类风湿关节炎.ppt

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1、类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA),主要内容,概述病因发病机制病理临床表现实验室和其他检查诊断标准鉴别诊断治疗,RA是一个累及周围关节为主的系统性炎症性自身免疫病。主要表现为慢性、对称性、进行性多关节炎 关节滑膜的慢性炎症、增生形成血管翳，侵犯关节软骨、骨和肌腱等，导致关节破坏，最终关节畸形和功能丧失RA多见于中年女性，患病率:我国0.32%0.36%，欧美为1%60%70%的RA患者在活动期血清中出现类风湿因子（rheumatoid factor,RF）,概 述,尚不完全清楚（一）感染因子：病毒（EB病毒、逆转录病毒）细菌（结核杆菌、奇异变形杆菌）支原体改变滑膜细

2、胞或淋巴细胞基因表达活化B细胞、T细胞和巨噬细胞，释放细胞因子分子模拟(molecular mimicry)（二）遗传倾向 流行病学调查显示有一定的遗传倾向易感基因：HLA-DR、HLA-DQ以及HLA以外的某些基因被证明与RA的发病、发展有关，即RA是一个多基因的疾病,病 因,机体免疫功能异常 抗原（Ag）进入人体 Th细胞活化 分泌细胞因子等 B细胞活化 浆细胞 分泌RF和其他抗体，形成免疫复合物 关节炎等炎症病变抗原（Ag）滑膜的巨噬细胞活化，Th细胞浸润 IL-2、IFN-、TNF-、IL-1、IL-6、IL-8增多 滑膜炎滑膜细胞出现不正常凋亡过程,发病机制,RA的基本病理改变滑膜炎

3、（synovitis）急性期滑膜炎：渗出性和细胞浸润慢性期滑膜炎：滑膜细胞增生，间质层大量炎症细胞浸润，微血管新生，血管翳(pannus)形成 软骨和骨破坏关节外病变的病理改变血管炎（vasculitis）,病 理,80%患者3550岁发病，女:男=3:1起病缓慢、隐匿，少数急剧 呈慢性病程、反复发作一般症状有低热、乏力、全身不适、体重下降等关节炎特点：主要累及小关节，尤其是手的对称性多关节炎,临床表现,关节表现,晨僵(morning stiffness)持续时间较长，见于95%以上的患者，是病情活动指标之一 疼痛(pain)、压痛(tenderness)对称性、持续性 关节肿胀(swelli

4、ng)因关节腔内积液、关节周围软组织炎症或滑膜肥厚引起 关节畸形(joint deformity)晚期，如关节强直、尺侧偏斜、屈曲畸形等,峰谷畸形,颈椎受累 颈痛、活动受限，脊髓受压肩、髋关节受累 局部疼痛和活动受限，很难发现肿胀颞颌关节受累 讲话或咀嚼时疼痛加重，甚至张口受限,特殊关节表现,1.类风湿结节(rheumatoid nodules)多位于关节隆突及受压部位的皮下，提示RA病情活动2.类风湿血管炎 可出现在任何系统3.肺损害 肺间质病变 肺结节样改变 胸膜炎,关节外表现,类 风 湿 皮 下 结 节,雷诺现象,4.心脏损害 心包炎是最常见的心脏受累表现5.胃肠道表现 上腹痛、恶心、黑

5、便等，应注意抗风湿药物的损伤6.肾损害 抗风湿药物可能引起肾损害；长期RA可并发淀粉样变性,7.神经病变 脊髓受压：由颈椎骨突关节的类风湿病变引起 腕管综合征：正中神经在腕关节处受压引起 多发性神经炎：小血管炎的缺血性病变引起8.血液系统病变 贫血、白细胞减少、血小板增多或减少,Fetly综合征（Fetly syndrome）RA伴有脾大、中性粒细胞减少等干燥综合征（Sjgrens syndrome,SS）约30%40%RA患者有继发性SS，表现为干燥性角结膜炎和口干燥征 猖獗龋,类风关膝关节病变,类风关膝关节破坏,类风关侵及环枢关节，环枢关节半脱位，颈髓上端受压。,类风关 血小板异常升高,类

6、风关膝关节骨髓腔内炎性病变,实验室和其他检查,血常规(blood routine)轻至中度贫血。活动期可有血小板增高 红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)观察疾病活动性和严重性的指标C反应蛋白(C reactive protein,CRP)观察疾病活动性和严重性的指标,自身抗体检查,类风湿因子（rheumatoid facter,RF）有IgM、1gG和IgA型 临床IgM型RF多见，见于约70的患者，其滴度与RA的活动性和严重性呈比例 RF也见于其他疾病，如其他结缔组织病、肺结核和恶性肿瘤等 5的正常人出现低滴度的RF,抗角蛋白抗体(anti-

7、keratin antibodies,AKA)抗核周因子(anti-perinuclear factors,APF)抗体抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(anti-filaggrin antibody,AFA)抗环瓜氨酸肽抗体(anti-cyclic citrullinated peptide antibody,anti-CCP)上述各抗体对RA的敏感性较RF低，特异性90，较RF高，有助于RA的早期诊断,抗角蛋白抗体谱,名称 阳性率（%）特异性（%）RF 6070 86 AKA 4473 90 APF 4866 92 AFA 4769 93 anti-CCP 4782 96,RA相关的自身抗体,其他免

8、疫学检查,免疫复合物(immunocomplex,IC)70患者血清中出现各种类型的免疫复合物，尤其是活动期和RF阳性的RA患者补体(complement,C)急性期和活动期，患者血清补体升高；伴有血管炎者可出现低补体血症,关节滑液(synovial fluid)正常膝关节腔滑液不超过3.5ml；关节有炎症时滑液增多 正常滑液中WBC 200106/L，粘度高；关节炎滑液WBC(200075000)106/L，中性粒细胞占优势，粘度差类风湿结节的活检 呈血管炎改变,其他辅助检查,关节X线检查 关节病变的分期 I 期 关节端的骨质疏松；II期 关节间隙因软骨的破坏而变得狭窄；期 关节面出现虫凿样

9、破坏性改变；期 关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直CT：可以显示在X线片上尚看不出的骨破坏MRI：可以显示关节软组织早期病变ECT：可显示全身骨骼及关节情况,影像学检查,Medical Affairs,关节影像,X线,ECT,关节功能状态分级（美国风湿病学会）,级：能照常进行日常生活和各项工作级：可进行一般的日常活动和某种职业工作，但参与其他项目活动受限级：可进行一般的日常活动，但参与某种职业 工作或其他项目活动受限级：日常生活的自理和参与工作的能力均受限,美国风湿病学会于1987年修订的RA分类标准 一些早期或不典型的患者，需结合RA临床特点，结合抗角蛋白抗体谱等辅助检查进行综合分析。

10、,诊断标准,RA分类标准（美国风湿病学会1987年）,晨僵持续1小时(每天)，病程至少6周；有3个或3个以上的关节肿，至少6周；腕、掌指、近端指关节肿，至少6周；对称性关节肿，至少6周；有皮下结节；手X线片改变(至少有骨质疏松和关节间隙的狭窄)；血清RF含量升高（1:32)满足4条或4条以上并排除其他关节炎即可诊断为RA,ACR/EULAR2010RA分类标准,总评分大于6分则提示为确定的RA,鉴别诊断,强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)银屑病关节炎(psoriatic arthritis，PA)骨关节炎(osteoarthritis，OA)痛风(gout)结缔

11、组织病所致的关节炎,如SS、系统性红斑狼疮（SLE）其他病因的关节炎:风湿性关节炎，反应性关节炎等,骨性关节炎,痛风,痛 风,痛风X线检查,强直性脊柱炎,治 疗,目的 减轻关节肿痛和关节外的症状 控制关节炎的发展，防止和减轻关节的破坏，保持受累关节的功能 促进已破坏的关节骨的修复措施：一般性治疗、药物治疗、外科手术治疗等，其中以药物治疗最为重要早期诊断、早期治疗是RA治疗的关键,一般性治疗,休息急性期关节制动恢复期关节功能锻炼心理康复治疗,药物治疗,(一)非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)作用机制：通过抑制环氧酶(COX)的作

12、用，减少前列腺素合成，产生抗炎止痛作用。COX有两种同功酶(COX-1，COX-2)不能更改病程和预防关节破坏 不良反应：胃肠道反应、水肿、血压升高、血细胞减少、凝血障碍、肝肾损害等 注意事项：剂量个体化，只有在一种NSAIDs足量使用12周后无效才更改为另一种，不宜同时服用两种NSAIDs。老年人宜选择半衰期短的NSAIDs,DMARDs具有改善和延缓病情进展作用，较NSAIDs发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需1-6个月，故又称慢作用药 RA一经诊断即开始DMARDs治疗。首选甲氨蝶呤（MTX），并将其作为联合治疗的基本药物。如患者对MTX不能耐受，可改来氟米特或其他DMARDs,（二）

13、改变病情抗风湿药(disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs),药物,起效时,间,(,个月,),常用剂,量,(,mg,),给药,途径,毒性反应,甲氨蝶呤,1,-,2,7.5,15,每周,口服,肌注,静注,胃肠道症状、口腔炎、皮疹、,脱发，偶有骨髓抑制、肝脏毒,性，肺间质变（罕见但严重，,可能危及生命）,柳氮磺吡啶,1,-,2,1000,23,次,/,日,口服,皮疹，偶有骨髓抑制、胃肠道,不耐受。,对磺胺过敏者不宜服用,来氟米特,1,-,2,1020,1,次,/,日,口服,腹泻、瘙痒、可逆性转氨酶升,高，脱发、皮疹,氯喹,2,-,4,250,1,次,

14、/,日,口服,头晕、头痛、皮疹、,视网膜毒,性、心肌损害，禁用于窦房结,功能不全，传导阻滞者,常用于RA的DMARDs,啶,常用于,RA,的,DMARDs,药物,起效,时间,(,个月,),常用剂量,(,mg,),给药,途径,毒性反应,羟氯喹,2,-,4,200,12,次,/,日,口服,偶有皮疹、腹泻，罕有视网,膜毒性，禁用于窦房结功能,不全，传导阻滞者,金诺芬,4,-,6,3,1,2,次,/,日,口服,可有口腔炎、皮疹、骨髓抑,制、血小板减少、蛋白尿，,但发生率低，腹泻常见。,硫唑嘌呤,2,-,3,50,150,1,次,/,日,口服,骨髓抑制、偶有肝毒性、早,期流感样症状（如发热、胃,肠道症状

15、、肝功能异常）,青霉胺,3,-,6,250750,1,次,/,日,口,服,皮疹、口腔炎、味觉障碍、,蛋白尿、骨髓抑制、偶有严,重自身免疫病,糖皮质激素在类风湿关节炎中的应用,最初应用糖皮质激素治疗RA是在1948年;Kendall、Reichstein和Hench也因此获得了诺贝尔医学奖。,争议,虽然糖皮质激素在RA中的应用已有近60年的历史，但关于在RA患者是否应该应用糖皮质激素以及应用多大剂量仍然存在争议,目前大多数学者认同的观点,小剂量糖皮质激素（=15mg/d）能明显缓解RA的关节肿痛症状，并能控制其病情进展；除小剂量糖皮质激素外，在某些特殊情况下RA患者还可以使用大剂量皮质激素。,糖

16、皮质激素剂量,临床常用糖皮质激素的主要特点,糖皮质激素在RA中的作用-可迅速缓解症状-作为DMARDs起效前的“桥梁”作用,GCs副作用的受累器官,肾上腺萎缩 代谢糖尿病，Cushings综合征，脂代谢异常 心血管系统高血压、血栓形成、血管炎 消化系统消化性溃疡，消化道出血，胰腺炎 中枢神经系统行为、认知、情绪改变 免疫系统广泛抑制，潜在病毒激活 骨骼肌肉系统骨质疏松和骨坏死，肌肉萎缩，生长停滞 肾脏排钾、保钠 皮肤痤疮、青斑，毛细血管扩张，多毛，伤口 愈合延迟 眼青光眼，白内障,糖皮质激素的应用原则,不需要大剂量时用小剂量能短期使用者不长期使用待病情稳定后，逐渐减量，并寻找最小维持量；切忌突

17、然停药，以免出现“反跳”致使病情加重。治疗过程中注意补充钙和维生素D防止骨质疏松。,靶向治疗(targeted therapy),针对RA发病的一定环节-主要药物是生物试剂(蛋白质),Medical Affairs,类风湿关节炎治疗药物的百年进展,针对性药物开始于生物治疗,阿那白滞素 IL-1,类固醇激素,阿司匹林,SASP/羟氯喹,来氟米特,类克、恩利,MTX,生物制剂,TNF-a为靶目标的制剂：infliximab,etanercept,adalimumabIL-1:Anakinra以T细胞为靶细胞的治疗：CTLA-4Ig以B细胞为靶细胞的治疗：CD20单抗（美罗华）,TNF抑制剂在RA中

18、的应用,RA的发病机理,激发免疫反应及炎症反应,溶酶体酶 蛋白水解酶金属蛋白酶 超氧阴离子,吞噬细胞增殖,补体活化系统,激活T细胞巨噬细胞滑膜细胞释放细胞因子，炎性物质(IL-1,TNF,破骨细胞活化因子),免疫复合物形成,B细胞激活,致病抗原,组织损伤,Medical Affairs,类风湿性关节炎患者关节内细胞因子失平衡,Medical Affairs,TNF的合成与作用方式,Medical Affairs,TNF的主要作用,Medical Affairs,TNF在RA中的核心地位,目前已在中国上市的TNF抑制剂,英夫利西单抗（infliximab）:类克（杨森）依那西普（etanerce

19、pt）：益赛普（中信国建）阿达木单抗（adalimumab）：修美乐（雅培）依那西普（etanercept）：恩利（辉瑞）,肿瘤坏死因子的人鼠嵌合的(含25%鼠蛋白和75%人蛋白)IgG1k 单克隆抗体；通过结合具有生物学活性的可溶性和膜结合型肿瘤坏死因子，抑制肿瘤坏死因子与受体的结合。,infliximab(Remicade)类克,用法用量,静脉用药标准的治疗剂量是3mg/kg，开始以 0 周、2 周和第 6 周为负荷量治疗，以后每 8 周用 1 次维持治疗。如果疗效较差，剂量可增加到10mgkg，给药间隔可缩短到每4周给药。,etanercept(Enbrel)益赛普,是一种人工合成的可溶

20、性TNF-受体融合蛋白通过特异性地与TNF-结合，竞争性地阻断TNF-与细胞表面的肿瘤坏死因子受体结合但不能溶解产生肿瘤坏死因子的细胞,用法用量,成人每次 25mg 皮下注射，每周2次(半衰期3-4天）417 岁的患者用量为0.4mg/kg，最大剂量每次不超过 25mg,阿达木单抗(adalimumab),是一种完全人源化的重组肿瘤坏死因子 IgG1单克隆抗体，可高亲和力地结合人肿瘤坏死因子，溶解表达肿瘤坏死因子的细胞，破坏其与受体结合；它与英夫利昔单抗的作用机制相同，但由于它是完全人源化的，因此比英夫利昔单抗有较低的免疫原性，很少引起自身免疫反应。,用法用量,推荐的药物剂量是40mg，隔周1

21、次（半衰期为16天），皮下注射。,1、雷公藤雷公藤多甙 10mg20mg,tid,饭后服 不良反应：性腺抑制、胃肠道反应、骨髓抑制、可逆性肝酶升高2、白勺总甙 白勺总甙 600mg，bid-tid 不良反应：大便次数增多，轻度纳差等,（四）植物药,中医药治疗,概述病因病机辩证论治针灸推拿导引,概述,类风关属中医“痹病”范畴。痹病泛指机体正气不足，卫外不固，邪气趁虚而入，致使气血凝滞，经络痹阻，引起相关关节系统疾病的总称。内经分内痹和外痹，如五脏痹、六腑痹、奇恒之腑痹、五体肢节痹。所谓肢节痹病，系以肢体经络为风寒湿热之邪所闭塞，导致气血不通，经络痹阻，引起肌肉、关节、筋骨发生疼痛、酸楚、麻木、重

22、着、灼热、屈伸不利，甚或关节肿大变形为主要临床表现的病症。,病因病机,本病与外感风寒湿热之邪和人体正气不足有关。风寒湿等邪气，在人体卫气虚弱时容易侵入人体而致病。汗出当风、坐卧湿地、涉水冒雨等，均可使风寒湿等邪气侵入机体经络，留于关节，导致经脉气血闭阻不同，不通则痛、正如素问痹论所说：“风寒湿三气杂至，合而为痹。”根据感受邪气的特性，常分为行痹(风痹)、痛痹(寒痹)、着痹(湿痹)。若素体阳盛或阴虚火旺，复感风寒湿邪，邪从热化或感受热邪，留注关节，则为热痹。总之，风寒湿热之邪侵入机体，痹阻关节肌肉筋络，导致气血闭阻不通，产生本病。,中医鉴别诊断,肢节痹病久治不愈，因肢体活动困难，渐见痿瘦，而与痿

23、病相似，其鉴别关键在于痿病表现为肢体痿弱，羸瘦无力，行动艰难，甚至瘫软于床，但肢体关节多无疼痛，而痹病却以疼痛突出。,辩证论治,以祛邪活络，缓急止痛为其大法。分清轻症，重症，急症，恶侯。把握扶正与祛邪的关系。,行痹,症状：肢体关节酸痛，游走不定，不拘上、下、左、右肢体关节，病或数时，或一二日，或三五天，日轻夜重，急性期者亦红亦肿触之热感，恶风，喜暖，颜面淡清而两颧微红，舌质红，苔白微腻，脉多浮紧，也可有沉紧之象。治法：宣痹通络为主，佐以疏风之品。方药：宣痹达经汤或防风汤加减。,痛痹,症状：肢体关节紧痛不移，局限一处，遇寒则痛甚，得热则痛减，甚则关节屈伸不利，皮色不红，关节不肿，触之不热，舌质红

24、润，苔白而薄腻，脉多沉弦而紧，或沉迟而弦。治法：温经散寒为主，佐以和营之品。方药：乌头汤加减。,着痹,症状：肢体关节沉重酸胀、疼痛，重则关节肿胀，重着不移，但不红，甚至四肢活动不便，颜面苍黄而润，舌质红，苔白腻，为寒湿之象，若肩背沉重，肢体疼痛，下注足胫而肿热，苔厚腻而黄者，属湿热之征。治法：渗湿通经活络为主，佐以健脾之品方药：薏苡仁汤加减。,热痹,症状：肢体关节疼痛，痛处欣红灼热，肿胀疼痛剧烈，得冷稍舒，筋脉拘急，日轻夜重。患者多兼有发热、口渴、心烦、喜冷恶热、烦闷不安等症状，舌质红，苔黄燥，脉滑数。治法：清热解毒通络，佐以疏风之品方药：白虎加桂枝汤加减。热痹化火伤津，症见关节红肿，疼痛剧烈

25、，入夜尤甚，壮热烦渴，舌红少津，脉弦数者，治以清热解毒，凉血止痛，可用犀角散加减。,尪痹,症状：肢体关节疼痛，屈伸不利，关节肿大，僵硬，变形，甚则肌肉萎缩，筋脉拘急，肘膝不得伸。舌质暗红，脉细涩。治法：补肾祛寒为主，佐以活血通络之品。方药：独活寄生汤加减。,气血亏虚症,该病病情长，多长期服用驱风活络之剂。肢体乏力，关节酸沉，绵绵而痛，麻木尤甚，汗出畏寒，时作心悸，纳呆，颜面微青而白，形体虚弱，舌质淡红欠润，苔黄或薄白，脉多沉虚而缓。治法：益气养血活络为主，佐舒经之品。方药：气血并补荣筋汤加减。,外科疗法,滑膜切除术 人工关节置换术 关节融合术 其他软组织手术,人工关节置换,预 后,多数RA患者病程迁延，头23年的致残率较高 持续高滴度RF阳性、ESR增快、关节外表现者提示预后差 影响预后的因素疾病的自然病程规律治疗的早晚和治疗方案的合理性常见死亡原因 内脏血管炎、感染、淀粉样变性等,谢谢！,