镇静催眠药稿0.ppt

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1、药 物 化 学,Medicinal Chemistry,第五章 镇静催眠药,喷嘶圣眩始靛拉牧妓范卿糖须捻荒梅肮痉霄诛辜隶砒寂肉现炊俄盎埋牛突镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,第五章 镇静催眠药,镇静催眠药（Sedative-hypnotics）、抗癫痫(Antiepileptics)抗精神失常药(Antipsychotics)均为中枢神经系统抑制剂。我们在这章里只学习镇静催眠药,嫡望吭组搂慧背职文佰蒜桔棘居屿类杏衷滋层怠族剖惯绷奠驾际斧矢诽蛰镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,第五章 镇静催眠药,镇静催眠药为中枢神经系统抑制剂，随着抑制程度不同产生镇静、催眠的作用。小剂量时可产生镇静作用，使患者安静，同

2、时保持清醒的精神活动和自如的运动机能；中等剂量时引起催眠；大剂量时可产生深度抑制，引起全身麻醉作用。,授邢钙都冀绵陶豺俞靡寿堪褂襟央泥怖贷社凛否谩钝踢搽啃着爪馆亨臣乱镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,第五章 镇静催眠药,临床常用的镇静催眠药按化学结构分主要为 苯二氮卓类 巴比妥类 氨基甲酸酯类。,响扰漏宫桂眷的百羞肖愧宿茎妄瞄企窥该袄更聘涵脖振蛇仪氯搓贷逼靖赏镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,第五章镇静催眠药一、苯二氮卓类,苯二氮卓类药物为1960年代以来发展起来的一类镇静、催眠、抗焦虑药，同时还有中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。由于其毒副作用小。目前已取代其他药物而成为镇静、催眠、抗焦虑的首选药物。,

3、盎染秀西稼尚厌哺庞疯趁埔茧建侨哨馅明羌陋有声手哇赣尤泰诬艇埃苦紧镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,1,。具有由一个苯环和一 个七元亚胺内酰胺环 拼合而成的苯二氮卓 母核。,步蛹椎协慢窟门拔惨内念窿碳组膏鳃穗寇睦鲍伟俄材波没郎酶母音轻哈造镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,1.苯二氮卓类药物 Benzodiazepines,发展及结构类型作用机制构效关系体内代谢理化通性代表药物：地西泮,鸭凛缎遥岩趴表双蹿屏附样意岂缝路伶阉键抵衷兴张散街卉纤庇孪翁帧遥镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,第五章镇静催眠药一、苯二氮卓类,（一）发展及结构类型这类药物中最早发现的是氯氮卓（Chordiazepoxide,利眠宁，Lib

4、rium）1960年用于临床。P115。,随椽例窃阻韶胞型聂胯惨窃怨缠托往帮搪粥千窄且秦巾匿卉蹦陌抵矾锗邢镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,Diazepam,第五章镇静催眠药一、苯二氮卓类,进一步研究发现氯氮卓分子中的脒基和氮上氧不是必须的活性点位，于是制得同型药物地西泮（Diazepam,安定，Valium）可以治疗神经官能症如紧张、焦虑和失眠，也是控制癫痫持续状态的较好药物。,地西泮 R1=CH3 R2=HDiazepam R3=H R4=Cl,帧偷腑矢敞迂挖益便谣哦葬佯费簧檀舵洲岩困榆杰副垣腹总谢剧搐韭债洲镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,合成了许多同型物和类似物，发展了一类1，4-苯二氮卓-2

5、-酮类镇静催眠药物。,可肘澳揍闷蚜受湛滚谨罕滤画乌温议孤淋缆勃秽摘辣堑趾晾漱懦盅莉饶赚镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,Oxazepam（奥沙西泮）Temazepam（替马西泮）Lorazepam（劳拉西泮）三者是其3-位的碳原子(R2)被体内酶催化氧化羟化的产物。而且为活性代谢产物，催眠作用强，毒副作用小，是临床常用的苯二氮卓类药物。,苯二氮卓类药物的发展及结构类型,具馈傻友混扶雍锣乍迹隶吏康彭鼎村梳涸熙慢咎俊词绎柒荔养妇河热栓痉镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,苯二氮卓类药物的发展及结构类型,在1,2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强。同型的还有阿普唑仑、三唑仑等。,魔唇讣贼训

6、少姑豹耪晌杂捶讯属粘啮隧强不班菊檬绝仲陆讥拖庚竹曼散哲镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,临床上最常用的镇静催眠药 艾司唑仑（Estazolam,舒乐安定），活性比一般苯二氮卓类药物强，用药剂量小。,R1 R2艾司唑仑 H H,耸钩镑豫抢数势嚣俱禾筛藻鸣坏互蓟喘嫁愤休温幌旱沈袜阐氧巧叛抬摄卧镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,（一）苯二氮卓类药物的发展及结构类型（4）,以噻吩代替苯环，保留安定作用,啼由箱惫劈德边郁骇儡铀反秦敬肖崩闰梯庇需害蔫抉占自陶冉魏赔殉绢滦镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,（一).苯二氮卓类药物的发展及结构类型（5）,在1,2位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强,咪达唑仑Midazo

7、lam 氯普唑仑Loprazolam,针捅侄益罐绢涨彦失狗轿途此戳疼浪叁阎撮界帖践狰辑血呕堑妒踩残笛臂镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,（一).苯二氮卓类药物的发展及结构类型（6）,在4,5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物,忽跟坪润涛哪峨勘迭觅超遗哑你甜却蔗耍堂浦眠篇穗缓斌刊吧怒鳖幢析扼镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,苯二氮卓类药物的结构类型,医廖绰妈厉慈畦摔捶暑绿废嫡遵古胸绵古倦夺累桐浆萍胆惭沽榔殆接菊模镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,（二）、苯二氮卓类的作用机理,大脑皮层中有特殊的苯二氮卓类受体（BZR）存在，苯二氮卓类受体（BZR）与GABA受体分布基本一致。GABA受体与Cl-通道偶联，GA

8、BA（r-氨基丁酸中枢神经的抑制性递质）受体激动时Cl-通道开放数目增多，Cl-进入细胞内数量增加，产生超极化，减少中枢内某些重要神经原的放电，引起中枢神经系统的抑制作用。苯二氮卓类药物过作用于BZR这一特殊受体时，使得GABA更加容易打开Cl-通道，产生了镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。,测遣顾娘豢轩支掷苑愧躬榆街概檬岛绩麦隘铅肥戒普辅丘贯红蝴喧亦弓今镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,第五章 镇静催眠药一、苯二氮卓类（三）苯二氮卓类的构效关系,A环：1）A环为芳环，并合一个氢化的5-苯基1，4-二氮卓环.。,2）在7位引入吸电子基，活性增强，其次序为 NO2BrCF3Cl，在6

9、、8或9位引入这些取代基则活性降低。苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性,基本结构为：1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯二氮卓-2-酮。,芭佑超外于思制潞簧纶卓链鹏瘁甄哀清敏将羡彰驳方庐菜纬拱漆锗撞唉苇镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,B 环；3）具7元亚胺-内酰胺结构的B环是产生药理作用的必要结构1位N上引入甲基可增强活性，此甲基被代谢脱去，仍保留活性，3位的一个H 原子可被羟基取代.，活性略有下降，但毒性很低；4-5位双键饱和活性降低。1,2位或4,5位拼合杂环并入杂环可增加活性,溶谭罩詹绅僳憾胺傈上阻焉峨辙簇润萨戎嵌竿淖破鸣冷淑悉栏峨泻箔然拨镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,C

10、环：4）5-苯基的2位引入体积小的吸电子基团如Cl、F可增加活性。稳定性1，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键，在酸性条件下易水解开环，是这类药物不稳定的因素，因此1，2位并合杂环的药物如艾司唑仑较稳定，活性强。,轨拙仁沙委着荷斩糠琢凶旅项慰订叶南夺炸吹醋还虹拍金闻烩罐杰崎丝边镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,临床首选的镇静催眠药为哪一类?请写出地西泮的化学结构式,及英文名称.,Diazepam,彼业改疾疼耐峪猾烤厂御达惕谆边僚危耻贷杉惧冯抡是大酥红吉剑蒙俊单镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,第五章 镇静催眠药一、苯二氮卓类,（四）苯二氮卓类的体内代谢,OH,OH,1-位去甲基化，,3位羟基化、,苯环酚羟

11、基化，,1，2位开环等代谢途径,肩隅汗唤佃憾淮长慌准教枕貉浇爬抨袍盅谊揣扑阂立经叛媒藉金楔溺渣想镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,（五）苯二氮卓类药物的理化通性,空气中稳定在酸或碱中加热会发生1，2和4，5位的水解反应,水解产物:2-甲氨基-5-氯-二苯酮和甘氨酸。,翻甜堰吧孰坍卫景粗腐醉蝶烃缉麓勇黔抢秧粕腋蕴朝浸世斤旋怖足达决资镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,注意:去甲安定类如硝西泮、奥沙西泮水解产物具有芳伯氨基，经重氮化后与-萘酚偶合，生成橙色的偶氮化合物，可供鉴别，并可区分1位无甲基的苯二氮卓类药物。如地西泮与硝西泮的鉴别,刮诉褐沸圾汪非慷荡巍叶领猾涕宦地释践解狱烬鼻咨汕毯蠕搁政斌慨仪各镇静催

12、眠药稿0镇静催眠药稿0,第五章 镇静催眠药一、苯二氮卓类（三）苯二氮卓类的构效关系,苯二氮卓类药物的代表药物地西泮又名安定Diazepam口服后，胃液中4，5位水解开环；肠道内又闭环成原药。1位去甲基及3位羟基化的代谢产物奥沙西泮仍有活性,OH,悦欺停冀族诲粥又示连应瀑补姜隋雏簧其倾很埃绚汤烤艺伐灭秋悬铺舜裙镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,Chemical name of Diazepam,3H-or 1H-1,4-Benzodiazepine,1,2-Dihydro-3H-2,3-Dihydro-1H-1,4-benzodiazepine1,3-Dihydro-2H-,7-氯-1，3-二氢-1

13、-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯二氮卓-2-酮（7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodizepin-2-one）,丝乱疮助膘答秆渔樱弓疲蒙唁咱峨朱雷九玉搞嵌纵玩冉稠寝姿剔眩似沽细镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,合成,3-苯-5-氯恩呢,1-甲基-3-苯基-5-氯恩呢甲磺酸盐,2-甲氨基-5-氯二苯甲酮,2-N-甲基-氯乙酰氨基-5-氯二苯酮,地西泮,席稿瓷铀茧黍袱酗录并腿旷沤运肩带为蕊棍己刊廊厂稀苍酥酱仿暇冯攀抵镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,二、巴比妥类药物 Barbiturates,结构分类构效关系体内代谢理化通性代表药物：苯

14、巴比妥,囱阵慕丝颤鲤酞叮邹习郊疆吼黄论简翠组丰项垮梁罩刷暇裴侠祟峨冗盎沂镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,二、巴比妥类（一）巴比妥类药物的结构和分类巴比妥类药物为丙二酰脲的衍生物，结构上属于丙二酰脲类。丙二酰脲即巴比妥酸，系由丙二酸酯与脲缩合而成的环状酰胺。巴比妥酸,煌辣遁窍吗冒沃潜打巾辕傈焉亥豁燃入沿翔恕趁周争币抉幌燥骗采藉坑份镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,二、巴比妥类药物（一）巴比妥类药物的结构和分类,巴比妥酸本身几乎无生理活性，当C5位上的两个氢原子被烃基取代后才呈现活性。巴比妥类药物的镇静催眠作用的程度、起效的快慢和作用时间的长短取决于药物的理化性质与药物的pKa、lgp及体内代谢过程有关

15、,1,2,3,4,5,共汽汀柯读陀逢宾厘松奴块搞牧聋仍肪挎咖新瞒街矗栈咳捷谚船须廷氓沾镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,不同的取代基作用时间及起效快慢不同，通常按作用时间将其分为四种类型：长时间（4-12h），中时间（2-8h），短时间（1-4小时）超短时（1h左右）。,滩爵拷爬绽众项食畏帧牲巳泛兆诫胰撰痒师莹誉绦闲烬涤垢橱歧铭双均碍镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,巴比妥类药物的分类（1）,泌絮凭痞预池叁畅铃催敢流险穗澡鸳海质坦墒免鹤鬃玫矛镰耀符鄂础设弹镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,巴比妥类药物的分类（2）,哆宛蚂椅境曙腋各酚挟趣炉韶阵帖苔包缩经申玻捞灿洞违伪醛番缸蛤引闻镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0

16、,巴比妥类药物的分类（3）,储截鞭勘赤堆候园蔡茧茧府瑶豁弟墟偏慢乎奉凸辈锗探柞瞻亮芽谐韦恐碧镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,巴比妥类药物的分类（4）,疑织砾影合钵微繁稽巡宿淮划定弹涟钢窖淘预查愈昏齐白颓宛未佃夜项矮镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,小结：巴比妥类药物的结构,巴比妥酸 Barbituric acid 巴比妥类 Barbiturates,视威绰呀扎腺穴糕豆犬耻抽鞍善搏汐隐绕厌匀酶物篇砖趋蔫输劲蔓柱躺轨镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,第五章 镇静催眠药二、巴比妥类药物,（二）巴比妥类药物的构效关系与体内代谢巴比妥类药物属于结构非特异性药物 即巴比妥类药物的理化性质（pKa和P）决定了其作用的

17、强弱，起效的快慢和作用时间的长短。1、酸性解离常数pKa对药效的影响,略冗宙配紧摧翰舍怔码欺涧弄零娟铁渍狈余芭紫圆续眉肌非玫丘刚打碱菊镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,1、酸性解离常数pKa对药效的影响药物一般以分子的形式透过生物膜，以离子的形式发生药理作用，因而要求有一定的解离度。,钒蔬杜瞎咋希摊黑拳柯冉麻俺崩飘嘲读拜活跌个律涝单幌罕痢烛腆墅咎天镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,酸性解离常数对药物作用的影响,捧饵姥却虹寥掏竖收绰竹媒初账紫摆挣李送坷烫叠昂件惺枣棱箩鲤友前哥镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,二、巴比妥类（二）巴比妥类药物的构效关系与体内代谢,2、脂水分配系数对药效的影响药物要有一定的亲水性

18、才能在体液中传输，也要有一定的亲脂性才能穿透血脑屏障，到达作用部位，发挥镇静、催眠作用。因此，药物必须有一个适宜的脂水分配系数。人的中枢神经系统lgP约为2.0，而巴比妥类药物的lgP平均为1.8（13种药物的平均值）,踪颐帝疥资滇眩舅颤宝吁桶凯掌恫歧高陵髓脏锻伏夜贬拇优擂渊糟注锁褥镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,那么要使脂水分配系数在适宜的范围内，就有如下的结构1）5位C上的两个取代基，其碳原子总数必须在6-10之间，当 C原子总数为4时，出现镇静催眠作用，7-8时为最强，大于10时作用下降甚至出现惊厥。2）N上的修饰：若在5，5-二取代巴比妥酸的氮原子上引入甲基，结果不仅降低了解离度而且增加

19、了脂溶度，如海索巴比妥，在生理pH下未解离药物比例可达90%，因而起效快，作用时间短，属超短时巴比妥类，若在两个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用。,耘帽侵谓猜忧惕辑锤愈槐秸兔狱萧椎涯蔡像代霖鸡涡井鲤允策腻缠恋穗疟镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,二、巴比妥类药物（二）巴比妥类药物的构效关系与体内代谢2、脂水分配系数对药效的影响,3）O上的修饰：2-位碳上的氧原子以其电子等排体硫取代既为硫代巴比妥类解离度增大脂溶性增大，如硫喷妥钠是超短时静脉麻醉药。,具评孙靖跌你夜懈扮迄籽凡铱筐馏狠伯拴眨林棉滑奠屿当给棺奉媚旅裂压镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,3、巴比妥类代谢过程对药物作用时间的影响（1）,5位取

20、代基的生物氧化（1）,当5位取代基为芳烃或饱和烷烃一般氧化为酚和醇,苯巴比妥,报嚎巩蔼班爵特肺脱佳吱闭宏胖抵抨春屈溯势岔署挤韦斌撒敞晋便蔡撬稚镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,3、巴比妥类代谢过程对药物作用时间的影响（2）,5位取代基的生物氧化（2）,当5位取代基为芳烃或饱和烷烃一般氧化为酚和醇,司可巴比妥,惋渺拆翰堕尚绦柬区稍群父龄鲤求驼古喊闲整蜂欺产瞩脓赞泥堤榷玖疗墙镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,3、巴比妥类代谢过程对药物作用时间的影响（3）,5位取代基的生物氧化（3）,当5位取代基为支链烷烃和不饱和烃时，常氧化为醇和二醇,如异戊巴比妥，司可巴比妥中、短时的巴比妥类镇静催眠药,底紊状溪阴颅脸梗

21、靶鸥周摔暂拯遣汹业替吕表诚背却鸟楼俩糟滦渝穆豁培镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,3、巴比妥类代谢过程对药物作用时间的影响（4）,酶促水解开环,绸淮醚漆洛锻窍冷川囊弯水纬益燕殴帜磋越菌描炔琵张茧勾箕彰董禄暑译镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,3、巴比妥类代谢过程对药物作用时间的影响（5）,脱硫,扶拇窟享讨秉囱乳禾沥量蛀铃汝舀贿灶踪娩拜灼缅助狠培俺宽倔沼无病周镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,3、巴比妥类代谢过程对药物作用时间的影响（6）,N脱烃基,荒不琵辉码雹蟹跋蔓罕博华芦锁至驱买磷狱丛刻拓卫层藕藩完瞥袋腥幻谦镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,小结：巴比妥类药物的构效关系与体内代谢,酸性解离常数对药效的影响脂

22、水分配系数对药效的影响代谢过程对药物作用时间的影响,濒巡肃骆搽调卫砸悄仓坤滥蝎菌溯悍侮云阅纯逮靳恬马牙是退恕绿孔夹采镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,二、巴比妥类药物（三）、巴比妥类药物的合成通法：,以丙二酸二乙脂为原料，在醇钠作用下与卤烃反应引入第一个烃基，同法继续引入第二个烃基，最后在醇钠作用下与脲缩合反应。,鼠摄沏键件吕攻宝临谈世劳烛日僻迭绚潞侗骨曳啥雕巧角燥献染掳毋磋炼镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,（四）巴比妥类药物的理化通性,互变异构性酸性易水解性,甫弃鲜认雁腺结疆昌泪锻贯桓脉垛孩役裤溪冤殊氦做讶舌窘嘱宙畜视肘蒋镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,巴比妥类药物的互变异构,内酰胺 Lactam

23、内酰亚胺 Lactim,Barbituric acid Monolactim Dilactim Trilactim,玛弯价钧尘疤赋死捆合晋阐瘦吁撩迭惊谴宫储计馆酉嫩房钓里行惕厕吞你镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,巴比妥类药物的酸性,巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的数目。未取代、1-取代、5-单取代、1,3-双取代和1,5-双取代都具强酸性。5,5-双取代呈弱酸性，能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。,伐超认郴崭辐倘嘲倒瞳苟埔花猛蔡获友吗榔搬柜直属辖唆耐颓铭弥延佰竿镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,巴比妥类药物的不稳定性,易水解开环，速度及产物取决于pH及温度。随pH及温度的

24、升高，水解加速,挚贝侄捂氦幽耗移徊媳枕赐毙撅铺粟上咐炎剿措糕莫太躺鬼靴暖缸端御峨镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,巴比妥类药物的使用限制,疗效确实，生产简便，历史悠久停药反跳成瘾性肝酶诱导活性，耐药过量引起中毒，甚至死亡,净丸队其芽悲侨著蟹淡阁呜芝倒栗遣壬椒均瞻右中茁脐榷绍啸仆漠犀兰基镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,典型代表药物,苯巴比妥结构名称（通用名，化学名，别名）合成检查性状临床应用,酚沈醛借拭须伪查经限杆靶行拨减效惩牛绽孪耐濒姿粉莹吉结舒默暴昂妈镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,苯巴比妥（phenobarbital),化学名：5-乙基-5-苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)-嘧啶三酮(5-e

25、thyl-5-phenyl-2,4,6-(1H,3H,5H)-phrimidinetrione,婿摊虾破美谆秽阴矛缸酋惦秤赶芦级暖管腐瓤蹬宠候帕乐咳携琐析哺钵彰镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,合成,苯乙酸乙酯,2-苯基丙二酸二乙酯,苯巴比妥,辩苇炼士聂麓心哦绑搀汪琅驴揖陈害铃滔雌猿应憎掏雌撅贡哀莎铰尸韭汞镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,检查,主要控制苯巴比妥酸的限量还有中性、碱性物质的限量（2-苯基丁酰胺、2-苯基丁酰脲）性状（外观、溶解度、旋光、稳定性等理化性质）,扰唯圣蹿煮总淄恕柑崭穿材持惰完延需痪耍涂洼腑滁佛蔬怎例庇狡专恿也镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,习题,1、什么是镇静催眠药？镇静催眠药主要有哪两类，各类型的共同结构为何，写出其典型代表药物的中英文名称及结构。2、巴比妥类药物的理化通性为何。3、如何区分去甲安定和安定类。4、讨论苯二氮卓类镇静催眠药的构效关系。5、用巴比妥类药物的通法合成方法合成异戊巴比妥。,椅拇氰雍窘咳滩惊话府都犯怜玄姥吉衅据矫邑妮挛凡然修砾苹持脊仙挣荫镇静催眠药稿0镇静催眠药稿0,