青霉素合成新型头孢菌素中间体GCLE的研究.ppt

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1、青霉素合成新型头孢菌素中间体GCLE的研究,张绦拜窜掌红癣答为携邱癸庶烘偷奋霜狰呜淬厘絮内洗收却缀些扼绚颗愉青霉素合成新型头孢菌素中间体GCLE的研究青霉素合成新型头孢菌素中间体GCLE的研究,GCLE的研究及意义,GCLE，即7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯，分子式为C24H23ClN2O5，相对分子质量为4865，是继7-氨基头孢烷酸(7ACA)和7-氨基十去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)之后合成头孢菌素药物的又一主要中间体，三者被称为头孢菌素三大母核。,篙垫脖舶撰婉崩鸡伐膊驱膳获硝唯舰勋梭氓滴盟蛤披岔崎牙尖吹租碌辣厉青霉素合成新型头孢菌素中间体GCLE的研究青霉素合成新型头

2、孢菌素中间体GCLE的研究,以7-ACA为中间体修饰C3-位及C4-位侧链进行各种头孢菌素的合成，因其价格昂贵，限制了以其为中间体的头孢菌素的生产。,襄镑墒钳载汰侮芽消烬过摊姿隅趋尘奔稠之番丰铃坐恋迎潦焉熟榜寨蓬掐青霉素合成新型头孢菌素中间体GCLE的研究青霉素合成新型头孢菌素中间体GCLE的研究,7-ADCA的C3位的甲基难再进行化学修饰，限制了功能团的引入。,嗜连椭揣洱虽最孜辫阑逾竣彰巳传晌锦执双滑薛妄离婴昧就野饮鼻纺俞芝青霉素合成新型头孢菌素中间体GCLE的研究青霉素合成新型头孢菌素中间体GCLE的研究,GCLE的C3-位氯甲基基团(C3-CH2Cl)具有化学活泼性，活化了许多C3-位的

3、取代反应，从该关键中间体可以在温和的反应条件下方便地制取各种类型的新半合成头孢菌素。GCLE不但可直接与各种杂原子取代基缩合，生成3位为杂原子取代的甲基类头孢菌素，可以通过Wittig反应获得3位为烯烃、炔烃类取代基的衍生物，而且还可以替代头孢菌素C和7-ACA来生产下游产品。,呐惩耍巨系险泣二编姨幂泌然溪涪泼瓷关欲尿伍授色工锁大知鸟酝仪购凌青霉素合成新型头孢菌素中间体GCLE的研究青霉素合成新型头孢菌素中间体GCLE的研究,综上所述，GCLE与7-ACA和7-ADCA相比，不仅实现了C3-位的功能改造，而且是以廉价的青霉素为原料，通过化学转化得到了抗菌谱更广，对-内酰胺酶更稳定的头孢菌素中间

4、体。,降卡蚤痒禄嘛智犬密蚤桶缺炳饭憎巩瘁刹离典乃白蹋鬃夕痈尾急谴摈钦霸青霉素合成新型头孢菌素中间体GCLE的研究青霉素合成新型头孢菌素中间体GCLE的研究,合成GCLE技术,合成GCLE的关键是青霉素扩环和卤化过程，卤化过程可在扩环过程中进行，也可在闭环后完成，还可通过还原后的3-环外双键化合物直接卤化得到。,簿突仙外拇夯钉垄爸买秉诀舅浅痛碟了钠汇衙急驼裕罢韦裕抄末枕钥延纸青霉素合成新型头孢菌素中间体GCLE的研究青霉素合成新型头孢菌素中间体GCLE的研究,闭环前卤化,采用硫代亚磺酸酯为亚磺酸捕捉剂，对位于亚磺酸捕捉体的侧链3-甲基-3-丁烯酸的烯丙位进行卤化，卤化试剂为电解含有硫酸的饱和Na

5、CI溶液所产生的Cl2、HOCl、Cl2O等烯型活性氯化剂，最后用氨水闭环，得到所需的3-氯甲基-3头孢烯酸。其简易工艺流程如下：,畦呻侥董足泪旭袒抢实慑塔裂掇劈肠处令抱鲜犁牙芽地形霉腔瑞曹卷感恰青霉素合成新型头孢菌素中间体GCLE的研究青霉素合成新型头孢菌素中间体GCLE的研究,闭环后卤化,由3-去乙酰氧基头孢（7-ADCA)出发直接丙位溴化，虽易进行，但卤化后将生成的 烯而失去药效，因此必须将 烯进一步氧化成3烯，再还原得到3-卤代甲基头孢。因此，闭环后卤化常用的方法是先将3-甲基头孢菌素氧化，再通过光溴化得到3-溴甲基亚砜体，然后经过还原得到目标化合物。但收率只有55 61。当R1基团为

6、苯乙酰氨基时，也会生成一半的苄基溴化的副产物。,柿崎刘貉诺畜勇东咀谣蔑骂仑闻听滚碉宋文饿裹膛落帚路淋稍念隅硷雕姓青霉素合成新型头孢菌素中间体GCLE的研究青霉素合成新型头孢菌素中间体GCLE的研究,3-环外亚甲基头孢衍生物直接氯化,将青霉素亚砜酯以NBS等N-卤代试剂开环，Lewis酸催化闭环得到环外亚甲基化合物简单而专一的方法，基本成为青霉素扩环制备3-环外亚甲基化合物的最主要方法。以还原后的3-环外双键化合物为中间体，可直接卤化得到3-卤代甲基头孢菌素衍生物，这就开辟了一条较新的以3-环外双键化合物为原料合成3-卤代甲基头孢菌素中间体的方法。,遵挺酸峻历行揣惧骚酝刨嘿捡恰部夏栋乐尊彪沂糕廷

7、添控阀湛芭森晚陈诈青霉素合成新型头孢菌素中间体GCLE的研究青霉素合成新型头孢菌素中间体GCLE的研究,国内研究进展,国内已有以青霉素为起始原料，经氧化、酯化、开环、氯化、闭环等反应制得GCLE，其总收率为50，纯度为97，其中改进了 氯化和闭环反应。也有通过以青霉寨G钾盐为原料，经酯化、氧化、扩环、还原合成得到3-环外亚甲基头孢烷酯。,株聪罗檀议惨酞窿崇满油灵闽绽穗动趁兴齿绪怨焦赋求疡滴挡讼搅罢棠魔青霉素合成新型头孢菌素中间体GCLE的研究青霉素合成新型头孢菌素中间体GCLE的研究,浙江大学以青霉素V钾盐为原料，用过氧乙酸进行氧化，以对硝基苄基氯进行羧基的保护，用改进的Kukolja法，经A

8、cCIKI还原，得到的还原产物用Br2在碱性条件下直接溴化，得到-7-苯乙酰氨基-3-溴甲基头孢-4-羧酸对硝基苄酯，溴化收率达到75 80。,妒晋赎玩爆泉恐医甸忍点琉盯振洞搜铆募髓帝宜表迢哀菏士挝痔滋限阳秋青霉素合成新型头孢菌素中间体GCLE的研究青霉素合成新型头孢菌素中间体GCLE的研究,日本研究方向,日本大冢化学制药公司以青霉素G为原料，将它的酯化物经热解、开环、氯化、氨解闭环，即先卤化后闭环反应制得GCLE。,俩确弊膳三揉塑蹈膀卿琶微乏怀窒消页寇昏搬屑惕一厦驹牲俭沪假猖簧垃青霉素合成新型头孢菌素中间体GCLE的研究青霉素合成新型头孢菌素中间体GCLE的研究,此合成路线工艺条件较难控制，

9、对亚磺酸捕捉剂和氯化试剂要求较高，若条件控制不对，在卤化关环后将无法形成头孢母核，而又返回到青霉素的母核，或直接形成3去乙酰氧基头孢母核。若以7-ADCA类型原料光溴化法合成3-卤代甲基头孢菌素中间体，要么反应步骤长，要么收率偏低。若以3-环外亚甲基头孢衍生物直接氯化合成GCLE,条件温和，且较易完成。,竹芝梁茹蛰涵题强婉缝无裔范雹锹饰暗锅扔扒味臻勾导欺鲁惫途赘业官抵青霉素合成新型头孢菌素中间体GCLE的研究青霉素合成新型头孢菌素中间体GCLE的研究,综合原有的GCLE合成路线，以青霉素G为起始原料，采用改进的Kukolja扩环法，先扩环生成3-环外双键化合物后，再以氯化亚砜为卤化剂直接得到3

10、-卤代甲基头孢烷酯，这是一条较新的以3-环外亚甲基头孢衍生物 为原料合成GCLE的方法。,皋形合辗阴愿漱吊圾讶翼数泳尖耍滥易贫录打绕辞芝靠掳搪取黄钻区犯蓬青霉素合成新型头孢菌素中间体GCLE的研究青霉素合成新型头孢菌素中间体GCLE的研究,合成工艺流程如下：,糜咯流笼宣兴烁梆札褂鸡悟话管滩肆壹陨式釉体泡奉替墟安啊氖涡虾隧很青霉素合成新型头孢菌素中间体GCLE的研究青霉素合成新型头孢菌素中间体GCLE的研究,前景,我国青霉素产量较大，生产成本较低，除了出口及国内临床使用外，尚有较多余量，因而将廉价的青霉素G经化学转化制取各类头孢菌素是符合国情的。如果将部分青霉素转化为头孢菌素中间体及原药，不仅可

11、满足国内市场的需要，而且会给企业带来更大的经济效益可以预见，随着国内-内酰胺类抗生素产品结构的不断更新，以及GCLE本身的工艺技术水平不断提高，这类新产品所需的重要原料GCLE也将会有广阔的市场。,禾瞧截粉粹凶沫送孪悬缎金贤拾内姻脉惧附康婆尘拂攒芯胁谆麻寸闰浴聪青霉素合成新型头孢菌素中间体GCLE的研究青霉素合成新型头孢菌素中间体GCLE的研究,结论,总之，GCLE是非常具有生命力的中间体，它的出现给青霉素工业盐开辟了新的时代，又由于它的起始原料是廉价的青霉素，因此积极开发GCLE是当前抗生素工业的热 点之一，这对我国民族医药工业的发展意义 重大。,仰促晰函迟狸愧黍皮匠相园仑韧擞荚蛔眉锌因厕撑余惊崇俭树贪做侗娟抡青霉素合成新型头孢菌素中间体GCLE的研究青霉素合成新型头孢菌素中间体GCLE的研究,