第2章药物溶液的形成理论.ppt

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1、第二章 药物溶液的形成理论,第一节 药用溶剂的种类及性质,药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，以溶液状态使用的制剂：注射剂；内服的有：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和酊剂等；外用的有：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、滴鼻剂等；混悬剂、乳剂、高分子溶液及脂质体、纳米粒溶液等,以上溶液的形成均需要溶剂,一、药用溶剂的种类,（一）水水是常用的极性溶剂，其理化性质稳定，有很好的生理相容性，将制药用水分为饮用水、纯化水、注射用水与无菌注射用水。（二）非水溶剂药物在水中溶解度过小时，可用非水溶剂或混合溶剂增加溶解度，以制成溶液。常见的非水溶剂主要有：,醇与多元醇类 乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇 200

2、、聚乙二醇 400、聚乙二醇 600、丁醇和苯甲醇等,能与水混溶。2.醚类 四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚等,能与乙醇、丙二醇和甘油混溶。3.酰胺类 二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等,能与水和乙醇混溶。4.酯类 三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯和肉豆寇酸异丙酯等。5.植物油类 花生油、玉米油、芝麻油、红花油等。6.亚砜类 二甲基亚砜,能与水和乙醇混溶。,常见的非水溶剂：,二、药用溶剂的性质,溶剂的极性直接影响药物的溶解度。溶剂的极性大小常以介电常数和溶解度参数的大小来衡量。（一）介电常数(dielectric constant)溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的能力，它反

3、映溶剂分子的极性大小。介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值C求得：=C/C0介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。,C0电容器在真空时的电容值，常以空气为介质测得的电容值代替，通常测空气的介电常数接近于1。,物质的溶解性与溶剂介电常数,溶剂的极性递减,溶质的水溶性递减,二、药用溶剂的性质,溶解度参数是表示同种分子间的内聚力，也是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大，极性越大。,（二）溶解度参数(solubility parameter),Ei是分子间的内聚能；Vi是物质在液态时的摩尔体积；是溶解度参数。Hv是摩尔气化热；R是摩尔气体常数；T是热力学温度。,两组分的溶解度参

4、数越接近，他们越能互溶。,i=(Ei/Vi)1/2；Ei=Hv-RT；,i=(Hv-RT)/Vi1/2,由于整个生物膜的i平均值(21.070.82）与正辛醇的i值(21.07)接近，因而正辛醇常用来模拟生物膜相求分配系数的一种溶剂。,第二节 药物溶解度与溶出速度,溶解度(solubility)系指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解性的重要指标。有两种表示方法：1.溶解度常用一定温度下100g溶剂中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶质的最大克数来表示，%；2.溶解度也可用物质的摩尔浓度mol/L表示。,一、药物的溶解度,（一）药物溶解度的表

5、示方法,各国药典中常以近似溶解度的术语表示：药物的溶解度数据可查阅各国药典、默克索引(The Merk Index)、专门性的溶解度手册等。,微溶以下吸收就好不,（二）溶解度的测定方法,1.药物的特性溶解度及测定方法,药物的特性溶解度（intrinsic solubility）是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。口服药物的特性溶解度小于1mg/ml可能难吸收。对新化合物而言更有意义。,1.药物的特性溶解度及测定方法,特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的。具体方法：,在测定数份不同程度过饱和溶液的情况下，将配制好的

6、溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，取出上清液并作适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量-溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。,常见药物75%是弱酸，20%弱碱，应分别在弱酸弱碱中才能准确测定，即便如此，要完全排除溶剂的影响也是不容易的。,2.药物的平衡溶解度及测定方法,药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具体方法是：取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度S并对配制溶液浓度C作图，图中曲线的转折点A，即为该药物的平衡溶解度。,平衡

7、溶解度的测定曲线,A,平衡溶解度,实际浓度,配制浓度,注意事项：,无论测定哪种溶解度都需在低温（45）和体温（37）两种条件下进行；如考察稳定性对溶解度的影响，应使用酸性和碱性两种溶剂系统；应恒温搅拌并考虑药物达到溶解平衡的时间；取样温度与测试温度应一致，并滤除未溶的药物。,1.药物溶解度与分子结构 相似相溶氢键对药物的溶解度影响较大 药物分子与溶剂（极性）分子的氢键 有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐可增加其溶解度。难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度。,（三）影响药物溶解度的因素及 增加药物溶解度的方法,溶解度,药物分子形成分子内氢键,极性溶剂中的溶解度非极性溶剂中的溶解度,2.溶剂

8、化作用和水合作用,药物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和水之间的作用力很强，一般单价阳离子结合4个水分子。药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度。,晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。亚稳定型，比稳定型熔点低，较高的溶解度和溶出速度。无定型的溶解度和溶解速度比结晶型的大。,3.多晶型的影响,药物在结晶过程中，溶剂分子进入晶格使结晶型发生改变，形成药物的溶剂化物。水合物在多数情况下，在水中的溶解度和溶解速度按水合物无水物有机化物的顺序排列。,4.溶剂化物,对于可溶性药物，粒子大小对溶解度影响不大而对于难溶性药物，粒子半径大于2m时粒径对溶解度无影响，但粒子小于10

9、0nm时溶解度随粒径减少而增加。,5.粒子大小的影响,用Ostwald-Freundlich 方程描述 难溶性药物与粒子大小的定量关系。,S1和S2:粒子半径为r1和r2时的溶解度；:固体药物的密度；T:热力学温度；:固体药物与液态溶剂之间的界面张力；M:药物的分子量；R:摩尔气体常数。表示溶解度与粒子大小的关系，因为 0，所以当r1r2时，必然S2S1，说明小粒子具有较大的溶解度。,6.温度,温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热Hs0，还是放热Hs0时，溶解度随温度升高而升高；如果Hs0时，溶解度随温度升高而降低，例如氢氧化钙和硫酸钠。药物溶解过程中，溶解度与温度关系式为：,S1、S2:分别

10、在温度T1和T2下的溶解度；Hs:溶解焓，J/mol；R:摩尔气体常数。,（1）pH值的影响 有机弱酸、弱碱及其盐类在水中的溶解度受pH值影响很大。,7.pH值与同离子效应,（2）同离子效应 若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相关离子的浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低。,弱酸沉淀析出的pH,弱碱溶解时的最高pH,弱酸,弱碱,混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能以成氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可与水组成混合溶剂。药物在混合溶剂中的溶解度，与混合溶剂的种类

11、、混合溶剂中各溶剂的比例有关。药物在混合溶剂中的溶解度通常是各单一溶剂溶解度的相加平均值，但也高于相加平均值。,8.混合溶剂的影响,在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶(cosolvency)。潜溶剂提高药物溶解度的原因：（1）两溶剂之间发生氢键缔合，有利于药物溶解。（2）潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。,为了增加难溶性药物的溶解度，常常应用混合溶剂。当混合溶剂中各溶剂达到某一比例时，药物的溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶(cosolvency)，这种溶剂称为潜溶剂(cosolvent)。与水形成潜溶剂的有：乙醇、丙二醇、甘油，PEG

12、等。举例：甲硝唑水中溶解度10%，采用水和乙醇混合溶剂溶解度可提高5倍。由于潜溶剂处方的安全性，在FDA批准的注射剂中，有10应用了潜溶剂。,潜溶剂(cosolvent),（1）加入助溶剂：助溶（hydrotropy)系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中的溶解度，这第三种物质称为助溶剂。助溶剂可溶于水，多为低分子化合物（不是表面活性剂），可与药物形成络合物。助溶剂常分为两大类：某些有机酸及其钠盐 如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等。酰胺类化合物 如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。,9.添加物的影响,助溶机理,例如：碘在水中

13、的溶解度为1:2950，而在10%碘化钾溶液中可制成含碘5%的水溶液，碘化钾为助溶剂。I2+KI KI3=K+I3-,（2）加入增溶剂：增溶(solubilization)是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂，被增溶的物质称为增溶质。对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为1518。常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类。,每1g增溶剂能增溶药物的克数称增溶量。增溶剂使增溶制剂具有较好的稳定性：可防止药物被氧化，药物由于嵌入到胶束中与空气隔绝而受到了保护；防止药物的水解，可能是因为胶束上的电荷排斥或胶束阻碍

14、了催化水解的H+或OH-接近药物的缘故。,（2）加入增溶剂：,增溶剂的种类：种类不同，其增溶量不一样。同系列的增溶剂，其碳链越长，其增溶量越多；对强极性或非极性溶质，非离子型增溶剂的HLB值愈大，其增溶效果愈好。但低极性药物，结果则相反。,影响增溶的因素：,药物的性质增溶剂的种类和浓度一定时，同系物药物的分子量愈大，增溶量愈小。加入顺序一般先将药物与增溶剂混合，再加水稀释。增溶剂的量：若配比不当则得不到澄清溶液，或稀释时变混浊。,影响增溶的因素：,二、药物的溶出速度,药物的溶出速度是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。溶出过程包括溶解和扩散两个过程，固体药物的溶出速度主要受扩散控制。,（一）药

15、物溶出速度的表示方法,饱和层,扩散层,溶液主体,固体,dC/dt=KS(Cs-C)dC/dt=D/VhS(Cs-C),当Cs C时(C0.1Cs),dC/dt=KSCs,S 不变,dC/dt=,此时的溶出条件称为漏槽条件（sink condition)，可理解为药物溶出后立即被移出，或溶出介质的量很大，溶液主体中药物浓度很低。,为特性速度常数，是指单位时间单位面积药物溶解进入溶液主体的量。固体药物的小于1时，应考虑溶出对药物吸收的影响。,dC/dt：溶出速度；Cs：溶质在溶出介质中的溶解度（固体表面饱和层浓度）；C：t时间溶液中溶质的浓度；K：溶出速度常数。D：扩散系数；V：溶出介质的体积；h

16、：扩散层的厚度,溶出速度可用Noyes-Whitney方程表示：,可根据Noyes-Whitney方程分析 1.固体的表面积 2.温度 3.溶出介质的性质、体积 4.扩散系数 5.扩散层厚度片剂、胶囊剂等剂型的溶出，还受处方中加入的辅料以及溶出速度的测定方法有关。,（二）影响药物溶出速度的因素和 增加溶出速度的方法,第三节 药物溶液的性质与测定方法,药物溶液中溶剂分子可自由通过半透膜，药物分子不通过，膜的一侧为溶液，另一侧为溶剂，溶剂进入膜内溶液中达到渗透平衡，此时两侧温度相等，两侧产生压力差，此压力差即为溶液的渗透压（osmotic pressure）渗透压对注射液、滴眼液、输液等剂型具有重

17、要的意义。,一、药物溶液的渗透压,（一）渗透压,渗透压的单位以渗量Osm表示，即渗透压摩尔浓度。1Osm是6.0221023个粒子在1L水中存在的浓度。通常用毫渗摩尔为单位。,压力差,用冰点降低法可间接求得渗透压。渗透压比率：供试品与0.9%NaCl(g/ml)溶液渗透压比率。渗透压比=OT/OS式中：OT测得药物溶液的渗透摩尔浓度；OS测得标准液0.9%NaCl溶液的渗摩尔浓度。渗透压比等于1为等渗溶液，大于1时为高渗溶液，小于1时低渗溶液。,（二）渗透压的测定方法,等渗溶液是物理化学概念 等张溶液(isotonic solution)是指与红细胞张力相等，也就是与细胞接触时使细胞功能和结构

18、保持正常的溶液，所以等张是一个生物学概念。,1.生物体内的不同部位的pH值,二、药物溶液pH与pKa值测定,（一）药物溶液的pH值,一般血液的pH值低于7.0或超过7.8会引起酸中毒或碱中毒，应避免将过高pH值的液体输入体内。,注射液pH要求在49之间,滴眼剂pH在69之间,2.药物溶液的pH值药物溶液的pH值偏离有关体液正常pH值太远时，容易对组织产生刺激，配制输液、注射液、滴眼液和用于伤口的溶液时，必须注意药液的pH值。注射液的pH值应在49范围内，否则将引起疼痛和组织坏死；滴眼液的pH值应为68。采用的pH值应考虑pH值对药物稳定性与药物溶解性的影响。,如甘露醇注射液pH 4.56.5；

19、利血平注射液pH 2.53.5；葡萄糖注射液pH 3.25.5等均是偏酸范围。而谷氨酸钠注射液pH 7.58.5；氟尿嘧啶注射液pH 8.49.2；磺胺嘧啶钠注射液pH 9.511.0 3.药物溶液pH值的测定 一般采用pH计，用玻璃电极为指示电极，以甘汞电极为参比电极组成电池进行测定。,1.解离常数 pKa值是表示药物酸碱性的重要指示，pKa值越大，碱性越强；,（二）药物的解离常数,药物的酸碱度按pKa值可分为四级：,药物在体内的吸收、分布、代谢和疗效以及对皮肤、粘膜、肌肉的刺激性都与药物的酸、碱性有关。,解离常数的测定常采用电导法、电位法、分光光度法、溶解法等。,药物溶液的表面张力，直接影响药物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此，对于粘膜给药的药物溶液需要测定表面张力。测定方法：最大气泡法 吊片法 滴重法,三、药物溶液的表面张力,药物溶液的粘度与注射液、滴眼液、高分子溶液等制剂的制备及临床应用密切相关，对药物制剂的流动性、在给药部位的滞留时间和稳定性有影响。粘度有动力粘度、运动粘度和特性粘度等。用粘度计（毛细管式和旋转式）测定粘度。,四、药物溶液的粘度,