第4章细胞因子.ppt

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1、第4章 细胞因子,cytokine,定义：细胞因子(Cytokine,CK)是由机体多种细胞经刺激而合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质。,一、细胞因子的分类,1、按产生细胞分类：单核因子、淋巴因子及其他细胞产生的细胞因子 2、按功能分类,第1节 概述,应用基因工程技术从工程细胞(大肠杆菌、酵母菌等)产生重组细胞因子。,大肠杆菌,细胞因子基因,大肠杆菌表达,纯化,细胞因子（产品）,白细胞介素（Interleukin）IL-1、IL-2、IL-18干扰素（Interferon）IFN-、IFN-、IFN-肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor）TNF-、TNF-集落

2、刺激因子（Colony-stimulating factor）M-CSF、G-CSF转化生长因子（Transforming growth factor）TGF-趋化因子（Chemokine）IL-8、GROs、MCP-1生长因子（Growth factor）EGF、FGF、IGF、PDGF,以生物学作用进行划分的分类,二、细胞因子的共同特点,理化特性：是低分子量（1530kD）的蛋白或糖蛋白；且多数以单体形式存在，少数以双体或三聚体形式存在分泌特点：多源性、自限性,细胞因子的产生,I L-2 I FN-TNF-,细胞因子的同源性与多源性,I FN-,T细胞,T细胞,NK细胞,三、生物学作用特点

3、,作用方式：1、发挥作用以非特异方式，包括旁分泌、自分泌或内分泌三种方式 2、通过结合细胞表面的相应受体发挥生物学作用,作用于分泌细胞自身,自分泌 autocrine,作用于相邻细胞,旁分泌 paracrine,远距离作用,内分泌 endocrine,生物学作用的多样性,介导和调节免疫应答参与炎症反应促进细胞增殖、分化刺激造血促进组织修复,介导天然免疫，参与抗感染和抗肿瘤IFN可抑制病毒复制调节T、B细胞活化、增殖和分化IL-1/2/4/5/6/7/12等CK增强免疫功能IL-4/10/13、TGF-等CK抑制免疫功能调节炎症反应IL-1/8和TNF等具有趋化作用IL-1参与发热反应,刺激造血

4、细胞增埴分化SCF/IL-3作用于早期造血干细胞GM、G、M-CSF等作用于晚期干细胞EPO作用于红系干细胞对肿瘤细胞的细胞毒作用TNF、IL-1可直接抑瘤和杀伤肿瘤IL-2/12等可增强巨噬细胞等的杀瘤效应参与超敏反应和自身免疫病IL-4诱导IgE的产生TNF、IL-1、IL-6等参与自身免疫疾病,多效性：一种细胞因子作用于多种靶细胞，产生多种生物学效应重叠性：几种不同的细胞因子作用于同一种靶细胞，产生相同或相似的生物学效应,生物学作用的复杂性,拮抗性：一种细胞因子抑制其他细胞因子的功能协同性：一种细胞因子增强其他细胞因子的功能双向性：适量的CK具有生理性调节作用，过量CK则损害机体,IL-

5、4,肥大细胞,Th细胞,细胞因子的多效性,细胞因子的重叠性,IL-2IL-4IL-5,细胞因子的协同性,IL-4IL-5,细胞因子的拮抗性,IL-4,I FN-,细胞因子的网络性,网络性：众多细胞因子可相互诱生、生物学作用相互促进或相互抑制，形成十分复杂的、开放式的细胞因子调节网络,细胞因子的网络性,IL-3、IL-5、IL-4、IL-6、GM-CSF,TNF TGF IL-1 IFN,IL-1 IFN,TNFIL-1 TGF,IFNIL2 IL-4,IFN IL2 IL-4 IL-5 IL-6,TNF IFN IL-1 TGF,TNF IL-1 IFN IL-5 GM-CSF G-CSF M

6、-GSF,TNF,TNF IL-1 TGF,IL-1 IL-6 GM-CSF G-CSF M-GSF,IL-1 IL-6,IL-1 IL-6 GM-CSF G-CSF M-GSF IFN,内皮细胞,成纤维细胞,T,B,Th1-Th2 分泌细胞因子的相互调节及其效应,B细胞,IgG 2a,Tc 细胞 活化,巨噬细胞 活化,B细胞,IgM，IgG 1，IgA，IgE,肥大细胞生长,嗜酸性粒细胞生长与分化,B 细胞，巨噬细胞,Th2细胞，肥大细胞,IL-12,IL-4,IL-10,IFN-g,Th1,IFN-g,IL-12,IL-4,IL-110,IL-13,IL-2,IFN-g,TNF-b,IL-

7、12,IL-3 IL-4,Th2,IL-10,IL-5,IL-4,IL-4,骨髓基质细胞,IL-1 IL-6 IL-7 SCF,造血干细胞,IL-1 IL-6 IL-11 TNF-a GM-CSF G-CMF M-CSF,单核细胞,中性粒细胞,嗜酸性粒细胞,IL-1 IL-8 TNF-a,IL-1 TNF-a,IL-10 IL-4,IL-4 IL-6,IL-10 IL-13 IL-4 TGF-b,IL-4 IL-5 IL-6 IL-13 IL-10 TGF-b,IL-4,IL-4,内皮细胞,IL-4,IL-4,IL-2 IFN-g,IL-10 IL-13 IL-4,NK1+T,NK 细胞,IF

8、N-g,IL-2,IL-2 IFN-g,IL-2,IL-2 IL-12,G-CMF IFN-g GM-CSF,IL-12,IL-1 TNF-a TGF-b PDGF FGF,M-CSF GM-CSF,内皮细胞,纤维母细胞,下丘脑,IL-1 TNF-a,M-CSF GM-CSF,IL-1 IL-6 TNF-a,IL-4,IL-6,IL-4,B细胞分泌的细胞因子及其免疫调节作用,三、细胞因子表达与功能的调节,调节CK表达与活性的因素神经内分泌调节细胞因子间的调节：相互诱生、相互间的正负调节及自身调节内外源性调节因子,CK生物合成的调节机制 转录水平的调节 翻译水平的调节 翻译后水平的调节 分子水平

9、的调节,CK生物学活性的调节机制CK受体的调节：调节自身受体表达、诱导或抑制其他CK受体表达可溶性CK受体的调节天然CK抑制物的调节抗CK自身抗体的调节,第2节 细胞因子的受体,细胞因子受体的结构,跨膜蛋白 胞外区 识别结合CK 跨膜区 胞浆区 启动信号转导,CKR家族,分类：造血因子受体超家族（I型）IFN受体家族（II型）TNF受体超家族（III型）免疫球蛋白超家族成员（IV型）趋化因子受体家族,造血因子受体超家族（I型）,干扰素受体家族,TNF受体家族,CD40,免疫球蛋白家族,趋化因子受体家族,多亚单位受体 型细胞因子受体多属多亚单位 包括：细胞因子结合亚单位（特异性）细胞信号转导亚单

10、位,CK受体的组成及公有链,组成：单链、双链、多链 若干CKR均有的肽链称公有链，与信号转导有关。与配体特异性结合的链成为私有链。共用CK受体 如：IL-2、4、7、9、15R的共同链,可溶性CKR生物学功能,是CK的转运蛋白调节CK的生物学活性：与mCKR竞争性结合CK、清除mCKR、与mCK结合介导反向信号的生物学效应检测sCKR水平以诊断和监控某些疾病,第3节 细胞因子的生物学活性,（一）参与免疫应答和免疫调节,在识别阶段：IFN诱导APC表达MHC II类分子，IL-10发挥负性调节在增殖阶段：IL-2、IL-4、IL-5和IL-6刺激T、B细胞活化、增殖、分化，TGF-发挥负性调节,

11、在效应阶段：IFN-、TNF-、IL-1、GM-CSF激活单核-巨噬细胞杀灭微生物；IFN-、IL-2激活、增强NK和CTL细胞的细胞毒性作用；而TGF-可抑制巨噬细胞的激活和CTL细胞成熟。在免疫应答过程中：通过众多CK互相刺激、彼此制约而进行调节,抗细菌作用：,主要由巨噬细胞分泌的细胞因子如TNF-、IL-1、IL-6、IL-8、IL-12和趋化因子等协同作用，表现为抗细菌感染作用,抗病毒作用,IFN-、IFN-激活NK细胞使之杀伤病毒感染细胞IFN-刺激病毒感染细胞表达MHC-I分子，促进CTL杀伤病毒感染细胞MIP-1、MIP-1具有抗HIV感染的活性,（二）刺激造血：机体不断从骨髓造

12、血干细胞（HSC）补充被消耗的血细胞,CSF刺激骨髓生成各类髓样细胞EPO刺激红细胞前体细胞成熟IL-7刺激前T细胞的生长和分化IL-6、IL-11、TPO刺激骨髓巨核细胞的分化、成熟和血小板的产生,促进血管的生成,CXC趋化因子和成纤维细胞生长因子可促进血管的新生,第4节 细胞因子与某些病理过程的关系,细胞因子与炎症 细胞因子与肿瘤细胞因子与移植排斥反应细胞因子与自身免疫病细胞因子与超敏反应细胞因子与免疫缺陷病,第5节 细胞因子各论,细胞因子的种类,白细胞介素（IL）干扰素（IFN）肿瘤坏死因子（TNF）集落刺激因子（CSF）生长因子（GF）趋化因子（chemokine),白细胞介素（IL）

13、,定义：由白细胞或其他细胞产生的，介导白细胞或免疫细胞间相互作用，传递免疫信息的细胞因子统称调节细胞生长与分化，促进免疫应答，介导炎症反应等，目前已有29种,1.刺激T细胞活化2.刺激B细胞增殖与抗体分泌3.诱导肝脏急性期应答4.诱导吞噬细胞活化5.引起炎症及发热6.刺激造血细胞再生,IL-1的主要功能,巨噬细胞,IL-1,IL-2的免疫生物学效应,B细胞,活化T细胞,NK细胞,巨噬细胞,促进细胞增殖、分化，促进Ig合成,促进增殖、产生淋巴因子,活化，形成LAK,抑制细胞毒性，促进IL-1分泌,干扰素（IFN）,定义：是由病毒或干扰素诱生剂刺激白细胞、T淋巴细胞、NK细胞等细胞分泌和产生的一种

14、能干扰病毒感染和复制的糖蛋白。分类：IFN-和IFN-合称I型干扰素；IFN-称II型干扰素。,I型(IFN,IFN)II型(IFN)主要产生细胞 成纤维细胞和白细胞 活化T，NK 主要诱生剂 病毒 Ag，促分裂原 对热稳定性 稳定 不稳定 对酸碱稳定性 稳定 不稳定 生物学作用 抗病毒，抗肿瘤 免疫调节作用 免疫调节作用(弱)抗病毒，抗肿瘤(弱),型干扰素(IFN-,IFN-)的抗病毒作用,病毒,病毒感染细胞,感染,IFN-,IFN-,使正常细胞产生抗病毒作用,IFN-的抗病毒作用,病毒,病毒复制,抑制病 毒复制,信号转导,IFN-a,IFN-诱导蛋白,诱导刺激,胞核,胞核,肿瘤坏死因子（T

15、NF）,定义：在体内外直接杀死肿瘤细胞的，能使肿瘤发生出血坏死的物质。肿瘤坏死因子超家族（TNFSF）已有18种。,增加细胞因子IL-2、IL-4、IFN-、CSF的产生水平，上调IL-2受体的表达。,TNF-a,诱导B细胞分化，增高抗体产生数量,增加前列腺素和细胞因子IL-1，IL-6，IL-8，GM-CSF的产生水平。,趋化并活化中性粒细胞,体内刺激产生CSF 增强造血功能,TNF-的生物学活性,大剂量注射TNF导致恶液质的小鼠模型,集落刺激因子（CSF）,定义：指能刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖分化，并在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。分类：IL-3、GM

16、-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO和SCF等,趋化性细胞因子：对单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的趋化和激活作用的细胞因子。根据半胱氨酸的位置、排列方式和数量，将趋化因子分为四个亚家族,趋化因子引起的细胞形态的改变,生长因子（GF）：具有刺激细胞生长作用的细胞因子。包括转化生长因子（TGF-）、神经生长因子（NGF）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）等。,第6节 细胞因子与临床,用于疾病的诊断、预后判断、治疗效果及病情监控用于疾病的治疗用于疾病的预防,已批准上市的基因重组细胞因子药物,正进行临床试验的基因重组细胞因子药物,CK与毒素偶联后用于心脏和肾脏移植后的抗

17、排斥反应IL-2、IFN-和TNF-可以增强T细胞的活化用IL-2培养的NK或Tc细胞（LAK）已用于肿瘤的治疗IL-12或IL-14有可能用于过敏性疾病的治疗；动物实验证实，IL-4的单抗可抑制IgE的产生；其它已广泛应用的有G-CSF、GM-CSF、EPO、EGF、NGF等。,CK研究进展,CK研究进展,缺失跨膜区和胞浆区的IL-1R，可以阻止针对同种异体抗原的TH细胞的活化，动物实验显示可延长心脏移植后的存活期。重组IL-1Ra也能抑制TH细胞的活化针对高亲和力IL-2受体亚基的抗体可阻断TH细胞的活化和增殖，以及Tc的活化；能延长心脏移植大鼠的存活期。通过基因突变技术得到的IL-2类似物，具有上述类似的功能。,细胞因子临床应用存在的问题,体内效果远不如在体外理想体内应用毒性反应相当严重，如IL-2致发热、腹泻、贫血、休克等细胞因子半衰期过短（以分钟计）作用不持久。,细胞因子疗法的改进,细胞因子的局部应用诱导机体持续产生内源性细胞因子细胞因子导向疗法改进细胞因子在体内的应用方案 联合应用优于单独用细胞因子基因疗法,