病毒性肝炎viralhepatitis.ppt

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1、病毒性肝炎（viral hepatitis）,病毒性肝炎的问题，是我国目前突出的公共卫生问题，直接关系到亿万民众的健康以及社会经济的发展。解决好中国的肝炎的问题，摘去“肝炎大国”的帽子，已刻不容缓。,在6种病毒性肝炎中，我国除丁、庚型少有发生外，其他均有流行。19921995年全国病毒性肝炎血清流行病学调查显示：甲型肝炎病毒感染率80.9%，推算全国约有9.7亿人感染过甲型肝病毒。乙肝病毒感染率为57.6%，乙肝病毒携带率为9.8%，推算全国有6.9亿人曾感染过乙肝病毒，其中1.2亿人长期携带乙肝病毒。丙肝病毒携带率为3.2%，特殊人群高达70%，推算丙型肝炎病毒感染的估计人数达3,800万人

2、。戊肝病毒携带为18%。,19952003，每年报告肝炎新发病约7090万人之间，居当年各种法定报告甲、乙类传染病报告数首位。2003年，全国报告病毒性肝炎92.4万例，占传染病报告总发病数的35.7%。,病毒性肝炎历史的观点,“传染性”肝炎人传人,粪口途径,甲,病毒性肝炎,“血清性”肝炎输血传播,非甲非乙,戊,丙,乙,丁,己肝、庚肝?其它,第一节 甲型肝炎,甲型肝炎（hepatitis A HA，简称甲肝）是由甲型肝炎病毒（HAV）引起的一种以肝脏损害为主的肠道传染病，是良性自限性疾病，不转成慢性。该病主要经粪一口途径传播，其感染的主要对象为儿童，病人多为轻型，且常是隐性感染。,一、病原体,

3、病毒的发现 1973年Feinstone用免疫电镜技术在甲肝急性期患者的粪便中找到 1978年我国闻玉梅首先报道病毒特征 1.形态：圆形，2732nm20面体，无包膜，微小RNA病毒科的肠道病 毒属72型。2.基因：单股正链RNA，7478个核苷酸 3.病毒蛋白：衣壳蛋白（VP1 VP2,VP3，VP4）有抗原性 中和抗体 非结构蛋白（RNA多聚酶,蛋白酶）与病毒复制有关 4.只有一个血清型 一个抗原抗体系统 5.抵抗力：抵抗力强，耐受60C，4小时；100C，5分钟；3%甲醛5分 钟灭活，70%酒精25C3分钟部分灭活；PH=3，稳定。20%乙醚不能灭活；水中的氯离子较高的耐受性 在淡水海水

4、，毛蚶中可活数天数月,6.易感动物 黑猩猩,绒猴和红面猴 口服 静脉注射 用于研究发病和免疫机制及对减毒活疫苗的毒力考核。7.细胞培养 恒河猴胚肾传代细胞株，人成纤维细胞 增殖、释放非常缓慢，无细胞病变。,二、传染源,急性期病人和无症状感染者人潜伏期1545天（平均为30天）HAV感染后显性和隐性感染的比例为1：4显性和隐性感染者均可除粪便排出HAV 排毒高峰在潜伏期末、临床症状初期及黄疸出现后的最初12天 显性和隐性感染者均可测出抗-HAV-IgM、抗-HAV-IgG,甲型肝炎病毒感染病程中的动态变化,不同体液中的甲型肝炎病毒浓度,三、传播途径,粪一口途径传播常见的传播方式：,经食物传播 经

5、水传播 日常生活接触传播 其它途径,1990-2000年美国报告甲型肝炎的危险因素,四、人群易感性,普遍易感感染后可获得持久的免疫力再次感染极为少见。,五、流行特征,地区分布,周期性和季节性与易感者的积累有关。随着卫生条件的改善和疫苗大规模的应用这种周期性现象已逐渐消失。秋冬季为甲型肝炎感染和发病的高峰季节,年龄、性别分布 以学龄及学龄前儿童为主，514岁发病率最高，14岁以上随年龄的增长而下降。但随着生活水平、卫生条件的改善和疫苗的接种，甲肝发病年龄后移。男性稍高于女性，但差别不显著。,六、预防措施,特异性预防-减毒活疫苗-灭活疫苗-被动免疫 非特异性预防-传染源管理-切断传播途径,第二节

6、乙型肝炎,乙型肝炎（hepatitis B，HB，简称乙肝）是由乙型肝炎病毒（HBV）导致以肝脏病变为主并引起多脏器受损的传染性疾病。在五型病毒性肝炎中，乙肝对人类的健康危害最为严重。新生儿感染90%将发展成慢性携带者，5岁以下为3060%，成人期感染有610%发展成慢性携带者。慢性携带者中将有25左右的人会发展为慢性活动性肝炎和肝硬化，并有少数人会转化为肝癌。更为严重的是，约有40携带HBsAg的母亲可将病毒传染给婴儿。目前虽已有乙肝疫苗用于预防HBV的感染，但现有的乙肝患者及HBSAg携带者的防治在今后的几十年内仍将是一个严重问题。,一、病原体,HBV的发现 1963年Blumberg在两

7、名多次接受治疗病人血清中发现异常抗体+澳大利亚人血清沉淀反应称澳大利亚抗原 1965年 证实澳大利亚抗原就是乙肝病毒 1970年 电镜下鉴定病毒颗粒 阐明病毒HBsAg HBcAg HBeAg 存在部位 1973年 发现DNA多聚酶 1974年 完成基因组图谱分析 1982年 复制机理 1985年 PCR技术用于HBV的研究 1986年 第一代HBV转基因小鼠建立致病机理 1987年 HBV基因工程疫苗研制 1993年 HBVDNA免疫技术的建立,形态与结构,1.大球形颗粒：Dane 颗粒，HBV的病毒体 核 心：双股环状DNA和DNA多聚酶 内衣壳：蛋白质，主要为核心抗原（HBcAg)外衣壳

8、：类似包膜，脂质双层结构及蛋白质 蛋白质由病毒编码（HBsAg,PreS1 PreS2)2.小球形颗粒:最常见的形式,由复制过剩的HBsAg组成 3.管形颗粒：聚合的小球形颗粒，HBsAg+PreS2-Ag 组成,基因组结构及其产物 HBV基因组较小，含3200个核苷酸。基因组由双股环状DNA组成，两条链长短不等，长链含有四个ORF，编码蛋白质。,1S区：S基因+PreS1+PreS2组成 产物：HBsAg,PreS1-Ag,PreS2-Ag,均为糖蛋白。,2C区：C基因+PreC基因 产物：内衣壳蛋白 C基因：C抗原（HBcAg)PreC基因：e抗原（HBeAg),3P区：编码DNA多聚酶,

9、4X区：编码HBxAg 该抗原作用：增强启动子，有利于HBV复制 与细胞癌基因激活有关 可整合于宿主DNA，与细胞转化有关。,抗原抗体系统及其流行病学意义,1.表面抗原抗体（HBsAg、抗-HBs）-HBsAg按其抗原性分为8个亚型和5个混合型。最常见的亚型是adr、adw、ayr、ayw,各亚型间有交叉免疫，但对同一亚型有更高的免疫性。世界各地HBsAg亚型分布明显不同.我国汉族以adr为主，adw次之；少数民族以ayw居多；长江以南以adw为主；长江以北以adr多见。亚型的研究有助于追踪传染源、了解亚型的地理分布可为制备疫苗提供地方优势亚型的信息。-HBsAg阳性是HBV感染指标，诱导机体

10、产生抗体，-抗-HBs是乙肝唯一有效的保护性抗体。,2.核心抗原抗体（HBcAg、抗-HBc）,-HBcAg存在于肝细胞中，不存在于血清中。HBcAg阳性常表示Dane颗粒存在，有传染性。-抗-HBc是乙肝病毒核心抗原的总抗体 抗-HBc IgG:提示病毒复制,表示以往感染过HBV 血清中长期存在，无保护性。抗-HBc IgM:乙肝病毒急性感染和近期感染指标 急感染者如果抗-HBc IgM持续阳性，则愈 后易转为慢性,3.e抗原抗体（HBeAg、抗-HBe）,-HBeAg为可溶性蛋白存在于HBV的核心部位，多见于HBsAg阳性者的血清中，几乎与HBsAg平行出现。HBeAg阳性表示HBV在体内

11、复制，传染性强，若急性乙肝病人HBeAg持续阳性，则预后不良，并易转为慢性。-抗-HBe在HBeAg消失后出现。抗-HBe阳性表示此时表示HBV在体内复制减少或终止，传染性减弱或消失，病情开始恢复。如果抗-HBe存在于慢性活动性肝炎患者中，则有可能继续发展成肝硬化。,乙肝病毒的分子生物学标记及其意义,1.DNAP（DNA聚合酶）是HBV核心所具有的DNAP，在病毒复制过程中起逆转录酶的作用，乙肝发病早期可测得DNAP，病毒繁殖高峰期，DNAP活力高。因此，DNAP是HBV存在和复制的重要标志。2.HBV-DNA 应用核酸杂交或PCR技术可直接检测到HBV-DNA。HBV-DNA阳性表示HBV存

12、在和复制，既使在HBsAg阴性患者或其相应血清学标志消失的患者中，如果HBV-DNA阳性，其血液仍具有传染性。检测HBV-DNA是判断HBV感染、复制、转归及药物疗效最可靠的指标。,HBV的抵抗力 HBV在外界环境中具有较强的抵抗力。37oC下30天抗原性稳定，-20oC贮存20年以上仍具有抗原性和传染性，故低温可保存病毒。干燥，紫外线，70乙醇抵抗。湿热，过氧乙酸，次氯酸钠，环氧乙烷敏感。,二、传染源,病人（急性和慢性病人）HBsAg携带者,急性乙型肝炎病毒感染并康复,典型的血清学变化,发展为慢性乙肝病毒感染,典型的血清学变化,暴露后周数,滴度,抗HBc IgM,HBcAg总抗体,HBsAg

13、,急性期(6个月),HBeAg,慢性期(年),抗HBe,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,年,三、传播途径,经血传播 接触传播母婴传播,不同体液中的乙肝病毒浓度高:血液、血清、创口分泌物中:唾液、精液、阴道分泌物低/未检出:尿液、粪便、汗液、泪液、乳汁,四、人群易感性,人对HBV普遍易感，感染后可获得一定程度的免疫力。HBV各亚型间有交叉免疫，但与甲、乙、丙、丁、戊型肝炎间无交叉免疫。人感染HBV后，机体可产生原发性抗体反应和继发性抗体反应两种类型。前者是指初次感染HBV产生抗-HBs，并持续一定的时间；后者是指既往曾感染过HBV，且体内已存在抗-HBs，再次感染后使

14、抗-HBs迅速升高，但不发病。,五、流行特征,HBsAg流行率,8%-高,2-7%-中等,2%-低,地区分布,性别和年龄分布,乙肝发病率和HBsAg流行率均男性高于女性。抗-HBs的阳性率女性高于男性，慢性乙肝和肝癌的现患率男性高于女性。,高(8%):占全球人口的45%一生中感染的危险性 60%常见儿童期感染中等(2%7%):占全球人口的43%一生中感染的危险性20%60%感染可发生于任何年龄组低(2%):占全球人口的12%一生中感染的危险性20%多数感染发生于成人高危组,职业及特殊人群分布 HBsAg流行率在农民、工人、干部中以农民最高，工人最低。抗-HBs则以干部最高，农民最低。托幼机构儿

15、童、妓女、静脉内滥用毒品者和同性恋男人等HBV感染率较高。血液透析单位和口腔科工作人员HBSAg携带率和乙肝发病率比普通人群高数倍，妓女、暗娼、犯人HBV标志阳性率在我国高达85以上。家庭聚集性,六、预防,乙肝疫苗-血源疫苗-基因工程疫苗乙肝免疫球蛋白（HBIG）预防 主要用于阻断母婴传播和意外针刺者的暴露后预防。管理传染源-乙肝病人管理-HBsAg携带者管理-献血人员管理 切断传播途径-防止医源性传播-阻断母婴传播,第三节 丙型肝炎,丙型肝炎（hepatitis C HC，简称丙肝）是指经血或肠道外传播的非甲非乙型肝炎，1989年在日本召开的国际传染病肝炎学术会议上正式命名为丙型肝炎。是由丙

16、型肝炎病毒（HCV）引起的一种病毒性传染病。,一、病原体,形态 单股正链RNA病毒，归类属于黄病毒属，3060nm球形，有包膜。6个基因型，我国以II型为主。基因组 RNA+，9个区组成，C,E编码结构蛋白，1个ORF抵抗力 强，耐热，对氯仿敏感,二、传染源,丙肝病人和HCV无症状携带者。携带HCV的供血人员作为传染源意义更大。潜伏期为226周，常见为69周。人感染HCV后可表现为急性、慢性病人和无症状携带者。病人约6080发展为持续慢性，并转为肝硬化及原发性肝癌。抗-HCV并非中和抗体，阳性时提示受HCV感染。急性病人如抗-HCV持续阳性，易转为慢性。,急性丙肝感染并恢复血清学变化,症状+/

17、-,暴露后的时间,滴度,抗HCV,ALT,正常,0,1,2,3,4,5,6,1,2,3,4,年,月,HCV RNA,急性丙肝感染发展为慢性感染血清学变化,ALT,0,1,2,3,4,5,6,1,2,3,4,HCV RNA,抗HCV,症状+/-,滴度,暴露后的时间,年,月,正常,三、传播途径,经血液传播 性接触传播母婴传播其他（针刺、纹身等）,性传播 15%,输血 10%(筛检前),职业暴露 4%,其它 1%*,静脉注射吸毒 60%,未知 10%,*医源性、围产期,引自:Centers for Disease Control and Prevention,丙肝患者的感染途径,四、流行特征,丙肝呈

18、世界性分布，但不均衡。发达国家输血后肝炎中丙肝占90以上，散发性肝炎中丙型肝炎也占2040。我国的HCV流行率为3.2，女性略高于男性，抗-HCV阳性率高峰区集中在15岁以上年龄段，北方高于南方，中部高于东西部。献血及献血浆的人员抗-HCV阳性率常高于其他职业人群，尤其是献单浆血人员的阳性率可近40；血液透析病人抗-HCV的阳性率更高，可近70。静脉注射吸毒者抗-HCV的阳性率近70。无明显的季节性。,五、预防措施,目前尚无疫苗，防治措施应以切断传播 途径为主。加强对献血员筛选加强对高危人群的预防,第四节 丁型肝炎,丁型肝炎（hepatitis D，HD，简称丁肝）是由丁型肝炎病毒（HDV）引

19、起，过去称为肝炎。丁型肝炎总是与乙肝同时发生或重叠发生，发病后肝细胞损害严重，患者易发生慢性化或重型肝炎。,一、病原体,单股RNA缺陷病毒。3537nm的球型颗粒，外壳为HBsAg,内部HDV抗原（HDAg）和HDV RNA组成。过去认为由于其为缺陷病毒，放在许多方面需要DNA病毒的辅助，但现有人认为这种辅助作用可能是为其提供衣壳，以及在装配、成熟、释放等环节中发挥作用。HDV基因组为单股RNA，9个编码区，第5编码区可产生HDAg。只有一个血清型。,二、传染源,丁肝的急、慢性病人和携带者。潜伏期为420周，人感染HDV后，可表现为两种临床感染类型-HBVHDV联合感染-HBVHDV重叠感染,

20、三、传播途径,经血传播 日常生活接触 母婴传播 输入性传播,四、流行特征,HDV患病率,高,中等,低,极低,没有数据,台湾,太平洋岛国,五、预防措施,同乙型肝炎。易感者接种乙肝疫苗，消灭HBsAg携带者，这样就消除了HDV感染所必须的条件。加强献血员的筛选，防止HBV携带者和HDV携带者的密切接触，以切断HDV的传播途径。,第五节 戊型肝炎,戊型肝炎（hepatitis E，HE，简称戊肝）是由戊肝病毒（HEV）引起，过去称为肠道传播非甲非乙型肝炎。在临床和流行病学上很类似甲肝，但病原学与之无关。经粪口途径传播，常因饮水受到污染而造成爆发或流行。与甲肝相比不同的是潜伏期长，发病年龄大，孕妇患者

21、病死率高。,一、病原学,HEV颗粒呈球形，直径为2738nm，无包膜，病毒 表面有锯齿状缺刻和突起。HEV为单股正链RNA病毒，有三个开放读码框架（ORF1ORF3），ORF1编码螺旋酶和RNA指导的RNA聚合酶，ORF2编码信息和包膜蛋白，ORF3编码部分抗原决定簇。不同地区分离的HEV基因存在一定的变异，可能存在不同的亚型。据推测HEV可能只有一个血清型。灵长类动物可作为实验模型,二、传染源,戊肝的传染源主要为病人及隐性感染者。潜伏期平均40天(1560天)临床型病人包括急性黄疸、急性无黄疸和爆发型肝炎。在潜伏期和急性早期传染性最强。隐性感染者可随粪便排出HEV，且作为传染源难以发现。到目

22、前为止，戊型肝炎尚未证实有慢性病人，多数病人于病后46周内恢复。,三、传播途径,粪一口途径传播 经水传播-爆发型流行-持续流行型 经食物传播日常生活接触,四、人群易感性,人群对戊型肝炎病毒普遍易感。感染HEV后可产生抗-HEV，该抗体具有中和病毒的作用，故病后有一定的免疫力。但抗体的持续时间无统一的结论。据报道，一般在感染后的12年内不易再感染，但在地方性流行区，幼年时虽然感染过HEV，但青壮年时仍可感染发病。,五、流行特征,地区分布时间分布人群分布,戊肝的地理分布,六、预防措施,无特异性的预防方法，普通免疫球蛋白对本病无预防作用，戊肝疫苗仍在研究中，估计不久会有安全有效的疫苗问世。目前以切断传播途径为主的综合预防措施。,