第4章第2节非甾体抗炎药.ppt

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1、第二节 非甾体抗炎药Nonsteroidal Antiinflammatory Agents,炎症是机体感染的一种防御机制，主要表现为红肿、疼痛。前列腺素（Prostaglandins）是产生炎症的介质。当细胞膜受到损伤时，体内的花生四烯酸释放出来，经环氧合酶（COX）的作用转化为前列腺素。,非甾体抗炎药物的作用机理主要是抑制COX，减少前列腺素的合成，从而起到了抗炎的作用。这和肾上腺皮质激素类抗炎药的作用机制不一样。非甾体抗炎药主要用来治疗胶原组织疾病如风湿性、类风湿性关节炎，风湿热，骨关节炎，红斑性狼疮和强直性脊椎炎等疾病。,炎症的生理病理：炎症介质释放血管扩张毛细血管通透性和渗出液增加白

2、细胞渗出，并趋化和吞噬结缔组织细胞增生,抗炎药的作用,治疗胶原组织疾病如风湿、类风湿性关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病。,风湿性关节炎,一种常见的急性或慢性结缔组织炎症。反复发作并累及心脏。临床以关节和肌肉游走性酸楚、重著、疼痛为特征。属变态反应性疾病。轻度或中度发热，游走性多关节炎，受累关节多为膝踝、肩、肘腕等大关节。,类风湿性关节炎,一种以关节滑膜炎为特征的慢性全身性自身免疫性疾病。滑膜炎持久反复发作，可导致关节内软骨和骨的破坏，关节功能障碍，甚至残废。血管炎病变累及全身各个器官，故又称为类风湿病。,类风湿性关节炎,是一种病因尚未明了的慢性全身性炎症性疾病，以慢性、对

3、称性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现，属自身免疫炎性疾病。好发于手、腕、足等小关节，反复发作，呈对称分布。早期有关节红肿热痛和功能障碍，晚期关节可出现不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎缩，极易致残。主要累及关节滑膜，其次为浆膜、心、肺及眼等结缔组织除关节病变外，还有发热、疲乏无力、心包炎、皮下结节、胸膜炎、动脉炎、周围神经病变等。,风湿性关节炎和类风湿关节炎根本的区别：,发病情况不同：风湿性关节炎初发年龄以9-17岁多见，男女比例相当。类风湿关节炎以中年女性多见。病因不同：风湿性关节炎是链球菌感染造成，而类风湿关节炎是多种原因引起的关节滑膜的慢性类风湿症状,风湿性关节炎和类风湿关

4、节炎根本的区别：,症状不同：风湿性关节炎常见累及大关节（膝关节、肘关节等），不造成关节畸形。还有环形红斑、舞蹈症、心脏炎的症状。类风湿关节炎往往侵犯小关节（掌指关节、指间关节、腕关节），也会侵及其他大小关节，晚期往往造成关节畸形。还可出现类风湿结节和心、肺、肾、周围神经及眼的内脏病变。预后不同：风湿性关节炎治疗后关节无变形遗留。类风湿关节炎晚期会出现关节畸形。,抗炎药的分类,1.甾体类抗炎药：肾上腺皮质激素，长期使用会产生钠潴留，导致水肿，突然停药有反跳现象。2.非甾抗炎药:结构简单，易于合成；具有消炎、镇痛作用，但有胃肠道刺激。,非甾抗炎药的结构类型,1.3,5-吡唑烷二酮类2.芬那酸类3.

5、芳基烷酸类4.1,2-苯并噻嗪类5.其他类,一.吡唑酮类:,1946，瑞士科学家保泰松，酸性，抗炎活性治疗关节炎的一大突破。其解热镇痛作用不强，但却有良好的消炎镇痛作用，在临床上用为抗炎药,保泰松,具有较严重的胃肠道副作用影响肝脏和血象代谢物也有活性,羟布宗的开发,保泰松的代谢半衰期长72h,OH,羟基保泰松,酮基保泰松,羟布宗的药理与药效,风湿性和类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，急性痛风胃肠反应较轻，但有水肿、过敏、粒细胞缺乏和肝肾损伤,理化性质,1.酸性,二.邻氨基苯甲酸类:芬那酸类,电子等排原理,芬那酸类药物,R1=R2=CI,R3=CH3 甲氯芬那酸R2=R3=CH3 甲芬那酸R3=CF

6、3 氟芬那酸R1=CI 氯芬那酸,甲氯芬酸甲芬酸氟芬酸氯芬酸,甲芬那酸Mefenamic acid,2-（2，3-二甲基苯基）氨基苯甲酸,与水杨酸类药物相比无明显优势，且副作用较多，如胃肠道刺激、粒细胞缺乏、血小板减少性紫斑以及神经症状等，在临床上应用已大大减少。,甲芬那酸的理化性质,白色结晶，味苦无臭。乙醚略溶，乙醇、氯仿微溶，水不溶Mp.230-231C,甲芬那酸的代谢,葡醛酸酯,-OH,_COOH,甲芬那酸的药理及药效,风湿和类风湿性关节炎副作用大，嗜睡、眩晕、头痛、恶心、贫血和胃溃疡,芬那酸类药物的构效关系-SAR,三、芳基烷酸类：,芳基乙酸类芳基丙酸类,1、芳基乙酸类,吲哚美辛的发现

7、,有些关节炎病人色氨酸代谢不正常,经三年，2000个化合物，350个吲哚类经临床计2300例的评价，66.5%有良好的疗效,吲哚美辛Indometacin,消炎痛,Indometacin理化性质,类白色或微黄色结晶性粉末，无臭无味；溶于丙酮，不溶于水，溶于NaOH水溶液；Mp.158-162C,Indometacin的代谢,10%,-OGlu,50%,-OH,酰胺水解,口服吸收迅速，2-3小时达峰值,Indometacin的药效,消炎镇痛-为保泰松的25倍：对炎症疼痛有显著的效果解热-强于阿斯匹林：癌症发热和其他不易控制的发热副作用大，30-50%胃肠道刺激和引起溃疡；头痛、眩晕和造血系统损害

8、；,吲哚美辛：,作用机制：不是对抗5-羟色胺，而是抑制前列腺素的合成对中枢神经系统影响大：精神抑郁，幻觉，精神错乱等。,双氯芬酸钠Diclofenac Sodium,2-(2,6-二氯苯基)氨基苯乙酸钠,双氯芬酸钠的理化性质,淡黄色结晶，无臭；易溶于水、乙醇；,双氯芬酸钠的药效,1974于日本上市,120个国家先后使用抗炎、解热和镇痛；镇痛活性为Aspirin的40倍，解热为350倍。用药剂量小，每次25mg，口服吸收迅速，2小时达最高血浓副作用小,非甾体抗炎药大都具有胃肠道刺激的副作用，而且这种副作用与抗炎作用是平行的。原认为与酸性的药物对胃部的刺激有关，但作成非酸性前药或用制剂的方法改变吸

9、收部位，都只能部分地减少这些副作用。,2、芳基丙酸类：布洛芬的开发,4-异丁基苯乙酸,布洛芬的开发,-甲基，消炎作用增强，毒性减小,布洛芬的衍生物,萘普生 Naproxen,萘普生 Naproxen性质,溶解性：溶于甲醇、氯仿；不溶于水；立体结构：S(+),构效关系,1、羧基是抗炎的活性基团；2、有一个平面的芳香环或芳杂环；3、芳环上可以引入另一个疏水性基团。,四.苯并噻嗪类,1,2-苯并噻嗪类昔康类oxicam:长效消炎镇痛药,吡罗昔康Piroxicam,炎痛昔康,美洛昔康,美洛昔康具有较强的抗炎活性，可有效地治疗类风湿关节炎和骨关节炎。美洛昔康对与炎症有关的COX-2的抑制活性较对COX-1的抑制活性强，因而具有较好的抗炎作用和较少的胃肠道和肾脏的副作用。,思考题,试写出阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、双氯芬酸钠、布洛芬、萘普生、比洛昔康的结构、化学名及临床用途。阿司匹林的临床用途及副作用有哪些？如何对其进行结构改造？,