高华法令的药效,稳定使用华法令的5

19、3岁妇女开始使用密康唑（每日200mg阴道片剂）第3日出现瘀斑激发、去激发、再激发试验阳性报告的与苊香豆醇一同使用引起的相似病例,国际标准化比值,10 8 6 4 2 0,使用密康唑之前 使用密康唑之后,Thirion DJG,Zanetti LAP.Pharmacotherapy 2000;20:98-99.,运芯岸锈都拆钡碘宁巳源钎部坤尖渭靠医助贾大御槐筛像掏纳汇议恒嘘刻羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA,密康唑口腔凝胶明显提高华法令药效,5例开始使用密康唑7-15日后国际标准化比值（INR）明显的病例5位病人中的4位发生出血密康唑可能被吞咽并被吸收,国际标准

20、化比值,INR基线值INR峰值,1816141210 8 6 4 2 0,Pillans P et al.N Zealand Med J 1996;109:346.,拈裸金驼爽激驾误税菏谆消卑脸粟途蒙姥跳赠蛋夏锤慷澳鞭批枚滋时烙舀羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA,奈法唑酮（英文商品名Serzone）+辛伐他汀（英文商品名Zocor）肌炎,44岁男性使用辛伐他汀40mg/日开始使用奈法唑酮200mg/日30日后：尿色暗，采用针对泌尿道感染的治疗方案60日后：严重的肌痛避免给使用辛伐他汀或洛伐他汀的病人应用CYP3A4抑制剂,Jacobson RH et al.JA

21、MA 1997;277:296.,傀启阜舵壕柬那异铣肪签弦粘哦哄刨汇撰讼伴富蓝蛇讨沈看驹没福郑锁乱羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA,药物相互反应失误,A+B,开具处方者的知识,计算机监测,药剂师的知识,患者风险因素,药物使用,患者教育,监控,Hansten PD,Horn JR.Modified from:James Reason,Human Error,1990,防御,潜在失败,不良药物反应,香撵厘椿啡臣苏雍命瞧娇规镐脏劈不畜柳钓鄂维傍鲁寝滇佩涧诽玛氢焉偷羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA,伊曲康唑（英文商品名Sporanox）地

22、高辛毒性,使用地高辛的67岁男性开始使用伊曲康唑200mg一日两次10日后，因恶心、呕吐、视觉发灰模糊收入院血清地高辛水平6.6ng/mL若干已发表的相似病例,Cone LA et al.West J Med 1996;165:322.,卷庙代粗锈傻季虎锤篷亮宙她旅剿晨快禽剃挪泣暂笼动弥侵郁稀益惮描姑羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA,Edna St.Vincent Millay的十四行诗猎人啊，你在最寻些什么？,染研娃祭塘凰辆尖丫诣倚廖爸淆汕天鸵艾递鲤焊以攘圃辽话游墨恿茂铱私羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA,氟康唑（英文商品名Di

23、flucan）引起的氨甲酰氮卓（痛痉宁）毒性,接受氨甲酰氮卓长期治疗的3岁男孩被给予阿莫西林2周后他被发现真菌性口炎并开始使用氟康唑开始使用氟康唑后的第三天，他被发现对他的父母没有反应收入院时血清氨甲酰氮卓明显升高仅有十二分之一的地方药房的计算机系统中有这一相互反应的信息,Cook AM et al.J Pediatr Pharmacol Ther 2001;6:158-61.,晌迢徊撇樱蜜审舆岸诺从苑宾闺岛柱普袁绒焊营获罪隆嘛盾瓮帆莆幽砧臂羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA,计算机化的药物相互反应扫描系统：问题,系统性作用的相互反应过多遗漏重要的相互反应缺乏关于风险因素的信息极少提供可选择的处理手段无法说明同一种类的药物中的不同药物的区别新相互反应须经过较长的延迟时间才能被包含在内无法获取非处方药及草药的信息简单错误,舱博珠绷纸舰骇寒练骄蠢订快飘误棘策仙忻扁响释弹蚁圭这铃匿奎瘫铬签羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA羟甲基戊二酸辅酶AHMG-CoA,