第八章 甾体激素生产工艺.ppt

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1、2023/11/14,1,第八章 甾体激素生产工艺,8.1 概述8.2 氢化可的松生产工艺,2023/11/14,2,8.1 概述,甾体类药物的结构与临床应用甾体化合物的生产工艺路线研究,2023/11/14,3,甾体类药物的结构与临床应用,甾体化合物又称类固醇，是一类含有环戊烷多氢菲核的化合物，结构通式如右图所示。,三个六元环和一个五元环组成，分别成为A、B、C、D环。,2023/11/14,4,甾体类药物的结构与临床应用,甾体化合物广泛存在于动植物组织或某些微生物的细胞中，比较常见的甾体化合物有：动物组织中：胆固醇、胆酸、脱氧胆酸、皮质醇和皮质酮等肾上腺皮质激素，性激素（雄酮、孕酮和雌二醇

2、）植物组织中：薯蓣皂素、豆葫醇等酵母细胞中：麦角固醇等。,2023/11/14,5,甾体激素药物主要分为三大类：肾上腺皮质激素：可的松、氢化可的松等性激素：孕酮、雌酮、睾丸酮等蛋白同化激素：17-甲基去氢睾丸素、苯丙酸诺龙等,甾体类药物的结构与临床应用,抗炎、解毒、抗过敏，治疗胶原性疾病等,性机能不全所致疾病、雄性器官衰退和妇科疾病,促进蛋白质合成和抑制蛋白质异化、恢复和增强体力。,2023/11/14,6,甾体化合物的生产工艺路线研究,化学合成与微生物转化相结合天然结构的甾体化合物活性极低，必须对其进行结构改造。化学合成反应步骤多，收率极低，无法进行工业化生产。利用微生物的酶催化作用，可使有

3、机化合物某一特定部位（或基团）转变为结构上相类似的另一种化合物。,2023/11/14,7,胆固醇,胆固醇的作用：（1）形成胆酸（2）构成细胞膜（3）合成激素,胆固醇的危害：血中胆固醇过高会引起动脉硬化和心脏病。,胆固醇的结构,2023/11/14,8,薯蓣皂素,有“激素之母”之称。我国主要以黄姜为原料提取,2023/11/14,9,8.2 氢化可的松的生产工艺,典型化学制药工艺,氢化可的松,8.2.1 简介8.2.2 生产工艺,2023/11/14,10,简介,氢化可的松,又名皮质醇，化学名：11，17，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮（11，17，21-trihydroxypreg

4、n-4ene-3,20-dione）,2023/11/14,11,性质,氢化可的松又名皮质醇，为白色或几乎白色的结晶性粉末，无臭，初无味，随后有持续的苦味，遇光渐变质。熔点217220，熔融时同时分解，不溶于水，几乎不溶于乙醚，微溶于氯仿，能溶于乙醇（1：40）和丙酮（1：80）,简介,氢化可的松,2023/11/14,12,药理性质,糖皮质激素药物，临床上用作抗炎药，也有保钠排钾作用主要用于抢救危重中毒性感染。,简介,氢化可的松,2023/11/14,13,临床用途,1.抗炎作用2.免疫抑制作用3.抗毒素作用4.抗休克作用5.血液与造血系统作用6.中枢神经系统作用,简介,氢化可的松,2023

5、/11/14,14,不良反应,1.医源性肾上腺皮质功能亢进2.诱发或加重感染3.刺激胃酸或胃蛋白酶分泌4.诱发胰腺炎或脂肪肝5.反跳现象,简介,氢化可的松,2023/11/14,15,制备,环上的取代基对甾环平面都有一定的取向；这种复杂结构使得氢化可的松若用全合成的工艺制备时，反应步骤过长（全合成可的松需要经30多步化学反应），工艺过程很复杂，总收率太低而无工业生所价值。从天然产物中获取具有上述甾体基本骨架的化合物为原料，再经化学方法进行结构改造而得。,氢化可的松,2023/11/14,16,生产工艺路线,以薯蓣皂素为起始原料经双烯醇酮醋酸酯、16-17-环氧黄酮、17-羟基黄体酮、醋酸化合物

6、S等中间体制取氢化可的松。,氢化可的松,2023/11/14,17,生产工艺路线,1.5.16-孕甾二烯-3-醇-20-酮-3-醋酸酯的制备 2.16-17-环氧黄体酮的制备 3.17-羟基黄体酮的制备 4.4-孕甾烯-17，21-二醇-3，20-二酮的制备 5.氢化可的松的制备,氢化可的松,2023/11/14,18,薯芋皂素,双烯醇酮醋酸酯,孕甾二烯-3-醇-20-酮-3-醋酸酯的制备,氧化开环反应,加压消除开环反应,水解-1,4-消除反应,薯蓣皂素,氢化可的松,2023/11/14,19,将薯蓣皂素、醋酐、冰醋酸投入反应罐内，195200，反应50min，反应毕，冷却，加入冰醋酸，用冰盐

7、水冷却至5以下，投入预先配制的氧化剂（由铬酐、醋酸钠和水组成），急剧升温，在6070保温反应20min，加热到9095，冷却后，加水稀释。用环已烷提取，分出水层；有机萃取液减压浓缩至近干，加适量乙醇，再减压蒸馏带尽环已烷，再加乙醇重结晶，甩滤，用乙醇洗涤，干燥，得双烯醇酮醋酸酯精品。,工 艺,氢化可的松,氢化可的松,2023/11/14,20,双烯醇酮醋酸酯,环氧化物,16,17-环氧黄体酮的制备,环氧化反应,工艺,环氧黄体酮,工艺,2023/11/14,21,环氧黄体酮,Oppenauer 氧化反应,工艺,环氧黄体酮,2023/11/14,22,加入双烯醇酮醋酸酯和甲醇反应罐，通氮气，搅拌下

8、滴加20%氢氧化钠液，30反应，降温到222，慢慢加入过氧化氢，控制温度30以下，加毕，反应8h，当环氧化物熔点在184以上时，即为反应终点，静置、析出。用焦亚硫酸中和反应液到pH 78，加入预先配制的异丙醇铝，加热回流1.5h，冷却到100以下，加入氢氧化钠液，用乙醇精制，甩滤、将滤饼过筛、粉碎、干燥得环氧黄体酮。,工 艺,工艺,环氧黄体酮,2023/11/14,23,1)过氧化氢的控制(30)2)环氧化反应在碱性介质中进行3)Oppenauer 反应在无水条件下进行,反应条件,工艺,环氧黄体酮,2023/11/14,24,环氧黄体酮,16-溴-17羟基黄体酮,17-羟基黄体酮,17-羟基黄

9、体酮的制备,开环反应,氢解除溴,工艺,羟化黄体酮,羟化黄体酮,工艺,羟化黄体酮,工艺,羟化黄体酮,2023/11/14,25,将氢溴酸预冷到15，加入环氧黄体酮，温度不超过2426，反应1.5h，将反应物倾入水中，静置过滤，得16-溴-17羟基黄体酮，使其溶于乙醇中，加入冰醋酸及镍，通入氢气，于3436滴加醋酸铵-吡啶溶液，继续反应直到除尽溴，停止通氢气，加热到6568保温15min，过滤，冷却，加水稀释，析出沉淀，过滤，用水洗涤滤饼至中性，干燥得17-羟基黄体酮。,工 艺,工艺,羟化黄体酮,2023/11/14,26,1)氢溴酸的控制(0.5%),防止C-4双键加成反应2)镍的活性控制3)氢

10、溴酸对镍是毒化剂,反应条件,工艺,羟化黄体酮,2023/11/14,27,17-羟基黄体酮,17-羟基-21-碘黄体酮,醋酸化合物S,孕甾烯17,21-二醇-3,20-二酮的制备,碘代反应,酯化反应,工艺,孕甾烯二酮,17-羟基黄体酮,17-羟基-21-碘黄体酮,孕甾烯二酮,工艺,孕甾烯二酮,工艺,孕甾烯二酮,工艺,孕甾烯二酮,工艺,2023/11/14,28,加入氯仿和氯化钙-甲醇溶液的1/3量，搅拌下投入17-羟基黄体酮，全溶后加入氯化钙，搅拌至0。将碘溶于其余2/3的氯化钙-甲醇溶液中，慢慢滴入反应罐，保持02，完毕，继续保温搅拌反应1.5h。加入预冷至-10氯化铵溶液，加入甲醇，搅拌均

11、匀，减压浓缩至干，即为17-羟基-21-碘黄体酮。加入DMF总量的3/4，使其溶解，降温到10，加入新配置的醋酸钾溶液，逐步升温到90，再保温反应0.5h，冷却到-10，过滤，用水洗涤，干燥得醋酸化合物S。,工 艺,孕甾烯二酮,工艺,2023/11/14,29,1)氢氧化钙是催化剂,但粘稠,因此用氧化钙2)碘化物遇热易分解,因此逐步升温,反应条件,孕甾烯二酮,工艺,2023/11/14,30,氢化可的松,醋酸化合物S,氢化可的松的制备,氢化可的松,工艺,氢化可的松,工艺,氢化可的松,2023/11/14,31,1）将梨头霉菌在无菌条件下培养，2）将玉米浆、酵母膏、硫酸铵、葡萄糖及水加入发酵罐，

12、搅拌，用氢氧化钠调pH到5.76.3，加入0.3%的豆油。在120灭菌0.5h，通入无菌空气，降温到2728，,工 艺,工艺,氢化可的松,2023/11/14,32,3）通入梨头霉菌孢子混悬液，通气搅拌发酵2832 h。用氢氧化钠调pH到5.56.0，投入醋酸化合物S乙醇液，调整好通氢量，氧化814h，再投入醋酸化合物S乙醇液，氧化40 h，到达终点后，滤除菌丝，发酵液用醋酸丁酯多次提取，合并提取液，减压浓缩至适量，冷却至010，过滤、干燥得氢化可的松粗品。,工 艺,工艺,氢化可的松,2023/11/14,33,4）将粗品加入1618倍8%的甲醇-二氯乙烷溶液中，加热回流使其全溶，趁热过滤，滤

13、液冷至05，过滤、干燥得氢化可的松。,工 艺,工艺,氢化可的松,2023/11/14,34,梨头霉菌发酵的控制该工序影响因素较多：pH值控制，培养基组成，杂菌污染、通气量等都影响转化率。酶的诱导。,反应条件,工艺,氢化可的松,2023/11/14,35,表氢可的松,工艺,氢化可的松,醋酸可的松,氢化可的松,工艺,氢化可的松,2023/11/14,36,表氢化可的松转化为醋酸可的松,该分子中有三个羟基，其被氧化的活性为C21羟基C11羟基C17羟基，所以在氧化C11羟基时必须先将C21位羟基保护起来，有效的办法为乙酰化，然后再用铬酐、醋酸选择性氧化。,工艺,氢化可的松,2023/11/14,37,主要为含铬废水的处理（Cr,Cr2+,Cr3+,Cr6+）氧化还原法活性炭吸附法反渗透法离子交换法,工艺,氢化可的松,三废处理,