第12章炎症的分子机制.ppt

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1、2023/10/12,1,第十二章,炎症的分子机制,2,2023/10/12,第一节 炎症性刺激信号及其受体第二节 参与炎症反应的细胞及其作用机制第三节 介导炎症反应的主要分子及其作用机制第四节 炎症反应相关的信号转导机制第五节 急性时相反应第六节 炎症反应的的调控点,3,2023/10/12,炎症（inflammation）,炎症是伴随多种疾病状态的一种共有的病理现象,炎症的本质是机体对各种损伤性刺激的一种防御反应,炎症只能发生在有血管分布的组织内,炎症具有杀灭病原体、限制感染及修复损伤等作用,炎症需要精确调控的过程，反应紊乱会造成组织损伤，危害机体，严重时可危及生命,4,2023/10/1

2、2,参与炎症反应基本过程的主要细胞和分子举例,5,2023/10/12,第一节 炎症性刺激信号及其受体,一、生物致炎因素的主要受体TLR受体二、物理及化学伤害性刺激信号受体,6,2023/10/12,一、生物致炎因素的主要受体TLR受体家族,生物致炎因素,病原微生物,受体,TLR家族（Toll-like receptors,TLR）,Toll,可接受生物致炎信号刺激的一种重要受体；是果蝇体内介导天然免疫反应的一种重要受体,目前已发现的TLR家族成员有11个,作用是与各种细菌或病毒的分解产物结合,7,2023/10/12,TLR受体家族接受的外源刺激信号,TLR受体家族接受的外源刺激信号,8,2

3、023/10/12,二、物理及化学伤害性刺激信号受体,伤害性刺激信号,温度、压力、氧化氮、二氧化硫等,受体种类,压力受体、温度受体等,9,2023/10/12,受体作用,伤害性刺激压力受体、温度受体向细胞转导 诱导机体对这些刺激产生保护性反应,10,2023/10/12,伤害性刺激信号受体示意图,11,2023/10/12,第二节 参与炎症反应的细胞及其作用机制,一、参与炎症反应的细胞 二、炎症反应细胞聚集的分子机制,12,2023/10/12,一、参与炎症反应的细胞,13,2023/10/12,特点,1.炎症急性期、慢性期参与反应的细胞不同2.肥大细胞是天然炎症反应的最初反应细胞3.中性粒细

4、胞和巨噬细胞是炎症反应的中心细胞,14,2023/10/12,中性粒细胞是对感染原等发生排斥的第一线细胞 巨噬细胞是对感染原等发生排斥的第二线细胞 巨噬细胞在炎症反应中的主要作用 吞噬 分泌 杀伤 抗原呈递,15,2023/10/12,二、炎症反应细胞聚集的分子机制,1.白细胞进入炎症组织的三个步骤,粘附在血管内皮细胞的表面 细胞因子和趋化因子刺激活化 穿过血管壁基底膜进入组织间隙,16,2023/10/12,2.白细胞粘附分子的种类和作用,种类,选择素家族整合素家族免疫球蛋白超家族钙离子依赖的细胞粘附素家族,使白细胞粘附在血管内表面,作用,17,2023/10/12,粘附因子的种类和作用,1

5、8,2023/10/12,3.白细胞的迁移和趋化的分子机制,白细胞迁移方式,自然发生的非定向移动 诱导发生的非定向移动 在趋化物作用下发生的移动,在感染和损伤部位聚集的主要方式,趋化性迁移（chemotaxis）,19,2023/10/12,白细胞趋化性迁移,白细胞随着环境中化学物质分布的梯度进行定向迁移,趋化物的特点,既有吸引细胞的物质，也有排斥细胞的物质；既有内源性也有外源性,20,2023/10/12,趋化因子（chemokine）,由宿主细胞产生的具有趋化作用的细胞因子，是内源性趋化物中最重要的一大类分子,种类,C-X-C C-C C,作用,促使白细胞停留、粘附、移动和渗出血管,（C代

6、表半胱氨酸，X代表任何氨基酸）,21,2023/10/12,代表性内源趋化因子的种类和作用,22,2023/10/12,第三节 介导炎症反应的主要分子及其作用机制,一、炎症介质 二、细胞因子 三、小分子炎性介质 四、其它炎性介质,23,2023/10/12,一、炎症介质,定义,可溶的、可扩散的分子，在感染或组织损伤的局部或扩散至远处发挥作用,适当浓度即可在相关组织引起相似的炎症反应 炎症发生时介质能从组织中释放 炎症组织细胞中存在着该介质生成的酶，当介质增加时有酶活性增强 体内存在使该介质分解、吸收或脱敏的机制 用药理学方法改变介质的合成、储存、释放或代谢时可以影响炎症过程 该介质过多或缺乏对

7、炎症反应有可预见的影响 能证明在靶细胞上存在相应的介质受体，并可触发或调节特异性炎症反应,炎症介质应具备以下条件,24,2023/10/12,分类,外源性炎症介质,内源性炎症介质,内毒素等,细胞因子、前列腺素、白三烯、组胺等,25,2023/10/12,二、细胞因子,由体内特定细胞分泌产生，通过靶细胞表面的受体经由特有的信号转导过程，调节细胞的基因表达状态和其他功能，从而改变细胞的行为的一类可溶性蛋白分子,定义,26,2023/10/12,特点,不具有催化活性 作用浓度低（一般在pmol/L 到nmol/L之间）,作用方式,多方面，取决于靶细胞的类型、该因子的浓度及同时存在的其他细胞因子的种类

8、和浓度,27,2023/10/12,分类,促炎细胞因子,抗炎细胞因子,主要由活化的肥大细胞和巨噬细胞产生,主要由T细胞产生,28,2023/10/12,最重要的促炎细胞因子,促炎细胞因子,功能,TNF-,促进炎症细胞的聚集、活化和炎症介质的释放，直接刺激发热中枢引起发热，加重炎症症状,IL-1,刺激单核细胞和巨噬细胞产生IL-6和TNF；对中性粒细胞的趋化作用；促进肝细胞合成急性时相蛋白等,29,2023/10/12,主要促炎细胞因子的种类和作用,30,2023/10/12,炎症反应中的细胞因子网络,31,2023/10/12,三、小分子炎性介质,最早发现的一种炎症介质，由左旋组氨酸脱羧生成,

9、1组胺,作用,血管扩张、血管内皮细胞收缩引起的血管通透性增强、非血管平滑肌收缩、募集嗜酸细胞、阻断T淋巴细胞功能等,32,2023/10/12,2.花生四烯酸及其衍生物,细胞内两大类小分子炎症介质的重要中间产物,花生四烯酸（环氧化酶）（脂氧化酶）环状结构的前列腺素 线状结构的白三烯,作用,33,2023/10/12,花生四烯酸与小分子炎性介质,34,2023/10/12,3.前列腺素（prostaglandin,PG）,作用,舒张血管 致支气管、胃肠和子宫平滑肌收缩 增强腺体分泌作为趋化因子 致热,35,2023/10/12,四、其它炎性介质,30种以上的糖蛋白，以非活化形式存在于血清或细胞膜

10、,1补体系统,激活方式,免疫复合物诱发的经典激活途径 糖、凝血素诱发的凝集素途径 菌体产物诱发的补救途径,36,2023/10/12,补体系统在炎症中的作用,活 性,补体组分和片段,增加血管通透性平滑肌收缩肥大细胞和嗜碱细胞脱颗粒,C5a、C3a、C5adesArg、C4a,中性粒细胞活化及趋化促进PG和LT合成,C5a、C5adesArg,促进吞噬细胞吞噬细菌和免疫复合物,C3b、C4b,刺激专门吞噬细胞和呼吸道聚集,C3b、C5a、C5adesArg、C1q,溶解外源细菌或细胞,C5b,溶解循环中的免疫复合物,C3b、CR1,37,2023/10/12,2.血小板激活因子 platelet

11、 activating factor,PAF,聚集并活化血小板 释放活性胺类，扩张毛细血管并增加通透性 激活中性粒细胞和嗜酸性粒细胞,定义,作用,磷脂类介质，主要由活化的肥大细胞和血小板释放，因有激活血小板的能力而命名,38,2023/10/12,3感觉神经肽,定义,是一组由感觉神经末梢释放的肽类物质，主要包括P物质神经激肽A和NKB、降钙素基因相关肽等,作用,促炎，通过轴突反射机制引起神经源性炎症及加重炎症反应,39,2023/10/12,感觉神经肽和神经系统参加炎症反应,40,2023/10/12,4酶类介质,激肽生成系统是血液中除补体外的第二大介质形成系统，其多种中间产物与补体系统互有联

12、系,激肽原酶（kininogenase）,为肥大细胞和嗜碱性粒细胞颗粒中含有的酶类之一，释出后可活化激肽生成系统，并将血浆中的激肽原转变为激肽,41,2023/10/12,5.蛋白聚糖（proteoglycan）,肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中富含的一种蛋白质多糖复合物，它形成了颗粒的结构基质，也作为半抗原和其他介质的结合部位,42,2023/10/12,第四节 炎症反应相关的信号转导机制,43,2023/10/12,TLR-4介导的LPS信号转导,44,2023/10/12,TNF-a受体介导的TNF-a信号转导,45,2023/10/12,趋化因子受体介导的信号转导通路,46,2023/1

13、0/12,第五节 急性时相反应,发热 肝代谢和基因表达的改变,炎症急性期全身反应,47,2023/10/12,急性时相蛋白 acute phase proteins，APPs,急性炎症反应使得血浆蛋白在肝的合成谱有所改变，一些有重要功能的蛋白质合成大大增加。后者称为急性时相蛋白,特点,蛋白的浓度可以增加50%或数倍，个别重要的急性时相反应蛋白的浓度甚至可以增加1000倍以上,48,2023/10/12,作用,直接中和炎症反应物质，减小局部组织损伤程度 参与组织的修复和再生,49,2023/10/12,第六节 炎症反应的的调控点,1.早期正向炎症信号,早期 加速反应后期 双信号系统调控 第一信号：炎症介质损伤组织 第二信号：细菌产物,50,2023/10/12,早期炎症正向调节信号,51,2023/10/12,2早期炎症反应终止信号,脂氧素 CD39分子 细胞之间的相互作用 胆碱能神经递质,52,2023/10/12,3组织损伤转向组织修复的信号,巨噬细胞分泌更多的SLPI TNFIL-12IFN 途径 中性粒细胞渗出停止、凋亡、被吞噬 TGFb的作用,53,2023/10/12,4中枢神经系统在炎症反应中的作用,中枢神经元合成和表达促炎细胞因子TNF和IL-1等 副交感神经递质乙酰胆碱使巨噬细胞进入静止状态,