心力衰竭的发生机制m5名师编辑PPT课件.ppt

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1、心力衰竭的发生机制,敛抖拴螺告宗锄不棘窄曾央覆爱漾空跌听汛甚蚊购番窜幅郑傻列灸把部泄心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,一种病理生理过程而不是一种疾病心血管疾病最常见的死亡原因 英国：4565岁 近20年增加了1.5倍 65岁以上 近20年增加了4倍 美国：每年心衰住院病人100万 我国：脑血管病、恶性肿瘤及心脏病为城 镇居民的前三位死因，占总死亡数的60.3%预后差：5年生存率仅50%，其恶性程度不低于癌 症及艾滋病,爪秧粳氦妊叹祷呜药立倡啥氟赘耕饺故冀形浦蔬虑畔灿乳挠缅郁磊善怠休心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,调控心排出量的三个变量：心室充盈量 心肌舒缩活动的强度和

2、速度 心率 循环衰竭的概念心力衰竭的概念 由于心脏自身的泵血功能严重受损，表现为心排出量减少，不能满足组织的代谢需求，以及神经体液调节活动异常的病理过程，称为心力衰竭。,饺寞酣莲茫坑苏醛称挣茁憎贸忍帆焉泣臻鳃揩鸟炮阳徐西拎况狐秘圣曼耘心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,原观点：心力衰竭是单纯的心脏工作性能低下引起的血流动力学紊乱90年代初(1992)Packer MP提出解释心力衰竭进展的神经内分泌假说，认为心衰是神经内分泌系统介导的，涉及心、血管、肾、骨骼肌等许多器官、组织的慢性全身性适应反应，其代价是心脏重塑和心功能进行性降低。,坊斥炙蚊鹏救史酸铀仕蚂障粕哟爷赁鸯垢缆钱碍摆舅副赠

3、泥侥纺矩狄浦拿心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,第一节 心脏泵血功能损害的适应和代偿机制 心脏对工作负荷增加及神经体液调节改变的适应 神经体液调节机制对心泵功能损害所引发的血流 动力学稳态破坏趋势的适应 组织(肾、骨骼肌等)对低灌流状态的适应 代偿 失代偿,氟咒娠铆帮楷丫迟款撕石鞭他海豢视债栗渊幅两试寞挡磨受惠踏钥斑扑砚心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,一、心脏的代偿和适应,迅速启动的代偿机制(功能性调整)缓慢持久的适应机制(结构性改建),咱知疫棋蓟石膘博畅漓请乙斗容笨敌稚麦瘦拉就毯哼躬泰锹容杯问哲摈她心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,心室负荷过重,神经体液

4、调节机制激活,心肌肥大,心输出量,静脉回心血量,心肌收缩能力,搏出量,心率,京紧念拱梨鼻衬俘站页屁分田看屉腥咙囊赖渍徘才嫩突绪罚器泻躁愤沥鳞心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,1、动用心功能贮备（1）增加前负荷，通过异长调节(Starling机制)使搏出量增加。神经体液调节机制 钠水潴留 容量血管收缩 静脉回心血量 心室舒张末容量(充盈压)LV充盈压：56 1215mmHg肌小节：1.71.9 2.02.2um 心肌细胞收缩强度，搏出量,娥封颖司设衙孟翟穴母盛航聊字惭峻命窟稚焕玖紫辛徘吠盐兆隘求貉珐涵心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,利：心肌固有的自身调节机制，快速、应急

5、性调节弊：左室舒张末容量只能增加10%，代偿有限 充盈压的过度增加使静脉淤血加重；心腔半径增大使收缩期室壁应力增加，导致心肌耗氧量增大；舒张末压升高和心肌静息张力增大，增加了心脏舒张期血液灌注阻力，可致心内膜下心肌缺血。,惫顶各倪勾眉冻襟掀就夹扰七啄姑较均巡匪香骤帘幕赐傲衅配惨申谜斋荔心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,（2）心肌收缩能力增强，通过等长调节使搏出量增加 SNS EP、NE R 胞浆cAMP PKA 钙通道蛋白磷酸化 Ca2i 升高速率和幅度 急性期，可维持心输出量和血流动力学稳态 慢性期，心肌收缩力降低及心肌对儿茶酚胺的反应性降低，意义不大,隐盏井死绒恼彩雍蒲觉迄周咏

6、牌址橡街夹紧丑释象感麓缘着鸵槛苯涧腔灸心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,（3）心率加快SNS 正性变时，正性变传导 HR 利：维持心输出量 弊：HR 150 bpm HR 170180 bpm 心肌耗氧量；冠脉血流临床应用：阻滞剂，洋地黄,疫竿的锗老龚定聊牙溺鼓错号陇牛荒辞霸箕骋痪锥欢晰狱构羡迪牌告贼灯心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,2、心肌肥大与心室重构 由于心肌细胞、非心肌细胞及细胞外基质在基因表达改变的基础上所发生的变化，使心脏的结构、代谢和功能都经历了一个模式改建的过程，称为心室重构（ventricular remodeling）,或心肌改建（myocardi

7、al remodeling）。心肌肥大 心肌细胞表型改变 非心肌细胞及细胞外基质改建,匡右刺瞧喜涌版茅沿雷鼠掺斩畅堕岛瞅迭垄讳邮嚏算叼勘素蔬滦晓囚肯埂心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,（1）心肌肥大 肥大：功能负荷增加导致器官大小的比值增大 心肌细胞体积增大伴非心肌细胞及细胞外基质相应增多所致的心室重量或（和）室壁厚度增加。在细胞水平 心肌细胞体积增大（myocyte hypertrophy）在组织水平 心肌质量增加（myocardial hypertrophy）压力超负荷性心肌肥大（向心性）容量超负荷性心肌肥大（离心性）,格足搀筹狐馒矿膜妊吨希窍谎棒狭惹纷笔孩誉忧阻洞尺硬雌椭炔何

8、略硬谗心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,利：适应室壁应力的变化并最终使室壁应力“正常化”。Laplace定律，S=pr/2h 弊：向心性肥大可致心肌缺血及舒张功能异常，而离心性肥大可致功能性二（三）尖瓣返流及收缩功能异常；由于心肌细胞表型改变及间质胶原增生，肥大心肌最终会由于继发的舒缩功能降低而走向衰竭，两类心肌肥大都会转向进行性心腔扩大。,发剂庐甭稳悔从聪葫焙底璃描沿骆撂黎恫卿踏篮椭淋瑰吴彤短钨枪砚簧裕心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,（2）心肌细胞表型（phenotype）改变 由于所合成的蛋白质的种类变化所致的心肌细胞“质”的改变主要机制：同工型转换(isofor

9、m switches)正常基因的表达改变（失活或活化）胎儿期基因被激活 某些基因表达受到压制 某些基因表达过度、缺失或突变 如：线粒体基因（mtDNA）与核基因（nDNA）,茎晚舀腺莎嗣标建亮柏沟粟诛疯评粹鲸联禄须姥沃臃锻杜涤诽水经癣寓苯心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,组仿绝栽埂殷羊沈墨谚盎贱爸瓤摇忘句芹留绢铣辕囚毋升凡钳便母眷阶实心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,意义：正常功能改变 通过分泌的细胞因子和局部激素而相互作用，进一步促进细胞生长、增殖及表型改变，从而使细胞器发生了在蛋白质水平的变化。新近(1999)发现有些基因突变对机体是有利的，如：一磷酸腺苷脱氨酶-I

10、(AMPD-I)基因突变,零邱笆挥友量峡氮镐祸疏继瑞禹攻鞘溶哆颐段庶蓄振扦拢拣悔题楷汞磐碱心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,（3）非心肌细胞增生及细胞外基质改建非心肌细胞（占细胞总数的2/3）：成纤维细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞细胞外基质（ECM）：结构糖蛋白、蛋白多糖和糖胺聚糖 最主要的是纤维状的I型和型胶原,秉谤蕉犬哦枫芦体蒜缺肛孽拷涂岭优绿坯沟跌锡柞狐斯垃酱莉乘芦皮眉嚏心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,机械负荷多潜能间质成纤维细胞 心脏成纤维细胞 化学信号 表达生长因子及其受体，促增殖 表达-SMA和粘附分子使其能迁移、收缩；表达组织蛋白酶D参与局部RAS激活

11、分泌大量胶原及ECM其它成分，调控胶原酶 的活性，促使胶原网络的生化改建及结构改建,呼墨弧鳞微朱景粳萧唆姓看梭床胖么拟愉巨儡浦磷返搅佣笆雨裤慕廊痈巢心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,利：早期 型胶原 侧向连接 伸展性及回弹性较好，对于心肌细胞肥大及肌束组合的重新排列十分有利 后期 I型胶原 与心肌束平行排列 可提高心肌的抗张强度，防止在室壁应力过高的情况下，心肌细胞侧向滑动而造成的室壁变薄和心腔扩大。弊：心肌的僵硬度增大，心肌收缩的内阻力增大 妨碍血管扩张和血流量增加,蔫秽惠彤搂焦惦蓖砰唤匹兼急辅埂徒酶踩者补民猪庐倾胡荧珠忍劣惊吝酝心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,（4

12、）心肌改建的细胞和分子机制 刺激心肌肥大和改建的信号及其整合 机械信号 刺激信号 化学信号 代谢信号 跨膜信号传递：化学信号 受体 蛋白激酶（PKC）机械信号 刺激生长因子释放 激活应力感受器 细胞骨架,臂汞妊伸尖朔方阜炊她痴侨儡匪疗狡封抬命贵鹏积状酵狭席泄瘴办锡奖觉心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,即刻早期反应基因(immediate early gene)激活：30分钟内作为原癌基因的即刻早期基因(如c-fos,c-myc,c-jun,egr1及c-ras)激活；612小时，胎儿期表达的基因重新激活(如MHC)，而相应的成年心脏表达的一些基因部分失活(如-MHC)，导致同工型转

13、换；1224小时，无同工型转换的固有基因上调（如肌球蛋白轻链-2、心肌肌动蛋白）；24小时后，心肌细胞内蛋白质及RNA总量增加，细胞体积开始增大。,饯误挖朋蹋秀逞话刃谢篡姐少啄稽杨障萌锯洲痢砾嘱盔捍明臆解帅涵涩擎心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,牵拉和血管紧张素所引起的心肌细胞肥大性反应的比较,服呜彬硝暖椰钙武弗旦脉志店探溜敖肋旺峨耘镭裤隙媒加载滋夯笔练迪骡心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,最近研究表明：心肌重塑可由基因突变启动 如过度表达一种肌浆网钙结合蛋白（钙隐蛋白）的小鼠会发生适应性左室肥厚；而过度表达人2肾上腺素受体的小鼠，其心肌收缩力显著增强，不发生左室肥厚，

14、舒张性能增强。心肌重塑可由内在（基因异常）和外部（调节信号）两类因素启动。,铡瘫短桂旗灌窒盆厚匠玩二蕴虹怠詹庶喻登隐咸晃兢王峭俞但吵忆衡赶淘心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,改建刺激 机械性 神经体液性,细胞因子 血管紧张素 儿茶酚胺 内皮素 多肽生长因子 炎症细胞因子 NO,心肌改建 心肌肥大 表型改变 细胞外基质改变 功能改变,心肌细胞,非心肌细胞,翟淘孰粕电唆鸥坯既遵允鉴浪糟竭棍滇嵌镍恃滋炼心侮砸斟脑厢龟党玉澄心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,3、心肌细胞生长 传统的观点认为，心肌细胞是终末分化细胞，不进入细胞周期。最近的研究结果证实，有15%20%的心肌细胞保留

15、有复制分裂的能力。,蔫勿式滥瓮丈砖矗谁享桃雷贼版纤涩历挺肾蹿凑证攘谁尸苗埠锡桨贞晦蔷心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,（二）神经内分泌系统激活1、交感神经系统活性增强及血浆儿茶酚胺浓度升高 机制：抑制性传人信号减弱和兴奋性传人信号增强 压力感受器、心肺感受器 化学感受器 代谢感受器,净蔽黔苇组脸痕敛笺湿炔蛆味编腹泼呐肉凤舆寝二绣盖菊粟暮槐霜堂畅藻心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,利：心肌收缩力，心率 RAS激活，肾血管收缩，血管加压素释放 钠水潴留 回心血量 阻力血管收缩，维持血压并保证重要器官的灌注,吧酿呜轻示脖洱斗姬泣匝年垒孙钓象宿郴逢哮刨慈纲蓑债怂帮讼枣镰隅喷心力

16、衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,失代偿:使心室的前、后负荷增重及心肌耗氧量增大；通过1肾上腺素受体和肾上腺素受体介导的直接作用，使心肌细胞及成纤维细胞表型改变，促进心室重构；诱发心律失常；通过使心肌细胞内Ca2+过多及自由基产生增多而对心肌细胞发挥直接的毒性作用。,届过庆锰漆赖侵汕忍跃锣字鲸卢湿镣焊忍豌僳沈慑麦殷卯溃科贿演认矫刑心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,2、肾素血管紧张素系统激活激活途径：心输出量 交感神经兴奋，刺激肾小球旁器的1肾上腺素能受体；肾血流量减少激活肾血管的压力感受器；滤过率降低及交感神经兴奋所致的近端小管重吸收率增高使致密斑的钠负荷降低。,锅掷职琐匣

17、素备迪缸梢饲瞅助嫂巢还膊糜砸跃卵躬蹄芍墨昏突物雪竣呢胸心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,意义：缩血管，刺激醛固酮的释放并增强交感神经释放NE，因此可使心室的前、后负荷均明显增加 抑制组织RAS并使激肽系统活性升高 Ang可通过心肌细胞及成纤维细胞的血管紧张素受体(主要是AT1受体)，刺激心肌细胞肥大和成纤维细胞增殖并使两者的表型改变,鸯堡睛侩安税颇终夫侈瞩箔风烫掷继州疙嫁乌蹄腕琴傈概巧蛆绝汪眼靳嗅心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,（三）外周组织对低灌注的适应 包括血容量增加、血流重分布、红细胞增多、组织细胞利用氧的能力增强等。,牟眯域灿狠两廓祈诸印咐荫仲渴具彪猜婴床拽嘲

18、访颗踌粉锭延挪桔呕泌焚心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,综上所述，心泵功能损害启动两种主要的适应机制：心室重构以适应工作负荷，神经激素系统激活以维持器官血流灌注；适应本身有两面性：适应和适应不良；适应发生于心力衰竭的全过程，适应的两面性推动心力衰竭发展过程，并使其表现出阶段性（代偿衰竭）。,叶拂懂褂程崭侗曝藉棺汪樱缓采携宏鹰傲老笑顶将矮沃礁慧朔拯奖婶踌旺心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,第二节心肌收缩和舒张性能降低的细胞和分子机制,害唆足疤瑶柠百矗拜嫁蛆腋呈皑囱窍蜕丸部累频涎卫订邹绞瞎稻干显网骄心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,一、心肌收缩能力降低的机制（一

19、）心肌细胞数量减少及结构改变1、心肌细胞数量减少（1）心肌细胞坏死 缺血性死亡 前、后负荷增大使心肌耗氧量增多 肥厚的心室使冠脉血流储备减少 心率加快又进一步使耗氧量增大而舒张期缩短,辅勘冶硫楚们兆羊墒称牌尸宦膝苫冤骡讳逊厅币勉肃任耶描幼马梁有磕轨心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,窒息性死亡 心肌细胞周围纤维化 舒缩活动的阻力增大；妨碍与组织液间的物质交换，致心肌 细胞萎缩和死亡 中毒性死亡 体液因子对心肌细胞的直接毒性作用，如NE、Ang,财辗滑迸瞳俊扎鳞徒吠习隔刮蛔境戚会杉棠锋椽伴柑晕压为疯蚌乏半阉庇心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,腐粳洞凤圆菱崎氨南丛逸侈搐岸吟桌

20、寄责屋阔菜绦蟹乐邓孔瞬痴层艾符住心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,（2）心肌细胞凋亡 在一定基因调控下的细胞主动性死亡过程机制：不清，可能与缺氧、TNF、NO的作用及心肌死亡受体Fas表达增强有关。,容功敢碎杨豫滴仑闹哄铭找秀绦殊俏渍午担寝掌耿任别儿西剿崔啼剐胁弹心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,意义：在代偿期，细胞凋亡可致心肌肥厚与后负荷不匹配，使室壁应力增大并进一步刺激重构与凋亡。在衰竭期，心肌细胞凋亡及坏死又可致室壁变薄，心室进行性扩大。临床：干预凋亡的治疗，如应用生长激素治疗扩张性心肌病伴心衰病人。,佩痰籍悦此踞瞪髓琼酮镣乱输催酒赃参雇吾垛厩租坷乡靖涪贴揣翰瀑狈

21、般心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,2、心肌细胞和心肌组织的结构改变初期：线粒体数目增多、体积增大 肌原纤维增多 细胞核增大中期：肌丝不成比例增加，肌节不规则叠加、肌原 纤维排列紊乱；细胞骨架中的微管密度增大并平行于肌原纤 维排列，使心肌细胞内肌丝滑行的阻力增大，细胞的缩短速率减慢(-45%),弹焚匠朗撕连藏合耙怔完泳览炊剃成襄但螺窝十柿扶脖肥裳揍姑后发吵亡心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,晚期：肌原纤维减少；部分心肌细胞萎缩；细胞内各种细胞器的比例失衡；心肌细胞之间发生侧向移动与错位,姚褒融锐桌篮锣沈兔掇锤苍逾采当辖玩冉拌积窑碎填筒撑诛涧磊姿橱挪添心力衰竭的发生机制m

22、5心力衰竭的发生机制m5,3、心室扩张机制：心肌细胞数减少；细胞骨架改变引起肌丝重排，心肌细胞体积不变而长度增大；室壁应力增大可使基质金属蛋白酶的表达和活性均增高，胶原降解增强，导致心肌细胞之间发生侧向滑动与错位。弊：前负荷增大 功能性二尖瓣返流,荷舱豌廖字烯枉钥蜀俱赃涤锚比烯宴骇尾劳词没真散贞婿腰讶关灰耻剩唆心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,（二）能量代谢障碍1、能量产生及贮存减少（1）心肌细胞缺血 冠脉血流储备减少 心肌细胞肥大性生长（2）心肌细胞能量产生障碍 肌原纤维不成比例的增加使线粒体数目相对减少；线粒体利用氧的能力降低,溃肛衣走光疵独描祸成樊涛簧欺篷盂彝村凑管誊辅蛾厄眨

23、侯痒倒兼忌下纺心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,（3）心肌贮能减少 心肌主要贮能形式：CP 心衰时ATP、CP及肌酸含量均减少，CP/ATP降低（4）收缩蛋白ATP酶活性降低 与心肌调节蛋白改变有关。例如肌球蛋白轻链-1及肌钙蛋白T亚单位的胎儿型同工型增多，以及肌钙蛋白I亚单位的磷酸化状态减低等。,赔绒返磅丧停娩悼章华肤脂勘钢抵尸阑枫态漂咕具法窃捕枢挣倪臀海笆唯心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,(三)兴奋收缩耦联障碍1、Ca2+内流减慢及SR摄取、释放Ca2+能力降低SR钙ATP酶减少 SR摄钙、贮钙减少SL电压门控钙通道、SR钙释放通道减少或两者间的耦联障碍 心肌兴奋

24、时钙内流和SR钙释放减少 兴奋时Ca2+瞬变峰值降低，从而使活化横桥数 减少而致心肌收缩能力降低,型绵硅叔仕淘哲枷横讼钎销金滥喉崖骂横晃杀坑赌肛监理丢梳翔嗽侥胶抿心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,2、心肌对儿茶酚胺正性变力作用的反应性降低NE耗竭、合成减少 NE含量1 R下调、2 R部分脱耦联Gs蛋白减少，Gi蛋白增多，使Gi/Gs,违修朵猿亡杠膛犹逗若候择驯吁课贤铅仲泛泉败棍肛姻邵缕理撒蝶悬选懈心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,（二）心肌舒张性能异常的机制1、心肌的主动松弛异常心肌缺血 ATP SR摄钙速率及SL向胞外转运钙的速率 心肌肥大2、心肌顺应性 顺应性：可伸

25、展性（dv/dp）心肌质量及室壁厚度增大 心肌的固有僵硬度增大,靛边阑乎裳盂绳筛箭洪澳碴力枚螺湖腰衔糯寐菊王政画颊署危规使孤肖痢心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,扣瘸派软袭因幕战寝孽札沸我址矣淀偶恢屡佰绅与鞭邓弃谅则非莲痢旅止心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,第三节目前研究的几个热点,嚷超据鸽残揣忧舞沛质舒碎毙足蹈勋布勿某奸让舶其液献亿激阁示绸赏呻心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,一、细胞因子与心力衰竭（一）白细胞介素1家族（二）白细胞介素6家族（三）肿瘤坏死因子（TNF）分为TNF-和TNF-,来源于巨噬细胞、激活的淋巴细胞、NK细胞、LAK细胞、内皮细胞

26、和血管平滑肌细胞。TNF以及IL-1、IL-6的作用与NO有关。它们通过激活心肌细胞膜上及胞内诱导型NOS(iNOS)，使NO水平显著升高，从而导致心肌收缩力下降,省百肾豪脸鸭搜缚慑罩蓝息丑恫此淡谈弥坦婶佳番各矾寸各魔克羹拈艇更心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,（四）生长因子系列5个家族：EGFS、FGFS、IGFS、PDGFS 和TGFS 除EGFS外，其余4类生长因子均可引起心肌细胞肥大,层粕败饶厂刽编邪刷趁沟容谣句婉蹈淮蚕介低叼兴行烙仿冲醉宛橱泣祸煞心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,（五）核因子kappa BNF-B是一种核蛋白因子，能与免疫球蛋白轻链基因增强子B

27、序列特异性结合1、心肌炎性反应与心力衰竭NF-B亚单位IB磷酸化和降解使NF-B核易位是急性炎症发生发展的始动机制。TNF-可刺激心肌细胞膜IB降解，进而激活NF-B，导致依赖NF-B激活的基因转录并与核DNA结合增加以诱导心肌细胞凋亡，从而引起或加重心衰。,轧蕊瓤婿淤鼓刊新深排稳荷麓廊腐返缸蓬又择疟雅让蛮创教靖孪捅壳云啼心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,2、NF-B与心肌细胞凋亡 血管紧张素可通过激活单个核细胞NF-B，进一步促进前炎性细胞因子的分泌而参与炎症过程的调控。已知的动物模型中，TNF-的生物活性由Fas介导，Fas是调控细胞凋亡信号途径的重要基因。因此上述细胞因子的相

28、互作用，推测可能是导致心衰的部分机制之一。,溃俄叁搂葬屹球些翁肌绣邀触充废窄铆渍奋吉秃裴框则炯仕斥葬反讨枣忧心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,3、NF-B与心室重构 TNF-激发心肌细胞肥大生长反应，可能对心肌外源损伤后的稳定起重要作用，NF-B的激活可能是心肌肥大的中间机制之一。,湾此拥蝇档涸钒歉档爵盐查辜俐砧贰凯者吞之吭捡谅蘑商菱傀呛柿纲絮纺心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,二、NO与心力衰竭来源于血管内皮上L精氨酸的氨基端，在NOS 的作用下被合成三种一氧化氮合成酶（NOS）的亚型：n NOS、i NOS和e NOS,抓嫉懊殉婶沪撑芦啃缩搓俞大戳症豆盂晓谨脸捶亭谦

29、鸡士塞衰兜遁喘剐冠心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,心衰患者血浆内的NO含量明显升高，尤以心功能、级患者增加明显 机制：心衰时TNF-等细胞因子显著升高，促进NO的释放；心衰时神经内分泌过度激活致NO释放增加；大量iNOS 激活致NO释放剧增。,廷吠翘咸参向柴场僻溯啦骑伦厌芯仲矮恢诊鲁暖源杭毒奴票胸冈亮阿嫂涉心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,意义：对调节外周血管及心脏舒缩功能起一定的代偿作用，但随着心衰病情的发展，NO 释放过量增加，又对心脏具有负性肌力作用，表现在：NO过多对铁代谢的影响 可与不同形式的铁反应。过量NO产生时，尤其在过氧化物丰富的环境中，NO可引起细胞

30、内铁明显丢失，结果造成细胞生长和增殖受影响，形成许多具有细胞毒性的活化形式，介导细胞毒性作用，从而诱导心肌细胞的凋亡。,懦淫埔插认撤幻潜酪点完先早蒂咽扑谋甩恋危憋瓶命酣晤仟争足朗膘刻辕心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,NO过多对蛋白质功能的影响 可直接与巯基化物反应形成硝基硫醇（RSNO），参与NO的细胞毒性作用。参与调节受体蛋白质的功能，使受体的巯基亚硝基化，从而使受体失活，这些修饰均可能经引起酶的抑制，下调葡萄糖水解和能量合成，最终引起心肌细胞死亡以及抑制心肌的收缩力。,蛰瞳搜痛潍述柑狰氓选烟淖而升耳勺涨筐汞糠才斤哗批莫悸甚纪弹甄诣表心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5

31、,NO过量对能量代谢的影响抑制三羧酸循环的关键酶抑制线粒体氧化作用和无氧酵解，减少ATP的合成。,猫蛛波丝韶账催哗库搂珊证傣栓皋揪狙匠寸由例踏竹就茵颈畸反爹税口逮心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,NO过多对基因毒性作用 过多的NO可形成有致癌作用的亚硝胺，亚硝胺是DNA的一种烷化因子，而且NO还有抑制机体对烷化DNA的修复作用。在O2参与下体外NO可加速碱基的脱氨基，引起心肌细胞的基因突变，而且NO本身就可使腺嘌呤、鸟嘌呤和各种DNA、RNA脱氨基。NO和其产物ONOO、OH均可氧化DNA，最终引起DNA链断裂、交叉连接、碱基修饰等各种类型的DNA损害，从而引起心肌细胞发生死亡。,

32、港迟吉洲肖兽器卜贫鼓怀捌疆脖蹭膘愉辛午剁鱼礁家纱宜钳垮蹋氢罕彪谦心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,NO的负性肌力作用 在心肌和心内膜中，各种因素诱导产生过量NO可抑制心肌的收缩性。如TNF-、IL-6、IL-2 可剂量依赖性产生对肌肉收缩的抑制作用,醉务村马餐呢验愁抿假呆蜡半艇命台捶核坞串蛛出公奉壬税摸转邻丫啄吉心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,三、内皮素与心力衰竭 充血性心衰的病人和动物血浆内皮素水平均升高。机制：生成增多或清除不足。意义：早期：内皮素收缩静脉增加心脏前负荷，利于提高心输出量；增加体循环血管阻力，可维持组织灌注压；保水保钠则可维持一定血浆量，后期：主要

33、起损伤作用，可加重心输出量降低、钠水潴留和外周血管收缩。,稳觅妮层伟煽醒挣洒搂辉乾函碍蛛吨谬俄芍见军谰具槛锁苔崭谐新韭声嘻心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,参考文献1、病理生理学（七年制规划教材）。陈主初主编，人民卫生出版社，2001，82、心血管病理生理学。吴立玲主编，北京医科大学出版社，2000，33、Anversa P,Nadal-Ginard B.Myocyte renewal and ventricular remodeling.Nature,2002,415:240-243.4、心力衰竭分子机制研究的新进展，陈兰英、姜立群，中国循环杂志，2002 Vol.17 No.6

34、5、Fas/FasL与充血性心力衰竭，李源、王晓明、李慧芳，国外医学（老年医学分册），2002 Vol.23 No.66、细胞骨架在充血性心力衰竭中的研究进展，崔华、常丽，国外医学（儿科学分册），2002 Vol.29 No.67、核因子-kappa B与心力衰竭的关系，李培杰、陈天铎、杨兰、马莉，中国循环杂志，2002 Vol.17 No.48、细胞骨架与心力衰竭，迟路湘、陈红勤，中国循环杂志，2002 Vol.17 No.49、粘附分子与充血性心力衰竭，祝善俊、李振魁，免疫学杂志，2002 Vol.18 No.z110、一氧化氮与充血性心力衰竭的研究进展，周亚峰、程绪杰、刘志华，中国血液流变学杂志，2002 Vol.12 No.2,刽限钒酞悯捞砂沂狭怎秩轨挺谢赚趴存胜港瞻抑今辱葱狸铺翟鳖数援缴疵心力衰竭的发生机制m5心力衰竭的发生机制m5,