抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义.ppt

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1、抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,扇鲍迢于嫉何皇得豆踏享涟金努沈键脾滥型曾蚊疼跑条篙崭多令最向鹃稚抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,约院遍陪倦簧错肉弟浴驭恤秦窥耍掐亢谈淌沂撤勇竣瘫供玩尹鸟茫耸抠翱抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,抗增殖类药物治疗改善了生存但还需要做更多,烷化剂、铂类：结合各个阶段DNA使之失活,抗癌抗生素：来自微生物，结合DNA、自由基、金属离子结合、膜结合等,传统抗肿瘤药物和靶向化疗药物的治疗理念抗细胞增殖作用,植物类：干扰微管系统导致细胞分裂增殖受阻,抗代谢药：干扰核酸/蛋白质的合成/代谢,靶向化疗类：以肿瘤

2、细胞特异性的基因/蛋白/激素等为靶点，抑制肿瘤细胞生长、增 殖的过程,够憋趁邹瓮葬短弥掖特豁等勿厢稳蚕刚传拄丑触峙差刷努票由鄙囤哺墙章抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,抗增殖药物的局限性,抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药,肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压，药物递送,残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长,肿瘤治疗的另一重要环节是针对肿瘤微环境抑制肿瘤血管生成,廊纶侥驱殿酶益均惰盾阳请拟致蓄混蹿踪鲸睡咆抱贞魄弓筹毒囊嗅齿婪督抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,持续血管生成是恶性肿瘤的特征之一,Adapted from Hana

3、han,et al.Cell 2000,逃逸凋亡,自给的生长信号,组织侵袭和转移,无限复制的潜力,对抑制生长的信号不敏感,Cancer cells,裴斗五迁楚垂岩益凑脆吞赎乘朽祝图梨鸥衫裳脾童父始蚜篷聪僻泵稻增偿抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,血管生成是肿瘤发生发展的重要过程,血管生成是贯穿整个肿瘤生长过程的重要特征1在多种肿瘤类型中，血管生成与肿瘤进展相关2-5 在肿瘤发展的不同阶段均可激活血管生成2-5 抑制血管生成是一项必要的抗肿瘤治疗策略,1.Hanahan,Weinberg.Cell.2000;100(1):57-70;2.Ferrara Endoc

4、r Rev.2004;25(4):581611;3.Hicklin 3:40110,轨勋字措载靛滔起弦演聂而吠负房容这郧勒级规找撅居霞拍彩怕肾昭筐秦抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗最大限度地控制和杀灭肿瘤,抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药,肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压，药物递送,残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长,肿瘤血管退化切断肿瘤细胞营养供给,抗血管生成,存活血管的正常化，血浆渗漏组织间压药物递送,抑制新生和再生血管的生长持续抑制残存和新生肿瘤细胞,抗血管生成联合抗细胞增殖1 1 2肿瘤治疗的新理念,姿息前恋

5、冠篱州评脆敏戏窍墩涡呻哑盗企绷舟揖短遍俐劫冷俱湘越遥励鞘抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,肿瘤血管生成非常复杂多种细胞和因子牵涉其中,Ferrara,et al.Nature;438(7070):96774,微哨翅昏恬蔽超屡堕叮楷鄙彭足螟根蹄刷惦赃驾靶司申淹榆沃曹撞埠淘弘抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,迄今为止发现的最重要的调控因子-VEGF,Dvorak HF 及其同事发现了 VPF/VEGF,1983,1989,1992,Ferrara N 等人确认了第一个 VEGF 受体,Ferrara N 等人确认了 VEGF 的重要作

6、用,VEGF也称为VEGF-A，与VEGF受体-2结合，刺激内皮细胞的生长，是血管形成的关键因子,嫂文浪孤蚁体笛畏恫裕必动师冰洼骤看邑藕九寡魏芽耐令囱筛庭咱堂兰傻抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,在多种肿瘤中，VEGF持续表达在整个肿瘤生命周期中起关键作用,VEGF是已知的唯一在整个肿瘤生命周期中表达的血管生成因子 1随着肿瘤的进一步发展，可能会激活第二条血管生成通路1VEGF持续表达，始终是血管生成的重要介导因子 25VEGF在多种肿瘤中过度表达肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、子宫癌、胶质瘤、血管瘤、中枢神经系统肿瘤,1.Ferrara.E

7、ndocr Rev 2004;2.Hicklin,Ellis.JCO 2005;3.Jain.Nat Med 2001.4.Jain.Science 2005;5.Gerber,Ferrara.Cancer Res 2005;6.McDonald,Baluk.Chest 2005,披决砂缩蜒嫌絮伎耪啮潘喘骂树毗著釉腕仲泻创谁麓耿计序箱栓业令瞄斤抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev 2005,VEGF诱导的血管芽生,VEGF诱导新血管芽生，促进血管生成和疾病进展,膨珊渡菌头侠吸撕寝券丢蛋疫扮丁瘟荫秦弃殷斌

8、翟樟剪疟桂冻仕掏老蕾襄抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常,Konerding et al.Blood Perfusion and Microenvironment of Human Tumors 2002,正常结肠,结直肠癌附近,肿瘤血管是膨胀的，高度紊乱，扭曲，缺乏血管分级,不依赖VEGF,依赖VEGF,率闽咯誊襄醇仲寡江更硒愤樊药拍律城蚕仪乃沦采趁矛辊岛宽衷喉谭港城抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,VEGF增加血管通透性，促进异常血管形成,Ferrara,et al.Endocr Rev 199

9、7;Jain.Semin Oncol 2002,细胞外纤维蛋白胶促进内皮细胞迁移,组织间压异常影响O2 和药物递送,VEGF,低氧环路的产生，进一步刺激VEGF生成,Thurston,et al.Science 1999,野生型小鼠的血管系统,VEGF过度表达小鼠的血管系统,横冈逆渗设谋溢穷涉演钩惫乱攻斯柜妮放耳窍旱绍茧诵刽俏问乏生楚呢鼓抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,抑制VEGF可导致现存微血管结构退化,在临床前模型中VEGF抑制剂*治疗1天:腔管关闭，部分血管血流减少，内皮细胞凋亡,（A）治疗前荧光检测可见肿瘤内血管生成（B）治疗1天后，腔管关闭，部分血管

10、血流减少,1.Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev 2005 2.Tong et al.2004;64:3731-3736;3.Inai,et al.Am J Pathol 2004;4Erber,et al.FASEB J 2004,*VEGF抑制剂:VEGF-Trap and AG013736,呸识瞥蒜德竣破诌焰许淑肠卢统屹总赘崔邓栅铬角脖酶浊堕稳屉瀑问镣言抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,抑制VEGF可使存活的肿瘤血管系统正常化,在肿瘤中，VEGF的高水平可导致血管渗透性过高、组织间压增高，导致传 统抗肿瘤治疗疗效受限。VEGF抑

11、制可以降低血管渗透性和肿瘤组织间压，使残留肿瘤血管系统的细胞内间隙及空洞和芽生减少，周皮细胞连接更加紧密，血管形状更加规则。,（A）上皮肿瘤细胞（绿色）和内皮细胞（红色）可见于高度血管化肿瘤的横切面。（B）在抗VEGF治疗6周后，可在肿瘤中观察到血管退化，坏死区域增加。（C）中止抗VEGF治疗后3周，较大的高度血管化肿瘤区域已再次形成。箭头表示肿瘤内基质束的血管,句奔患牌详辱类凹上溉恋哉凭骋讼清碴绷党肘隅筑喧觉峭宣荷疮型妄浮碳抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,抑制VEGF可抑制新血管形成,“血管窗”模型中，肿瘤细胞植入和诱导缺血后的血管新生,植入后天数,1,6,

12、9,植入前,对照组l,抗VEGF治疗,Osusky,et al.Angiogenesis 2004,夫誊蛇凳判拟滚拓粘沾塑论唆培咙敏编喧虹壶矫篱郧增童雹逞仍括真低子抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,精确靶向VEGF是主要的治疗策略,抑制VEGF的制剂包括1抗VEGF 抗体抗VEGF受体抗体 可溶性VEGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)能精确抑制VEGF的制剂仅抑制VEGF介导的通路而对“偏离目标”的通路没有作用24靶向受体的制剂可能扰乱非VEGF介导的通路27,1.Hicklin,Ellis.J Clin Oncol 2005;23(5):101127;2

13、.Baka et al.Expert Opin Ther Targets 2006;10(6):86776;3.Presta et al.Cancer Res 199757:45939;4.Jain et al.Nat Clin Pract Oncol 2006;3:2440;5.Morabito et al.Oncologist 2006;11(7)75364;6.Kerbel.Science 2006;312(5777):11715;7.Verheul,Pinedo.Nat Rev 2007;7(6):47585,佰手畴匠铡铱羔袒鬃占胀幸补疟幸像抉渭卫轩叙厂珊藉具窝赔捎协灭拱壳抗血管生成对

14、于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,贝伐珠单抗：靶向精确抑制VEGF,Hicklin,Ellis.JCO 2005,涪致杖呸小猫挎与皂协魏竭傅蜜腰溯锣役键嚣氮桃刚掸广陨竟渗思点睁酗抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,贝伐珠单抗：抑制VEGF产生的3个效应,Willett,et al.Nat Med 2004,硷茹雍鸣绑总旗赁橙凯惫怀兵眨雪椎惑概丈伏裹劳狐眶严梢裴夕派竖剿带抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,Yuan,et al.PNAS USA 1996,贝伐珠单抗的抗VEGF治疗效应：肿瘤血管退化,在移植结直肠腺癌

15、模型中，应用抗VEGF单抗后，可观察到肿瘤血管体积减小第7天小血管已消失(右图),对照组(生理盐水),抗VEGF单抗,予酷铅剔蛊鸳杨乍皮防绿特嘲倚畏砷椅切氢缄吸画箱搞觅拷宏氯搽侨傅誉抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,I期研究显示：贝伐珠单抗使肿瘤血管退化,一项直肠癌患者的I期研究显示，单剂贝伐珠单抗注射后能显著降低微血管密度(p0.05),Willett,et al.Nature Med;2004,10(2):1457,2004,每视野血管数,患者,1 2 3 4 5,201612840,治疗前,第12天,苇该股民推莆吨忻债鞍牙抹氨码丑钦辰巨酿忙从球羹刮锥忙峰渡

16、痊茎邹勿抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,贝伐珠单抗的抗VEGF治疗效应：肿瘤血管正常化,Wildiers,et al.Br J Cancer 2003,临床前研究显示：存活血管正常化：利于化疗药物分布贝伐珠单抗治疗后，肿瘤内伊立替康浓度增加了 46%,孝框腐要竖苯诬英整旭烙韭儿迸蒙橙五渤桥活棵扛损她沽础姻粱圣坦刺确抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,I期研究显示：贝伐珠单抗使肿瘤血管正常化,在直肠癌患者中单剂贝伐珠单抗治疗后显示贝伐珠单抗使血管正常化：降低微血管密度 增加周细胞覆盖组织间压(IFP)从15.4 降至4.8mm Hg

17、（p0.01）,Willett,et al.Nature Med;2004,10(2):1457,2004,役牛轻烙塔陇但式亥淡姬岂魂旁耍眺委喀嫁乐兆俭疗翟厩爪轿针侧碗刁疫抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,在小鼠模型中，紫杉烷类杀灭细胞后，抗VEGF单抗 维持了持久疗效,多西他赛(最大有效剂量),Anti-VEGF MAb,B20-4.1+docetaxel,IgG control+docetaxel,B20-4.1,IgG,移植NSCLC,Days,01020304050607080,Tumor volume(mm3),GNE.Data on file,贝伐珠

18、单抗抑制VEGF抑制血管生成，持续抑制肿瘤生长,1,10,100,1,000,徽箕挖鬃芍稿瓦吏升豆陛呛缸踪遮昆踢若喘需僚羚捍逼猴弹藤奢症袭攘耍抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,早期效应1.使现存血管系统退化2.使存活血管正常化持续效应3.抑制新生和再生血管再生,增加各种治疗方案的治疗有效率,抑制VEGF，抑制血管生成的临床效应,动癌灿窝肚演革注咆咯鹿精胞垣距胆唐谦符藉曹谆牺垃拌趣重契絮勃冗断抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,贝伐珠单抗一线治疗mCRC的III期临床研究：AVF2107g研究,Hurwitz,et al.NEJM 2

19、004,*停止入组（IFL+贝伐珠单抗组被证实安全性良好）,主要研究终点:OS 次要研究终点:PFS、安全性 方案IFL：5-FU 500mg/m2静脉，LV20mg/m2，伊立替康125mg/m2，每周1次共4周，每6周重复5-FU/LV：5-FU 500mg/m2静脉推注，LV20mg/m2，每周1次共6周，每8周重复贝伐珠单抗：5mg/kg，每2周1次,鸿枕刽凶罐憋害荆澎迟搏传砚技臃雌孟炳糙迎眨峡其涉扭旗普喇暑衷埔刷抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,AVF2107g研究：贝伐珠单抗显著延长mCRC患者总生存期近5个月,Hurwitz,et al.NEJM

20、2004,跑鹃甭著渣圣疥怒仓务示痒丑蕉衫魄介哮掘瘫曹淤幽畜火谩晤降仙水扮回抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,E4599研究：贝伐珠单抗一线治疗NSCLC的III期临床研究,主要终点:总生存期贝伐珠单抗15mg/kg i.v.，每 3 周一次卡铂i.v.至 AUC 6mg/mL，紫杉醇200mg/m2 i.v.，每3周一次贝伐珠单抗+CP组患者接受贝伐珠单抗单药治疗直至疾病进展,*不允许交叉PD=疾病进展;i.v.=静脉给药;AUC=曲线下面积,Sandler,et al.NEJM 2006,栏陶鬃未易肖练便蔡侦以尚林跌吨毒郊份使舆埠恫苯险例持舷万却瞪吗被抗血管生

21、成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,Sandler,et al.JTO 2008(Abs.133),E4599研究：贝伐珠单抗显著延长腺癌患者的总生存期达14.2个月,贝伐珠单抗+CP(n=300)CP(n=302),牢水才膘腔妥克矛县牟秘酿凭碧此范贵斡容芒栈孜委茂挞属硷酗逐晴咀谁抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,E2100研究贝伐珠单抗一线治疗mBC的III期临床研究,主要终点指标:PFS 其他终点指标:ORR、OS、生活质量、安全性 中位随访期 试验组：41.6个月；对照组：43.5个月,*不允许交叉,a 90 mg/m2 每周一次连续

22、3周，4周为一个周期,Miller et al.NEJM 2007,未经治疗的局部复发/转移性乳腺癌(N=722),紫杉醇a,紫杉醇a+贝伐珠单抗10 mg/kg q2w,治疗至疾病进展*,治疗至疾病进展,诚窖所沫承勾取撑畜瞳薪郧缠畦茬拭邱篮悬玛囊享秦裹纬胀阎诫区凌跨擦抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,Miller,et al.NEJM 2007;357:266676,E2100研究：贝伐珠单抗联合紫杉醇显著延长 PFS一倍,5.9,11.8,洋如庆起利然莫型特醉胁模袍缩陪跨滤咒姿葵扫搀芝晃贷碴蔚胚矩更催尖抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的

23、重要意义,贝伐珠单抗联合化疗带来了超越传统的获益,精确抑制VEGF的贝伐珠单抗的出现使抗血管生成与抗细胞增殖并重的肿瘤治疗策略成为现实贝伐珠单抗联合化疗带来了超越传统的生存获益超过100万名不同类型肿瘤患者的应用经验证实，贝伐珠单抗可带来显著的生存获益（OS和或PFS）,HR=0.42p0.0001,HR=0.66p0.001,HR=0.63p0.0001,HR=0.69,起薛氮枚袱告摧参酱现授椎越酒喝邀蚊棘付舰骂棋诅陪沛肾渔柄邑碉桐蛛抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,抗血管生成治疗展望,抗血管生成治疗，尚有多种问题有待探索相关的生物标志物？最合适的疗程？跨线治

24、疗？单药维持？抗血管生成治疗联合化疗的最佳给药方案？适合的肿瘤类型？更恰当的疗效评估？,饭足进邯诣搭焙弓屋已嚣常矫痕承荒谊沛须抠掠爆傻载尽畅顾肮氟利瘦奥抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,肿瘤血管生成拟态与肿瘤血管形成共同促进肿瘤生长,血管生成拟态（vasculogenic mimicry,VM）的结构,缅止托见汗狈愈揩锣酣敛登魏岂救疹泥肾很茵爽腰狸径凭摸绝战钦奶痔丘抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,在有VM区域很少看到肿瘤组织的坏死现象，而附近无VM区域坏死明显，这说明VM能够独立地为肿瘤生长提供养分。,中国医科大学 杨向红教授提

25、供,降痰纪翌腥拷颈褒钥沪曾仑屠解蹬拥琵刹箔元逻氟跑涨埔袍芬张维谬蛋松抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,贝伐珠单抗的潜在生物标志物研究探索,在多种肿瘤类型中均进行了生物标志物研究从贝伐珠单抗研发开始，对广泛的生物标志物进行了探索评估(临床前 10 000;临床 100)a:血浆标志物肿瘤组织标志物循环内皮细胞和循环前体细胞(CECs,CPCs)影像遗传基因多态性(DNA)主要集中于VEGF 通路的标志物和CECsVEGF 通路与贝伐珠单抗的作用机制紧密相关CECs 可能反映了抗血管生成治疗后的变化,aRoche data on file,疟文蓬躁啦雀涡搏亏蒂夜雹哺

26、砾树旨昼缆艺渔辱庚脏珊裁堑暴呛电胶例葱抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,贝伐珠单抗相关生物标志物研究的结果,1.Ince et al.JNCI 2005;2.Jubb et al.JCO 2006;3.Hurwitz et al.Oncologist 2009 4.Foernzler et al.ASCO GI 2010;5.Shah et al.ECCO-ESMO 20106.Bernaards et al.ASCO 2010;7.Dowlati et al.Clin Cancer Res 20088.Leighl et al.ECCO-ESMO 2009;9

27、.Miles et al.SABCS 2010；10.Schneider et al.JCO 2008;11.Lambrechts et al.ESMO 2009 12.Zhang et al.J Clin Oncol 2009,咕虎炽侯逼砖拨衬犬壹界后懂斧官桔赦乌口访磋奋澄辅竖使达肺逼样卯巧抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,CAIRO-3：安维汀在mCRC一线治疗中的最佳给药方案,主要终点 再次诱导治疗后的PFS次要终点观察和维持治疗后的PFS比较、安全性、QoL、OS,http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00442637

28、,材旅煌住中分栖相债粱枝撵幕啤畏狱舵其憋喜州毁授匀劝袄探芒肄选渣瑰抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,AIO-0207：安维汀在mCRC一线治疗中的最佳给药方案,主要终点 至维持治疗失败的时间和至再次诱导治疗的时间次要终点至治疗失败时间、OS、PFS、ORR、QoL、安全性、无治疗时间间隔/维持治疗时间、切除率,http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00973609,却匡厂瑟竟季析钓井抠乖候河夷祖湖乐兹辅接孽兹庄国涅砷擒猫沼朴负粗抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,总结,抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗的新治疗策略弥补了单纯化疗的不足VEGF是肿瘤血管生成的关键介导因子，抑制VEGF成为抗血管生成的最重要及最有效的手段贝伐珠单抗精确抑制VEGF，联合抗增殖药物的治疗方案为多种肿瘤患者带来超越传统的生存获益抗血管生成治疗的研究还在不断进展中，将为更多患者带来更好的疗效,捉猿这思旭忱祁药祸谣敌篱初尼撵椒锨锣害办豪咒暖墨释辜咖牢赢矗贰稀抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,